Sommaire des motifs de décision portant sur Epclusa
Décisions d'examen
Le sommaire des motifs de décision explique les raisons pour lesquelles un produit a reçu une autorisation de vente au Canada. Le document comprend les considérations portant sur la réglementation, l’innocuité, l’efficacité et la qualité (sur le plan de la chimie et de la fabrication).
Type de produit:
- Ce document est une traduction française du document anglais approuvé.
Les sommaires des motifs de décision (SMD) présentent des renseignements sur l'autorisation initiale d'un produit. Le SMD portant sur Epclusa est accessible ci-dessous.
Activité récente relative à Epclusa
Les SMD relatifs aux médicaments autorisés après le 1er septembre 2012 seront mis à jour afin d'inclure des renseignements sous forme de tableau des activités postautorisation (TAPA). Le TAPA comprendra de brefs résumés d'activités telles que la présentation de demandes de nouvelles utilisations, ainsi que les décisions de Santé Canada (positives ou négatives). Les TAPA seront mis à jour régulièrement en ce qui a trait aux activités postautorisation tout au long du cycle de vie du produit.
Tableau des activités postautorisation (TAPA) portant sur Epclusa
Mise à jour :
Le tableau suivant décrit les activités postautorisation menées à l'égard d'Epclusa, un produit dont l'ingrédient médicinal est sofosbuvir et velpastasvir. Pour en savoir plus sur le type de renseignements présentés dans les TAPA, veuillez consulter la Foire aux questions : Phase II du projet de sommaires des motifs de décision (SMD) et à la liste des abréviations qui se trouvent dans les TAPA.
Pour de plus amples renseignements sur le processus de présentation de drogues, consultez le document intitulé Gestion des présentations et des demandes de drogues.
Identification numérique de drogue (DIN):
- DIN 02456370 - 400 mg sofosbuvir, 100 mg velpatasvir, comprimé, voie orale
Tableau des activités postautorisation (TAPA)
Type et numéro d'activité ou de présentation | Date de présentation | Décision et date | Sommaire des activités |
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SPDN Nº 256301 | 2021-08-31 | Délivrance d'un AC 2022-08-11 | Présentation déposée en tant que Niveau I – Supplément afin de mettre à jour la MP en ajoutant de nouveaux renseignements sur l'innocuité et l'efficacité. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. A cause du SPDN, des modifications ont été effectuées aux sections suivantes de la MP : Effets indésirables, Interactions médicamenteuses, et Essais cliniques. Un AC a été délivré. |
SPDN Nº 251025 | 2021-03-25 | Délivrance d'un AC 2021-10-06 | Présentation déposée en tant que Niveau I - Supplément afin de modifier les spécifications des critères d'essai et d'acceptation de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux. Les données ont été examinées et sont considérées acceptables. Un AC a été délivré. |
SPDN Nº 247195 | 2021-02-17 | Délivrance d'un AC 2021-06-25 | Présentation déposée en tant que Niveau II – Supplément (innocuité) afin de mettre à jour la MP avec des informations relatives au syndrome de Stevens-Johnson (SJS). La présentation a été examinée et est considérée acceptable. A cause du SPDN, des modifications ont été effectuées à la section Effets indésirables de la MP. Des modifications correspondantes ont été effectuées à la partie III intitulée Renseignements pour les patients sur les médicaments. Un AC a été délivré. |
Résumé de l'examen de l'innocuité | Sans objet | Publié 2021-01-27 | Résumé de l’examen de l’innocuité publié pour les produits contenant du sofosbuvir (Évaluation du risque potentiel de réactions indésirables cutanées graves). |
SPDN Nº 233923 | 2019-11-28 | Délivrance d'un AC 2020-11-06 | Présentation déposée en tant que Niveau I – Supplément pour une nouvelle indication. L'indication autorisé était : le traitement des patients pédiatriques infectés par le virus de l'hépatite C chronique (VHC) âgés de ≥ 12 ans et pesant ≥ 30 kg sans cirrhose ou avec une cirrhose compensée. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Un AC a été délivré. Un Sommaire de décision réglementaire a été publié. |
Nouvel examen de l'innocuité | Sans objet | Débuté entre 2020-05-01 | Santé Canada a débuté un examen de l’innocuité pour les produits contenant du sofosbuvir lié aux effets indésirables cutanés (de la peau) graves (SCAR). |
Résumé de l'examen de l'innocuité | Sans objet | Publié 2020-04-02 | Résumé de l’examen de l’innocuité publié pour les antiviraux à action directe (Évaluation du risque d'apparition ou de récidive d'un cancer du foie appelé carcinome hépatocellulaire). |
Résumé de l'examen de l'innocuité | Sans objet | Publié 2020-02-17 | Résumé de l’examen de l’innocuité publié pour les antiviraux à action directe (Évaluation du risque d'anomalies du taux de sucre dans le sang [dysglycémie]). |
SPDN Nº 224935 | 2019-02-21 | Délivrance d'un AC 2020-01-16 | Présentation déposée en tant que Niveau I – Supplément afin de mettre à jour la MP avec des informations relatives aux patients adultes infectés par le virus de l'hépatite C (VHC) et souffrant d'insuffisance rénale grave ou d'insuffisance rénale terminale (IRT) nécessitant une dialyse. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. A cause du SPDN, des modifications ont été effectuées aux sections suivantes de la MP : Mises en gardes et précautions, Effets indésirables, Interactions médicamenteuses, Posologie et administration, et Mode d’action et pharmacologie clinique. Des modifications ont été effectuées aux parties II (Information Scientifiques) et III (Renseignements pour les patients sur les médicaments). Un AC a été délivré. |
PM Nº 230783 | 2019-08-15 | Délivrance d'une LNO 2019-09-11 | Présentation déposée en tant que Niveau II (90 jours) - Préavis de modification afin de mettre à jour la MP en ajoutant de nouveaux renseignements sur l'innocuité. A cause du PM, des modifications ont été effectuées à la section Effets indésirables de la MP. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Une LNO a été délivrée. |
PM Nº 226107 | 2019-03-25 | Délivrance d'une LNO 2019-06-26 | Présentation déposée en tant que Niveau II (90 jours) - Préavis de modification afin de mettre à jour la MP en ajoutant de nouveaux renseignements sur l'innocuité. A cause du PM, des modifications ont été effectuées aux sections suivantes de la MP : Mises en gardes et précautions, Effets indésirables, et Interactions médicamenteuses. Des modifications correspondantes ont été effectuées à la partie III intitulée Renseignements pour les patients sur les médicaments. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Une LNO a été délivrée. |
Nouvel examen de l'innocuité | Sans objet | Débuté entre 2019-02-01 | Santé Canada a débuté un examen de l’innocuité pour Epclusa lié à la dysglycémie (anomalie de la stabilité du sucre dans le sang - peut inclure une hypoglycémie ou une hyperglycémie). |
Nouvel examen de l'innocuité débuté par Santé Canada | Sans objet | Débuté entre 2018-12-01 | Santé Canada a débuté un examen de l'innocuité pour Epclusa lié au carcinome hépatocellulaire (cancer du foie). |
PM Nº 212690 | 2018-01-10 | Délivrance d'une LNO 2018-04-16 | Présentation déposée en tant que Niveau II (90 jours) - Préavis de modification (changements relatifs à la gestion du risque) afin de mettre à jour l'MP en ajoutant de nouveaux renseignements sur l'innocuité. A cause du PM, des modifications ont été effectuées aux sections suivantes de l'MP : Mises en gardes et précautions et Interactions médicamenteuses. Des modifications correspondantes ont été effectuées à la partie III de l'MP intitulée Renseignements pour les patients sur les médicaments. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Une LNO a été délivrée. |
SPDN Nº 199753 | 2016-10-27 | Délivrance d'un AC 2017-09-14 | Présentation déposée en tant Niveau I - Supplément pour élargir les indications afin d'inclure les patients adultes atteints d'une infection chronique par le virus de l'hépatite C (VHC), avec ou sans cirrhose, qui sont coïnfectés par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH-1). Sommaire de décision réglementaire publié. |
SPDN Nº 201375 | 2016-12-21 | Délivrance d'un AC 2017-08-01 | Présentation déposée en tant Niveau I - Supplément pour la reclassification de trois impuretés (GS-331007, GS-606965, et GS-607669) parmi les impuretés spécifiées. Les données ont été examinées et sont considérées acceptable. Un AC a été délivré. |
PM Nº 202377 | 2017-01-31 | Délivrance d'une LNO 2017-05-08 | Présentation déposée en tant Niveau II (90 jours) - Préavis de modification (changements relatifs à la gestion du risque) afin de mettre à jour l'MP en regardant la réactivation de l'hépatite B, suite à une demande de l'étiquetage de classe par Santé Canada le 2017-02-02. A cause du PM, des modifications ont été effectuées aux sections suivantes de l'MP : Encadré « Mises en garde et précautions importantes » et Mises en gardes et précautions. Des modifications correspondantes ont été effectuées à la partie III de l'MP intitulée Renseignements pour les patients sur les médicaments. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Une LNO a été délivrée. |
Résumé de l'examen de l'innocuité publié | Sans objet | Publié 2017-04-27 | Résumé de l'examen de l'innocuité publié pour les antiviraux à action directe (Évaluation du risque potentiel de récidive du cancer du foie). |
Mise à jour | Sans objet | Publié 2016-12-01 | Mise à jour publiée (Les antiviraux à action directe servant à traiter l'hépatite C pourraient réactiver l'hépatite B), présentant des renseignements importants en matière d'innocuité à l'intention du grand public, des professionnels de la santé et les hôpitaux. |
Résumé de l'examen de l'innocuité publié | Sans objet | Publié 2016-12-01 | Résumé de l'examen de l'innocuité publié pour les antiviraux à action directe (Évaluation du risque potentiel de réactivation du virus de l'hépatite B). |
Avis de mise en marché d'un produit pharmaceutique (DIN 02456370) | Sans objet | Date de la première vente : 2016-08-02 | Le fabricant a informé Santé Canada de la date de la première vente conformément à la disposition C.01.014.3 du Règlement sur les aliments et drogues. |
Nouvel examen de l'innocuité débuté par Santé Canada | Sans objet | Débuté entre 2016-07-01 | Santé Canada a débuté deux examens de l'innocuité pour Antiviraux à action directe indiqués dans le traitement de l'hépatite C (Daklinza, Epclusa, Galexos, Harvoni, Holkira Pak, Sovaldi, Technivie, Zepatier) lié à la récidive précoce du carcinome hépatocellulaire (cancer du foie) et la réactivation de l'hépatite. |
PDN Nº 190521 | 2015-11-05 | Délivrance d'un AC 2016-07-11 | Délivrance d'un Avis de conformité relatif à une Présentation de drogue nouvelle. |
Sommaire des motifs de décision (SMD) portant sur Epclusa
SMD émis le : 2016-07-11
L'information suivante concerne la présentation de drogue nouvelle pour Epclusa.
Sofosbuvir et velpatasvir
400 mg sofosbuvir/100 mg velpatasvir, comprimé, voie orale
Identification(s) numérique(s) de drogue(s):
- 02456370
Gilead Sciences Canada Inc.
Présentation de drogue nouvelle, numéro de contrôle : 190521
Le 11 juillet 2016, Santé Canada a émis à l'intention de Gilead Sciences Canada Inc. un avis de conformité du produit pharmaceutique, Epclusa.
L'autorisation de mise sur le marché appuie sur l'information sur la qualité (chimie et fabrication), ainsi que les études non cliniques (pharmacologie et toxicologie) et cliniques présentées (innocuité et efficacité). Après avoir examiné les données reçues, Santé Canada estime que Epclusa a un profil avantages/risques favorable
- pour le traitement d'une infection chronique par le virus de l'hépatite C (VHC) chez les adultes qui ne sont pas atteints de la cirrhose ou qui souffrent d'une cirrhose compensée;
- en association avec la ribavirine (RBV) pour le traitement d'une infection chronique par le VHC chez les adultes qui souffrent d'une cirrhose décompensée.
1 Sur quoi l'autorisation porte-t-elle?
Epclusa, un agent antiviral, a été autorisé pour :
- le traitement d'une infection chronique par le virus de l'hépatite C (VHC) chez les adultes exempts de cirrhose ou qui souffrent d'une cirrhose compensée;
- le traitement d'une infection chronique par le VHC, en association avec la ribavirine (RBV), chez les adultes qui souffrent d'une cirrhose décompensée.
Les taux de réponse observés chez les patients âgés de 65 ans et plus étaient semblables à ceux des patients plus jeunes, dans tous les groupes de traitement. Epclusa peut être administré aux patients gériatriques.
L'innocuité et l'efficacité chez les patients pédiatriques n'ont pas été établies.
Epclusa est contre-indiqué chez les patients qui présentent une hypersensibilité connue à l'un des composants du produit. Lorsque Epclusa est utilisé en combinaison avec la ribavirine, les contre-indications à la ribavirine s'appliquent également au schéma posologique combiné. Veuillez consulter la monographie de produit contenant des renseignements sur la ribavirine pour obtenir une liste des contre-indications à la ribavirine. Epclusa a été autorisé selon les conditions d'utilisation décrites dans la monographie de produit d'Epclusa, en tenant compte des risques potentiels associés à l'administration de ce produit pharmaceutique.
Epclusa (400 mg de sofosbuvir/100 mg de velpatasvir) se présente sous forme de comprimé. En plus des ingrédients médicinaux, chaque comprimé contient : copovidone, croscarmellose sodique, stéarate de magnésium et cellulose microcristalline. L'enrobage des comprimés contient de l'alcool polyvinylique, du dioxyde de titane, du polyéthylèneglycol, du talc et de l'oxyde de fer rouge.
Pour de plus amples renseignements, veuillez consulter les sections Motifs d'ordre clinique, non clinique et qualitatif (caractéristiques chimiques et fabrication).
Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter également la monographie de produit d'Epclusa approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
2 Pourquoi Epclusa a-t-il été autorisé?
Santé Canada estime que Epclusa a un profil avantages/risques favorable
- pour le traitement d'une infection chronique par le virus de l'hépatite C (VHC) chez les adultes qui ne sont pas atteints de la cirrhose ou qui souffrent d'une cirrhose compensée;
- le traitement d'une infection chronique par le VHC, en association avec la ribavirine (RBV), chez les adultes qui souffrent d'une cirrhose décompensée
L'infection par le VHC compte parmi les principales causes de maladie hépatique dans le monde entier. Entre 70 % et 90 % des infections aiguës par le VHC deviennent chroniques, pouvant ainsi mener à une cirrhose du foie, une insuffisance hépatique chronique, un carcinome hépatocellulaire, une transplantation hépatique ou la mort.
L'infection par le VHC est classifiée selon six principaux génotypes (génotypes 1 à 6) et plusieurs sous-types (sous-types a, b, c, etc.). Les génotypes 1a et 1b sont les plus courants, représentant environ 60 % des infections par le VHC à l'échelle mondiale. La prévalence des génotypes au Canada, par ordre d'importance, va comme suit : génotype 1, 60 %; génotype 3, 22 %; génotype 2, 15 %; autres génotypes, 2 %.
Les options thérapeutiques actuelles contre l'hépatite C chronique (HCC) reposent principalement sur des schémas à base d'antiviraux à action directe (AAD), qui sont généralement très efficaces et provoquent moins de réactions indésirables que les options thérapeutiques antérieures. En revanche, les schémas thérapeutiques peuvent être complexes du fait qu'ils varient selon les différents génotypes du VHC et les populations de patients. Le schéma optimal pour faciliter l'expansion du traitement de l'infection chronique par le VHC serait un schéma pangénotypique à comprimé unique à prendre une fois par jour pendant une durée fixe. Le sofosbuvir et le velpatasvir présentent une puissance et une spécificité élevées à l'égard des génotypes 1 à 6 du VHC, ciblant respectivement les protéines NS5B et NS5A du VHC.
L'innocuité et l'efficacité d'Epclusa ont été évaluées dans le cadre de trois études de phase III (1 035 patients) menées auprès de patients infectés par le VHC sans cirrhose ou avec cirrhose compensée, et d'une étude de phase III (267 patients) menée auprès de patients infectés par le VHC avec cirrhose décompensée.
Les trois études de phase III (ASTRAL-1, ASTRAL-2 et ASTRAL-3), menées auprès de patients sans cirrhose ou avec cirrhose compensée, ont atteint leur principal objectif (soit l'obtention d'une réponse virologique soutenue après 12 semaines de traitement [RVS12], définie comme un taux d'acide ribonucléique du VHC sous la limite inférieure de quantification 12 semaines après l'arrêt du traitement). Le taux global de RVS12 (guérison virologique) dans les trois études regroupées était de 98 % (1 015/1 035). Les résultats observés chez un large éventail de patients, en ce qui concerne le génotype et le sous-type du VHC, la présence d'une cirrhose, les traitements antérieurs, ainsi que les caractéristiques démographiques, ont été évalués. Les taux élevés de RVS12 ont démontré qu'Epclusa utilisé seul doit être considéré comme une option de traitement utile pour tous les génotypes du VHC et tous les sous-groupes de patients sans cirrhose ou avec cirrhose compensée. Deux études, soit ASTRAL-2 et ASTRAL-3, ont démontré la supériorité d'Epclusa par rapport aux schémas comparateurs standards actuels contre les infections par le VHC de génotype 2 et de génotype 3, respectivement. Le traitement par Epclusa pendant 12 semaines a été bien toléré. Un total de 2 patients parmi les quelque 1 000 patients et plus ayant reçu Epclusa ont abandonné le traitement en raison d'un effet indésirable (EI). Le profil d'innocuité d'Epclusa a été semblable à celui du traitement par le placebo; les réactions indésirables les plus fréquentes ayant été signalées ont été les maux de tête et la fatigue. Aucune tendance quant au type, à la gravité ou au moment d'apparition des EI ou des effets indésirables graves (EIG) n'a été relevée, et un faible nombre d'anomalies de laboratoire cliniquement significatives, à l'exception de quelques cas limités et asymptomatiques de glycémie élevée et d'élévations de la lipase et de la créatine kinase (aucun cas de pancréatite clinique ni de rhabdomyolyse liée à Epclusa) ont été recensées.
Dans le cadre de l'étude de phase III menée chez des patients infectés par le VHC avec cirrhose décompensée (ASTRAL-4), le traitement par Epclusa en association avec la ribavirine pendant 12 semaines a entraîné des taux de RVS12 plus élevés (94 %; 82/87) ainsi que des taux d'échec virologique moins élevés que le traitement par Epclusa administré seul pendant 12 semaines (83 %; 75/90) ou 24 semaines (86 %; 77/90). La contribution de la ribavirine au schéma thérapeutique a été la plus prononcée chez les patients infectés par le VHC de génotype 3, bien que manifeste également chez les patients infectés par le VHC de génotype 1. Les taux de RVS12 obtenus chez les patients présentant le génotype 1 ou 3 du VHC ont été comparables ou supérieurs à ceux obtenus avec les options thérapeutiques actuellement disponibles. Même si peu de patients infectés par le VHC de génotype 2 ou 4 et aucun patient infecté par le VHC de génotype 5 ou 6 n'ont reçu l'association Epclusa et ribavirine pendant 12 semaines, les taux élevés de RVS12 obtenus chez les patients infectés par le VHC de génotype 1 ou 3 ainsi que l'absence d'échec virologique chez l'ensemble des patients infectés par le VHC de génotype 2 ou 4 indiquent que le traitement par Epclusa en association avec la ribavirine pendant 12 semaines pourrait s'avérer approprié contre tous les génotypes du VHC. Le traitement par Epclusa en association avec la ribavirine pendant 12 semaines a été bien toléré, entraînant un faible taux d'abandons du traitement. La toxicité associée à la ribavirine a été maîtrisée en interrompant cet agent ou en en réduisant la dose. Dans l'ensemble, les types et les incidences des EIG concordaient avec les séquelles cliniques connues d'une maladie hépatique décompensée.
En résumé, Epclusa est un traitement efficace doté d'une activité pangénotypique et permettant potentiellement de simplifier le traitement de tous les patients infectés par le VHC. Epclusa est hautement efficace chez toutes les populations de patients qui présentent une maladie hépatique compensée et offre les avantages d'un traitement d'association simple à dose fixe et à prise uniquotidienne de courte durée (12 semaines). Les données d'efficacité et d'innocuité chez les patients atteints d'une maladie hépatique décompensée (classe B de Child-Pugh) et infectés par le VHC de génotype 1 ou 3 témoignent également de la bonne activité d'Epclusa lorsque celui-ci est administré en association avec la ribavirine pendant 12 semaines. Les données d'efficacité chez les patients atteints d'une maladie hépatique décompensée et infectés par le VHC de génotype 2 ou 4 sont limitées, bien qu'un taux de RVS12 de 100 % (14/14) ait été obtenu chez ces patients. Il est par ailleurs raisonnable d'extrapoler les données observées chez les patients décompensés et présentant le génotype 1 ou 3, et celles menées en conditions in vitro sur la puissance du médicament, aux autres génotypes.
Un plan de gestion des risques (PGR) relatif à Epclusa a été présenté à Santé Canada. Après examen, ce PGR a été jugé acceptable. Le PGR est destiné à décrire les problèmes d'innocuité connus ou possibles, à présenter le plan de surveillance prévu et, le cas échéant, à décrire les mesures qui seront mises en place pour réduire les risques liés au produit.
Après évaluation des marques nominatives à présentation et à consonance semblables, le nom Epclusa a été jugé acceptable.
Globalement, les avantages thérapeutiques constatés dans les études pivotales sont prometteurs et les avantages du traitement par Epclusa sont considérés à dépasser les risques potentiels. D'après les données non cliniques et les études cliniques, Epclusa présente un profil d'innocuité acceptable. Les problèmes d'innocuité relevés peuvent être gérés à l'aide de l'étiquetage, et la surveillance appropriée. La monographie de produit de Epclusa présente les mises en garde et les précautions appropriées concernant les problèmes d'innocuité soulevés.
Cette présentation de drogue nouvelle répond aux exigences des articles C.08.002 et C.08.005.1; par conséquent, Santé Canada a émis l'avis de conformité prévu à l'article C.08.004 du Règlement sur les aliments et drogues. Pour de plus amples renseignements, veuillez consulter les sections Motifs de décision d'ordre clinique, non clinique et qualitatif (caractéristiques chimiques et fabrication).
3 Quelles sont les étapes qui ont mené à l'autorisation de Epclusa?
La présentation de drogue de Epclusa a été examinée en vertu de la Politique sur l'évaluation prioritaire. En plus de présenter un meilleur profil avantages-risques, Epclusa s'est avéré significativement plus efficace que les autres traitements existants contre les infections chroniques par le VHC, lesquelles ne sont pas adéquatement prises en charge par les médicaments commercialisés au Canada. D'autre part, les données probantes démontrant l'efficacité thérapeutique d'Epclusa à l'égard d'une maladie contre laquelle il n'existe actuellement aucun médicament sur le marché canadien ont été considérées comme suffisantes.
Étapes importantes de la présentation: Epclusa
Étape importante de la présentation | Date |
---|---|
Réunion préalable à la présentation : | 2015-10-27 |
Demande de traitement prioritaire | |
Déposée : | 2015-11-05 |
Approuvée par la Directrice, Bureau de la gastroentérologie, et des maladies infectieuses et virales: | 2015-12-09 |
Dépôt de la présentation : | 2015-12-14 |
Examen préliminaire | |
Lettre d'acceptation à l'issue de l'examen préliminaire : | 2016-01-15 |
Examen | |
Évaluation biopharmaceutique terminée : | 2015-03-13 |
Évaluation de la qualité terminée : | 2016-07-06 |
Évaluation clinique terminée : | 2016-07-07 |
Examen de l'étiquetage terminé : | 2016-06-22 |
Délivrance de l'Avis de conformité par la Directrice Générale, Direction des produits thérapeutiques : | 2016-07-11 |
Pour de plus amples renseignements sur le processus de présentation de drogue, consulter la Ligne directrice de l'industrie : gestion des présentations de drogues.
4 Quelles mesures de suivi le promoteur prendra-t-il?
Les exigences en matière d'activités post-commercialisation sont décrites dans la Loi sur les aliments et drogues et le Règlement connexe.
6 Quels sont les autres renseignements disponibles à propos des médicaments?
Pour obtenir des renseignements à jour sur les produits pharmaceutiques, veuillez suivre les liens suivants :
- Consultez MedEffet Canada pour connaître les derniers avis, mises en garde et retraits concernant les produits commercialisés.
- Voir la Base de données des avis de conformité (AC) pour accéder à la liste des dates d'autorisation de tous les médicaments ayant reçu un AC depuis 1994.
- Consultez la Base de données sur les produits pharmaceutiques (BDPP) pour obtenir la dernière monographie de produit. La BDPP contient des renseignements précis sur les médicaments dont l'utilisation a été approuvée au Canada et qui ont été déclarés (l'entreprise a déclaré à Santé Canada que le produit était commercialisé).
- Voir l'Avis de conformité avec conditions (AC-C) et les documents connexes pour obtenir les fiches de renseignements et les avis les plus récents concernant les produits ayant reçu un AC en vertu de la Ligne directrice sur les avis de conformité avec conditions (AC-C), le cas échéant. En cliquant sur les liens correspondant au nom du produit (selon le cas), vous pouvez accéder à la fiche de renseignements, l'avis d'admissibilité et la « Lettre aux professionnels de santé ».
- Consultez le Registre des brevets pour obtenir la liste des brevets déposés relativement à des ingrédients médicinaux, le cas échéant.
- Consultez le Registre des drogues innovantes pour obtenir la liste des drogues admissibles à la protection des données en vertu de l'article C.08.004.1 du Règlement sur les aliments et drogues, le cas échéant.
7 Quelle est la justification scientifique sur laquelle s'est fondé Santé Canada?
7.1 Motifs cliniques de la décision
Pharmacologie clinique
Epclusa est un schéma posologique comprenant un seul comprimé à dose fixe de sofosbuvir et de velpatasvir. Le sofosbuvir et le velpatasvir présentent une puissance et une spécificité élevées en tant qu'agents individuels contre le VHC et en tant que composés qui ciblent respectivement les protéines non structurelles 5B (NS5B) et 5A (NS5A) du VHC.
La section « Pharmacologique clinique » comprend des rapports sur les études pharmacodynamiques et pharmacocinétiques menées chez l'humain.
L'effet des aliments sur la biodisponibilité relative du sofosbuvir et du velpatasvir administrés conjointement sous la forme d'un comprimé à dose fixe (Epclusa) a fait l'objet d'une étude.Les résultats montrent que les paramètres pharmacocinétiques des deux agents, le sofosbuvir et le velpatasvir, sont augmentés par la prise simultanée d'aliments avec le comprimé d'Epclusa; toutefois, dans les études cliniques de phase III, les taux de réponse chez les patients ayant reçu Epclusa avec des aliments se sont avérés semblables à ceux observés sans prise d'aliments.
Le sofosbuvir et le GS-331007 (principal métabolite circulant du sofosbuvir) ne sont ni des inhibiteurs ni des inducteurs du cytochrome P450 (CYP) ou des enzymes UGT1A1 (membre A1 de la famille des uridines disphosphates [UDP] glucuronosyltransférases 1). En condition in vitro, le velpatasvir a montré un renouvellement métabolique lent par le CYP2B6, le CYP3A4 et le CYP2C8. Le sofosbuvir et le velpatasvir sont des substrats de la glycoprotéine P (gp-P), un transporteur d'efflux, et de la protéine de résistance du cancer du sein (BCRP), mais le GS-331007 ne l'est pas. Les produits médicinaux qui sont de puissants inducteurs de la gp-P et/ou des inducteurs modérés à puissants du CYP2B6, du CYP2C8 ou du CYP3A4 (p. ex., la rifampine, le millepertuis [Hypericum perforatum] et la carbamazépine) peuvent réduire considérablement les concentrations plasmatiques du sofosbuvir et/ou du velpatasvir, entraînant une réduction de l'effet thérapeutique d'Epclusa et la perte potentielle de la réponse virologique. Ces agents ne doivent pas être utilisés avec Epclusa.
L'innocuité et l'efficacité d'Epclusa n'ont pas été établies chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique grave (classe C de Child-Pugh). Selon les données pharmacocinétiques, aucun ajustement de la dose d'Epclusa n'est requis chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique de classe C de la classification de Child-Pugh. La surveillance de la fonction hépatique, y compris le taux de bilirubine directe, est recommandée chez les patients atteints d'une cirrhose décompensée.
L'innocuité et l'efficacité d'Epclusa n'ont pas été établies chez les patients atteints d'une insuffisance rénale grave (taux estimé de filtration glomérulaire [TeFG] < 30 mL/min/1,73 m2) ou d'une insuffisance rénale terminale (IRT) nécessitant une hémodialyse.
Une étude approfondie sur l'intervalle QT n'a démontré aucun allongement de celui-ci chez des sujets en bonne santé recevant des doses thérapeutiques ou suprathérapeutiques du sofosbuvir ou du velpatasvir. Aucune étude sur l'allongement de l'intervalle QT lié à la prise d'Epclusa n'est requise pour le moment.
Des études non déterminantes de phase II ont établi que le schéma optimal de l'association sofosbuvir-velpatasvir chez les sujets atteints d'une infection par le VHC de génotype 1 à 6 sans cirrhose ou avec cirrhose compensée était sofosbuvir à 400 mg avec velpatasvir à 100 mg pendant 12 semaines.
Dans l'ensemble, les données des études de pharmacologie clinique qui ont été soumises sont considérées comme suffisantes.
Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit d'Epclusa approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
Efficacité clinique
Toutes les études de phase III ont été menées avec l'association à dose fixe (sofosbuvir à 400 mg et velpatasvir à 100 mg). Dans les études de phase III, Epclusa a été pris sans tenir compte de l'ingestion simultanée ou non d'aliments.
L'efficacité d'Epclusa a été évaluée dans le cadre de trois études de phase III (ASTRAL-1, ASTRAL-2 et ASTRAL-3) recueillant des données auprès de 1 035 patients atteints d'une infection chronique par le VHC de génotype 1 à 6 sans cirrhose ou avec cirrhose compensée. L'efficacité d'Epclusa a également été évaluée au cours d'une étude de phase III (ASTRAL-4) menée auprès de 267 patients atteints d'une infection par le VHC avec cirrhose décompensée.
La réponse virologique soutenue (RVS), définie comme un taux d'acide ribonucléique (ARN) du VHC sous la limite inférieure de quantification (LIQ) 12 semaines après l'arrêt du traitement (RVS12), était le principal objectif permettant de déterminer le taux de guérison du VHC.
Les caractéristiques démographiques et initiales des patients participant aux études ASTRAL-1, ASTRAL-2, ASTRAL-3 et ASTRAL-4 étaient bien équilibrées entre les groupes de traitement.
Dans l'étude ASTRAL-1, un total de 624 patients présentant le génotype 1, 2, 4 ou 6 du VHC ont été répartis aléatoirement selon un rapport de 5:1 pour recevoir Epclusa ou un placebo pendant 12 semaines. Les patients qui présentaient le génotype 5 du VHC ont été inscrits dans le groupe recevant Epclusa. La répartition aléatoire était stratifiée en fonction du génotype du VHC (1, 2, 4, 6 et non déterminé) et de la présence ou non d'une cirrhose.
Dans l'étude ASTRAL-2, les patients atteints d'une infection chronique par le VHC de génotype 2 ont été répartis aléatoirement selon un rapport de 1:1 pour recevoir soit Epclusa (nombre de patients [n] = 134) soit l'association sofosbuvir et ribavirine (SOF + RBV) (n = 132) pendant 12 semaines. La répartition aléatoire était stratifiée en fonction de la présence ou de l'absence de cirrhose et de la prise ou non de traitements antérieurs (patients jamais traités et déjà traités).
Dans l'étude ASTRAL-3, les patients atteints d'une infection chronique par le VHC de génotype 3 ont été répartis aléatoirement selon un rapport de 1:1 pour recevoir soit Epclusa (n = 277) soit SOF + RBV (n = 275) pendant 24 semaines. La répartition aléatoire était stratifiée en fonction de la présence ou de l'absence de cirrhose et de la prise ou non de traitements antérieurs (patients jamais traités et déjà traités).
Dans l'étude ASTRAL-4, les patients atteints d'une cirrhose de classe B selon la classification Child-Pugh ont été répartis aléatoirement selon un rapport de 1:1:1 pour recevoir soit Epclusa pendant 12 semaines (n = 90), soit Epclusa + RBV pendant 12 semaines (n = 87), soit Epclusa pendant 24 semaines (n = 90). La répartition aléatoire était stratifiée en fonction du génotype du VHC (1, 2, 3, 4, 5, 6 et non déterminé). Aucun patient infecté par le génotype 5 du VHC n'a été inscrit à cette étude.
La dose de ribavirine était fondée sur le poids (dose de 1 000 mg par jour administrée en deux doses fractionnées pour les patients pesant < 75 kg et dose de 1 200 mg pour les patients pesant ≥ 75 kg) et a été administrée en deux doses fractionnées lorsque utilisée en association avec le sofosbuvir dans les études ASTRAL-2 et ASTRAL-3 et Epclusa dans l'étude ASTRAL-4. Les ajustements de la dose de RBV ont été effectués selon les directives fournies dans la monographie de produit de la RBV.
Les valeurs sériques de l'ARN du VHC ont été mesurées durant les études cliniques au moyen du test de dépistage du VHC COBAS AmpliPrep/COBAS Taqman (version 2.0) doté d'une LIQ de 15 UI/mL.
Résultats d'efficacité chez les patients atteints d'une infection par le VHC sans cirrhose ou avec cirrhose compensée
L'étude ASTRAL-1 étaye adéquatement l'utilisation d'Epclusa, à raison d'un comprimé par jour pendant 12 semaines, pour le traitement des patients infectés par le VHC de génotype 1, 2, 4, 5 ou 6 avec ou sans cirrhose compensée. L'étude a atteint son principal objectif sur le plan de l'efficacité, démontrant que le taux de RVS12 de 99,0 % (intervalle de confiance [IC] à 95 % : 97,9 à 99,6 %) chez les patients infectés par le VHC de génotype 1, 2, 4, 5 et 6 traités pendant 12 semaines par Epclusa est statistiquement supérieur au taux cible prédéfini de 85 % de RVS12 (p < 0,001). Des taux élevés de RVS12 ont été atteints avec tous les génotypes du VHC et dans tous les sous-groupes :
- Chez les patients atteints d'une cirrhose, le taux de RVS12 était de 99,2 %.
- Chez les patients n'ayant pas répondu à un traitement antérieur, le taux de RVS12 était de 99,5 %.
- Chez les patients présentant initialement des variantes de la protéine NS5A associées à une résistance (VAR), le taux de RVS12 était de 99,2 %.
Dans l'étude ASTRAL-2, le taux de RVS12 dans le groupe recevant Epclusa pendant 12 semaines (99,3 %, 133/134; IC à 95 % : 95,9 à 100 %) s'est avéré non inférieur à celui observé dans le groupe recevant l'association SOF + RBV pendant 12 semaines (93,9 %, 124/132 IC à 95 % : 88,4 à 97,3 %). De fait, les données probantes démontrant la supériorité statistique du traitement par Epclusa pendant 12 semaines par rapport à l'association SOF + RBV pendant 12 semaines sur le plan de la RVS12 ont également été suffisantes (p = 0,018). Dans les deux groupes de traitement, le taux d'ARN du VHC a rapidement décliné, et ce, de manière comparable. Les sous-types prédominants du VHC chez les patients répartis aléatoirement et traités dans l'étude ASTRAL-2 étaient les génotypes 2a et 2b. Quelque 60 % et 10 % des patients du groupe Epclusa 12 semaine présentaient des VAR de la protéine NS5A et des VAR de la protéine NS5B, respectivement. La VAR de la protéine NS5A la plus fréquemment observée était L31M (51 % des patients). Malgré la présence de VAR des protéines NS5A et NS5B, aucun patient dans le groupe Epclusa 12 semaines n'a connu d'échec virologique pendant cette étude.
Dans l'étude ASTRAL-3, le traitement par Epclusa pendant 12 semaines a été comparé à l'association SOF + RBV administrée pendant 24 semaines chez les patients atteints d'une infection chronique par le VHC de génotype 3. Le taux de RVS12 calculé dans le groupe Epclusa 12 semaines (95,3 %) a été statistiquement non inférieur à celui observé dans le groupe SOF + RBV 24 semaines (80,4 %). La différence de proportion, ajustée en fonction des strates (IC à 95 %), était de 14,8 % (9,6 à 20,0 %). La supériorité du traitement par Epclusa pendant 12 semaines par rapport à l'association SOF + RBV pendant 24 semaines sur le plan de la RVS12 a également été démontré (p < 0,001). Dans les deux groupes de traitement, les taux de RVS12 ont systématiquement été en faveur du groupe Epclusa 12 semaines par rapport au groupe SOF + RBV 24 semaines.
- Chez les patients atteints d'une cirrhose, les taux de RVS12 dans les groupes Epclusa 12 semaines et SOF + RBV 24 semaines étaient de 91,3 % et 66,3 %, respectivement.
- Chez les patients ayant déjà été traités, les taux de RVS12 dans les groupes Epclusa 12 semaines et SOF + RBV 24 semaines étaient de 90,1 % et 63,4 %, respectivement.
Chez 16 % de patients traités par Epclusa présentant initialement des VAR de la protéine NS5A, le taux de RVS12 était numériquement inférieur (88 %) à celui observé chez les patients ne présentant initialement aucune VAR de la protéine NS5A (taux de RVS12 de 97 %). Tous les patients présentant des variantes de la protéine NS5B associées à une résistance aux inhibiteurs nucléosidiques (IN) dans le groupe Epclusa 12 semaines ont obtenu une RVS12. Les 10 patients traités par Epclusa et présentant une rechute virologique ont montré une VAR Y93H de la protéine NS5A lors des dépistages suivant immédiatement les rechutes. Aucun des patients traités par Epclusa n'a présenté de variante émergente de la protéine NS5B associée à une résistance aux IN lors des rechutes.
Selon les données fournies, les conclusions sur le plan de l'efficacité chez les patients sans cirrhose ou atteints d'une cirrhose compensée vont comme suit :
- Le traitement par Epclusa administré pendant 12 semaines produit des taux élevés de RVS12 avec tous les génotypes du VHC ainsi qu'avec bon nombre des différents sous-types du VHC lorsque le schéma thérapeutique demeure constant d'un génotype du VHC à l'autre.
- Le traitement par Epclusa administré pendant 12 semaines produit des taux élevés de RVS12 dans les sous-groupes de patients traditionnellement associés à une moins bonne réponse au traitement, y compris les patients atteints d'une cirrhose, ou présentant un échec thérapeutique ou des VAR de la protéine NS5A avant le traitement.
- Parallèlement aux taux globaux élevés de RVS12, les taux d'échecs virologiques étaient faibles, ceux-ci étant causés par des rechutes et ne touchant que les sujets atteints d'une infection par le VHC de génotype 1 ou 3.
- Les échecs virologiques ont été associés à l'émergence ou à la persistance de VAR de la protéine NS5A (principalement la VAR Y93H) chez tous les patients. Aucun patient n'a développé de mutation S282T au niveau de la protéine NS5B.
- Les patients présentant une clairance de la créatinine (Clcr) < 60 mL/min, calculée par l'équation de Cockcroft-Gault, ont été exclus des études; aucune analyse précise des résultats d'efficacité en présence d'une insuffisance rénale légère n'a été réalisée.
Résultats d'efficacité chez les patients infectés par le VHC avec cirrhose compensée
L'étude ASTRAL-4 a évalué l'utilisation d'Epclusa chez les patients atteints d'une infection par le VHC et d'une cirrhose décompensée. Les trois groupes de traitement (Epclusa seul pendant 12 semaines, Epclusa et RBV pendant 12 semaines, et Epclusa seul pendant 24 semaines) ont atteint leur principal objectif d'efficacité, avec des taux de RVS12 statistiquement supérieurs par rapport au taux spontané présumé de 1 %. La valeur p était inférieure à 0,001 pour la comparaison de la RVS12 entre chaque groupe de traitement par Epclusa seul et le groupe de traitement par l'association Epclusa et ribavirine.
Les taux de RVS12 étaient les suivants :
- Groupe Epclusa 12 semaines : 83,3 % (IC à 95 % : 74,0 à 90,4 %) des patients (75 patients sur 90) ont obtenu une RVS12.
- Groupe Epclusa + RBV 12 semaines : 94,3 % (IC à 95 % : 87,1 à 98,1 %) des patients (82 sur 87) ont obtenu une RVS12.
- Groupe Epclusa 24 semaines : 85,6 % (IC à 95 % : 76,6 à 92,1 %) des patients (77 sur 90) ont obtenu une RVS12.
Parmi les patients infectés par le VHC de génotype 1, le taux de RVS12 était plus élevé dans le groupe Epclusa + RBV 12 semaines (95,6 %, 65 sur 68) que dans le groupe Epclusa 12 semaines (88,2 %, 60 sur 68) ou le groupe Epclusa 24 semaines (91,5 %, 65 sur 71). Pareillement, parmi les patients infectés par le VHC de génotype 3, le taux de RVS12 était plus élevé dans le groupe Epclusa + RBV 12 semaines (84,6 %, 11 sur 13) que dans le groupe Epclusa 12 semaines (50,0 %, 7 sur 14) ou le groupe Epclusa 24 semaines (50,0 %, 6 sur 12).
Tous les patients infectés par le VHC de génotype 2, 4 ou 6 ont obtenu une RVS12 dans tous les groupes de traitement, à l'exception de 1 patient infecté par le VHC de génotype 2 dans le groupe Epclusa 24 semaines, qui est décédé 39 jours après 28 jours de traitement.
Un (1) patient (1,5 %) infecté par le VHC de génotype 1 a présenté un échec virologique dans le groupe Epclusa + RBV 12 semaines, comparativement à 5 patients (7,4 %) dans le groupe Epclusa 12 semaines et à 3 patients (4,2 %) dans le groupe Epclusa 24 semaines. Parmi les patients infectés par le VHC de génotype 3, le taux le plus faible d'échec virologique a été observé dans le groupe Epclusa + RBV 12 semaines (2 échecs ou 15,4 %), comparativement à 6 échecs (42,9 %) dans le groupe Epclusa 12 semaines et 5 échecs (41,7 %) dans le groupe Epclusa 24 semaines.
Aucun échec virologique n'a été signalé chez les patients infectés par le VHC de génotype 2, 4 ou 6 dans tous les groupes de traitement.
Le traitement par l'association Epclusa + RBV pendant 12 semaines a entraîné des taux élevés de RVS12, quels que soient le génotype, les antécédents thérapeutiques, le taux initial d'ARN du VHC, et la présence de VAR de la protéine NS5A ou NS5B avant le traitement. En outre, aucun effet lié aux facteurs démographiques (tels l'âge, le sexe, l'indice de masse corporelle ou le génotype du gène IL28B) sur les résultats thérapeutiques n'a été observé dans le groupe Epclusa + RBV 12 semaines.
Selon les données fournies, les conclusions sur le plan de l'efficacité chez les patients atteints d'une cirrhose décompensée vont comme suit :
- Le traitement par Epclusa + RBV pendant 12 semaines s'est avéré hautement efficace contre les infections par le VHC de génotype 1 ou 3, lorsque le schéma thérapeutique est demeuré constant d'un génotype du VHC à l'autre et d'un sous-groupe de patients à l'autre.
- Bien qu'un nombre limité de patients infectés par les génotypes 2 et 4 ont été étudié (n = 14), tous les patients infectés par les génotypes 2 et 4 aient obtenu une RVS12 (groupes de traitement de 12 semaines; avec et sans ribavirine).
- Aucun patient présentant le génotype 5 n'a été inscrit et un seul patient présentant le génotype 6 a été inscrit (bien que faisant partie du groupe de traitement de 24 semaines).
- Les scores de CPT (Child-Pugh Turcotte) et MELD (Model for End-Stage Liver Disease [modèle d'insuffisance hépatique terminale]) ont montré une amélioration chez de nombreux patients ayant obtenu une RVS12. Le suivi à long terme permettra de mieux définir les répercussions cliniques de l'éradication du VHC chez cette population de patients.
- La cirrhose de classe C selon la classification CPT n'a pas été étudiée chez un nombre suffisant de patients pour permettre toute conclusion sur l'effet du médicament chez ces patients.
- Les patients présentant une infection par le VHC après une transplantation n'ont pas été étudiés.
- Les patients présentant une Clcr < 50 mL/min, calculée par l'équation de Cockcroft-Gault, ont été exclus de l'étude; aucune analyse particulière des résultats d'efficacité en présence d'une insuffisance rénale légère/modérée n'a été réalisée.
Analyse globale de l'efficacité
Epclusa administré seul est hautement efficace chez toutes les populations de patients atteints d'une HCC sans cirrhose ou avec cirrhose compensée, et offre les avantages d'un traitement d'association simple à dose fixe et à prise uniquotidienne de courte durée (12 semaines). Les données d'efficacité et d'innocuité chez les patients atteints d'une HCC et d'une cirrhose décompensée (classe B de Child-Pugh), et infectés par les génotypes 1 ou 3, témoignent également de la bonne activité de l'association Epclusa + RBV lorsque celle-ci est administrée pendant 12 semaines. Les résultats observés chez les patients présentant les génotypes 1 et 3 devraient en principe s'appliquer aux patients infectés par les génotypes 2, 4, 5 et 6 avec cirrhose décompensée, et ce, pour les raisons suivantes : activité pangénotypique in vitro du sofosbuvir et du velpatasvir; taux élevés de RVS12 obtenus chez les sujets infectés par les génotypes 2, 4, 5, 6 du VHC sans cirrhose ou avec cirrhose compensée dans les études ASTRAL-1 et ASTRAL-2; données cliniques limitées montrant un taux de RVS12 de 100 % (14/14) chez les patients infectés par les génotypes 2 et 4 et atteints d'une cirrhose décompensée et ayant reçu Epclusa ± RBV pendant 12 semaines dans l'étude ASTRAL-4.
Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit Epclusa approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
Indication
La présentation de drogue nouvelle pour Epclusa a été déposée pour les indications suivantes :
Traitement de l'infection chronique par le VHC au moyen d'Epclusa (sofosbuvir/velpatasvir) chez les adultes
Suite à l'examen de la présentation, Santé Canada a recommandé l'indication suivante pour mettre l'accent sur le fait qu'Epclusa peut être utilisé seul chez les patients sans cirrhose ou avec cirrhose compensée. Cependant chez les patients présentant une cirrhose décompensée, il faut utiliser Epclusa en association avec la ribavirine.
Epclusa (sofosbuvir/velpatasvir) est indiqué pour :
- le traitement d'une infection chronique par le VHC chez les adultes sans cirrhose ou avec cirrhose compensée;
- le traitement d'une infection par le VHC, en association avec la ribavirine, chez les adultes qui souffrent d'une cirrhose décompensée.
Innocuité Clinique
L'évaluation de l'innocuité clinique d'Epclusa reposait sur les données regroupées de trois études de phase III contrôlées et à répartition aléatoire (ASTRAL-1, ASTRAL-2 et ASTRAL-3) menées auprès de patients atteints d'une infection par le VHC avec maladie hépatique compensée, ainsi que les données de l'étude de phase III ASTRAL-4 menée chez des patients atteints d'une infection par le VHC et souffrant d'une maladie hépatique décompensée. Les données sur l'innocuité de trois études de phase II et de cinq études de pharmacologie clinique de phase I déjà terminées ont également été évaluées.
Un total de 1 035 patients atteints d'une infection par le VHC, souffrant d'une maladie hépatique compensée, et ayant reçu Epclusa pendant 12 semaines ont été inclus dans la population de phase III intégrée de l'analyse de l'innocuité. Les facteurs démographiques initiaux pertinents concordaient avec ceux de l'ensemble de la population plus large de patients infectés par le VHC.
Les patients présentant une cirrhose décompensée ont été évalués séparément dans l'étude ASTRAL-4. Dans l'ensemble, 267 sujets ont été traités par Epclusa pendant au moins 12 semaines dans 3 groupes de traitement : 90 patients (33,7 %) ont reçu Epclusa pendant 24 semaines; 90 patients (33,7 %) ont reçu Epclusa pendant 12 semaines; et 87 patients (32,6 %) ont reçu Epclusa + RBV pendant 12 semaines. Étant donné la gravité sous-jacente de la maladie hépatique chez ces patients, des pourcentages plus élevés d'EI de grade 3 ou 4, d'EIG, et d'EI menant à l'abandon du médicament à l'étude ont été observés dans la population de phase III intégrée d'analyse de l'innocuité et celle de phase II d'analyse de l'innocuité que dans les études sur Epclusa administré à des patients présentant une maladie hépatique compensée. Ces événements concordaient tout de même avec les séquelles cliniques attendues de la cirrhose décompensée, telles que l'encéphalopathie hépatique, les hémorragies digestives et les infections.
Le traitement par Epclusa seul pendant 12 semaines chez la population de phase III intégrée d'analyse de l'innocuité a généralement été bien toléré, quels que soient l'âge, le sexe, la race ou le statut de la cirrhose, aucun EIG et très peu d'abandons d'Epclusa en raison d'EI (0,2 %) ayant été signalés. Aucun décès n'a été considéré comme lié au traitement par Epclusa. Aucune réaction indésirable au médicament propre à Epclusa n'a été observée. Chez les patients qui ont reçu Epclusa seul, les maux de tête (21,1 %) et la fatigue (15,7 %) ont été les EI les plus fréquemment (incidence ≥ 10 %) signalés. Comparativement au schéma SOF + RBV administré pendant 12 ou 24 semaines, Epclusa a entraîné des taux plus faibles des EI habituellement associés aux traitements renfermant de la ribavirine, telles l'anémie, l'insomnie, l'irritabilité, l'anxiété et la dyspnée à l'effort.
Comparativement aux patients ayant reçu un placebo, les patients qui ont reçu Epclusa ont présenté des taux plus importants d'élévations asymptomatique de la créatine kinase (CK) et de la lipase. Chez 0,8 % de patients ayant reçu Epclusa et présentant des élévations de grade 3 ou 4 de la CK, celles-ci se sont avérées transitoires et liées à l'exercice ou à un effort physique, aucun cas de rhabdomyolyse n'étant signalé. 3,2 % de patients ont présenté des élévations de la lipase de grade 3 ou 4 pendant le traitement par Epclusa, mais toutes étaient asymptomatiques et transitoires, aucun cas clinique de pancréatite n'étant signalé. La nature transitoire de ces manifestations, leur résolution malgré la poursuite du traitement, ainsi que l'absence de symptômes concomitants suggèrent qu'ils ne sont pas cliniquement pertinents.
Les EI d'intérêt, touchant un large éventail de systèmes ou d'appareils organiques (cardiaque, cutané, hépatique, musculaire, pancréatique, psychiatrique et rénal), ont été évalués dans les études de phase II et de phase III. Les événements ont été rares, et aucun cas n'a été considéré comme lié à Epclusa. Aucun EI, quelle que soit sa catégorie, n'a été associé à Epclusa.
Des cas de bradycardie symptomatique post-commercialisation et des cas nécessitant l'implantation d'un stimulateur cardiaque ont été signalés lorsque l'amiodarone est administré de façon concomitante avec le sofosbuvir en association avec un autre antiviral à action directe. Ces événements sont généralement survenus dans les heures ou jours suivants, mais des cas ont été observés jusqu'à 2 semaines après le début du traitement contre le VHC. Le mécanisme de cet effet est inconnu. L'administration concomitante de l'amiodarone avec Epclusa n'est pas recommandée. Aucun des sujets participant au programme de développement clinique d'Epclusa n'a reçu d'amiodarone, et aucun cas de bradycardie symptomatique, d'arrêt cardiaque ou d'insertion d'un stimulateur cardiaque n'a été signalé pendant le traitement par Epclusa. L'effet d'Epclusa sur la fréquence cardiaque de sujets recevant des doses stables de bêta-bloquants ou d'inhibiteurs calciques ou aucun de ces agents a fait l'objet d'une étude qui n'a montré aucune tendance ni changement cliniquement significatif dans tous les groupes. Compte tenu de l'absence de données sur l'administration concomitante de l'amiodarone et d'Epclusa, une mise en garde concernant la coadministration de ces agents a été incluse dans la monographie de produit d'Epclusa, telles les recommandations fournies dans les monographies de produit approuvées de Sovaldi et de Harvoni.
L'innocuité et l'efficacité d'Epclusa n'ont pas été évaluées chez les patients atteints d'une insuffisance rénale grave (TeFG < 30 mL/min) ou d'une insuffisance rénale terminale (IRT) nécessitant une dialyse. L'innocuité d'Epclusa chez les patients inscrits dans les études ASTRAL-1, ASTRAL-2 et ASTRAL-3 et présentant une insuffisance rénale légère (TeFG < 90 mL/min) n'a pas différé de celle observée chez les patients ayant une fonction rénale normale.
Les patients présentant une maladie hépatique décompensée (classe B de Child-Pugh) ont fait l'objet d'une évaluation dans l'étude de phase III ASTRAL-4 répartissant aléatoirement les patients pour recevoir soit Epclusa pendant 12 semaines, soit le schéma Epclusa + RBV pendant 12 semaines, soit Epclusa pendant 24 semaines. Globalement, les données d'efficacité démontrent des taux plus faibles d'échec virologique dans le groupe de traitement Epclusa + RBV. L'ajout de la RBV à Epclusa augmente le nombre d'EI éprouvés par les patients, ce qui est surtout causé par les EI hématologiques et psychiatriques. Une modification de la dose ou l'arrêt de la RBV a été nécessaire chez 36,8 % des patients. Cependant, les abandons des médicaments à l'étude en raison d'EI ont tout de même été rares, survenant chez seulement 4,6 % des patients ayant reçu le schéma Epclusa + RBV. Comparativement aux données d'innocuité de la population de phase III intégrée d'analyse de l'innocuité, les EI ont été plus fréquents et les taux d'EI de grade 3 ou 4, d'EIG, de décès et d'anomalies de laboratoire ont été plus élevés dans tous les groupes de traitement. Ces événements concordent avec les séquelles cliniques attendues des maladies hépatiques avancées, telles l'encéphalopathie hépatique, les hémorragies digestives et les infections. Aucun problème d'innocuité propre à Epclusa n'a été relevé durant cette étude clinique menée auprès de 267 patients souffrant d'une maladie hépatique décompensée.
Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit d'Epclusa approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
7.2 Motifs non cliniques de la décision
L'examen non clinique d'Epclusa (sofosbuvir/velpatasvir) a surtout mis l'accent sur l'ingrédient actif, le velpatasvir, qui est une nouvelle substance active. Les données non cliniques sur l'autre ingrédient actif, le sofosbuvir, ont été précédemment examinées lors de l'enregistrement initial de cette substance pharmaceutique au Canada et ont été considérées comme acceptables pour étayer l'utilisation du sofosbuvir dans le traitement de l'infection chronique par le VHC. La mention des données non cliniques sur le sofosbuvir dans la monographie de produit d'Epclusa est conforme à la monographie de produit approuvée de Sovaldi.
Les études pharmacodynamiques in vitro ont démontré la puissante activité du velpatasvir contre tous les génotypes du VHC (1, 2, 3, 4, 5 et 6) et l'absence de cytotoxicité aux concentrations cliniquement pertinentes. La résistance in vitrodu VHC au velpatasvir a été caractérisée et est décrite comme il se doit dans la monographie de produit d'Epclusa. Les études in vitro de sélection de la résistance et de résistance croisée indiquent que le velpatasvir cible la protéine NS5A à titre de mode d'action.
À titre de donnée à l'appui de l'association du velpatasvir et du sofosbuvir dans le traitement de l'infection par le VHC, ces agents ont présenté un effet pharmacologique additif lorsque utilisés conjointement en conditions in vitro. En outre, le velpatasvir a conservé sa puissance contre les variantes du VHC résistantes au sofosbuvir, et vice et versa.
Le velpatasvir n'a entraîné aucun effet toxique remarquable dans les études pharmacologiques sur l'innocuité et les études de toxicologie lorsqu'il a été évalué à des doses entraînant une augmentation par un facteur de 74 (souris), de 5 (rats) et de 10 (chiens) de son exposition systémique observée chez les patients infectés par le VHC. Ce profil d'innocuité non clinique du velpatasvir concorde en général avec celui des inhibiteurs de la protéine NS5A du VHC déjà approuvés.
Des études sur la carcinogénicité du velpatasvir chez le rongeur ont lieu actuellement et le promoteur s'est engagé à soumettre les résultats lorsque ceux-ci deviendront disponibles. Les données non cliniques sur la carcinogénicité du velpatasvir ne sont pas requises pour l'approbation d'Epclusa pour le moment.
Les résultats des études non cliniques ainsi que les risques pour l'être humain ont été ajoutés dans la monographie de produit d'Epclusa. La présentation n'indique aucun problème pharmacologique ou toxicologique qui empêcherait l'autorisation du produit. La monographie de produit d'Epclusa présente les mises en garde et les mesures de précaution pertinentes concernant les problèmes d'innocuité relevés.
Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit Epclusa approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques
7.3 Motifs d'ordre qualitatif
L'information soumise sur les caractéristiques chimiques et la fabrication d'Epclusa montre que la substance médicamenteuse et le produit pharmaceutique peuvent être fabriqués de façon à répondre systématiquement aux spécifications approuvées. Des études appropriées sur l'élaboration et la validation ont été menées, et des contrôles adéquats sont en place pour la commercialisation. Les modifications apportées au procédé de fabrication et à la formulation tout au long de l'élaboration du produit pharmaceutique sont jugées acceptables. D'après les données sur la stabilité présentée, on estime que la durée de conservation proposée de 24 mois de conservation proposée est acceptable lorsque les comprimés sont conservés à une température inférieure à 30 oC dans leur contenant d'origine.
On estime que les limites proposées concernant les impuretés liées au médicament ont été raisonnablement qualifiées, c'est-à-dire qu'elles se situent dans les limites établies par l'International Council for Harmonisation (l'ICH) et/ou qu'elles sont qualifiées à partir d'études toxicologiques.
Toutes les installations participant à la production sont conformes aux bonnes pratiques de fabrication.
Tous les ingrédients non médicinaux (décrits ci-dessus) présents dans le produit pharmaceutique sont autorisés en vertu du Règlement sur les aliments et drogues pour un usage dans les médicaments.
Le stéarate de magnésium utilisé dans la fabrication des comprimés d'Epclusa est obtenu exclusivement à partir de sources végétales. Tous les autres matériaux utilisés dans la fabrication des comprimés sont tirés de légumes et de minéraux ou sont d'origine synthétique.
Produits pharmaceutiques connexes
Nom du produit | DIN | Entreprise | Ingrédient(s) actif(s) & concentration |
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EPCLUSA | 02456370 | GILEAD SCIENCES CANADA INC | Sofosbuvir 400 MG Velpatasvir 100 MG |