Sommaire des motifs de décision portant sur Lixiana

 

Pharmacologie clinique

Lixiana est un inhibiteur très sélectif, direct et réversible du facteur Xa, la sérine protéase située dans la voie terminale commune de la cascade de coagulation. Lixiana inhibe le facteur Xa libre ainsi que l'activité de la prothrombinase. L'inhibition du facteur Xa dans la cascade de coagulation réduit la production de thrombine et prolonge le temps de coagulation, ce qui diminue le risque de formation de thrombus, qu'elle soit provoquée ou non.

a pharmacologie clinique comprend des rapports sur les études pharmacodynamiques et pharmacocinétiques menées chez l'humain. Les données pharmacologiques cliniques appuient l'usage de Lixiana pour l'indication précisée.

Les facteurs susceptibles d'avoir une incidence sur la pharmacocinétique ou la pharmacodynamique sont notamment la posologie et la fréquence, le poids corporel, la clairance rénale et les inhibiteurs de la gp-P. En présence de ces facteurs, la dose d'édoxaban doit être réduite de 50 % afin d'éviter le risque de surexposition. L'élimination de l'édoxaban se fait principalement par l'intermédiaire des reins (50 % de la dose absorbée), mais aussi par les voies métabolique et biliaire. Les ajustements de la posologie rénale reflètent l'exposition accrue à l'édoxaban et le degré d'insuffisance rénale. L'édoxaban est un substrat de la glycoprotéine P (gp-P), une pompe à efflux. D'une manière générale, les inhibiteurs de la gp-P ont augmenté l'exposition à l'édoxaban; l'augmentation a été de moins de 50 %.

Trois études ont été évaluées, dont une étude pivot de transition portant sur la biodisponibilité comparative, une autre sur la proportionnalité des doses et une dernière sur les effets de la nourriture. Les normes de biodisponibilité comparative applicables à l'édoxaban, suite à l'administration d'un seul comprimé de 60 mg de Lixiana (formulation commerciale proposée) par rapport à l'administration de deux comprimés de 30 mg de Lixiana (dans les études cliniques de phase III) chez des sujets à jeun, ont été respectées. L'étude de proportionnalité des doses a démontré que les paramètres pharmacocinétiques de l'édoxaban sont linéaires pour une posologie thérapeutique de 15 à 60 mg. L'étude sur les effets de la nourriture a, quant à elle, indiqué que les paramètres pharmacocinétiques de l'exposition au médicament appuient l'administration de Lixiana avec ou sans aliments.

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit Lixiana approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Efficacité clinique

Le programme de développement clinique de Lixiana s'appuie sur deux études pivots, soit ENGAGE AF-TIMI 48 et HOKUSAI-VTE.

• L'étude ENGAGE AF-TIMI 48 était conçue pour démontrer l'efficacité et l'innocuité de deux régimes posologiques de Lixiana en comparaison avec le traitement par warfarine pour la prévention des AVC et des embolies systémiques chez des patients atteints de fibrillation auriculaire non valvulaire et présentant un risque moyen à élevé d'AVC et d'embolie systémique.
• L'étude HOKUSAI-VTE était conçue pour démontrer l'efficacité et l'innocuité de Lixiana pour le traitement de la thrombose veineuse profonde (TVP) et de l'embolie pulmonaire (EP), et la prévention des TVP et des EP récidivantes.

Efficacité chez les patients atteints de fibrillation auriculaire

L'étude ENGAGE AF-TIMI 48 (une étude pivot de phase III multicentrique, randomisée, à double insu, à double placebo, en parallèle et contrôlée par agent actif) a été menée auprès de 21 105 patients (âgés de 21 ans ou plus) ayant des antécédents documentés de fibrillation auriculaire (FA) dans les 12 mois précédents et pouvant recevoir une anticoagulothérapie. Les sujets admissibles présentaient un risque moyen à élevé d'AVC et d'embolie systémique.

Les patients ont été répartis aléatoirement pour recevoir l'un des schémas suivants : 30 mg de Lixiana une par jour (15 mg à dose réduite), 60 mg de Lixiana une par jour (30 mg à dose réduite) ou de la warfarine. Dans les deux groupes traités par Lixiana, les patients ont reçu une dose réduite de moitié s'ils présentaient un ou plusieurs des facteurs cliniques suivants, reconnus pour accroître l'exposition au médicament, lors de la répartition aléatoire ou au cours de l'étude : insuffisance rénale modérée (ClCr de 30-50 mL/min), faible poids corporel (≤ 60 kg) ou emploi concomitant d'inhibiteurs particuliers de la gp-P (vérapamil, quinidine et dronédarone). La réduction de la dose était le plus souvent due à une ClCr ≤ 50 mL/min observée au moment de la répartition aléatoire (19 % des patients).

La répartition des patients selon les caractéristiques démographiques et celles de base était équilibrée. Les patients âgés de 75 ans et plus et de 80 ans et plus représentaient respectivement environ 40 % et 17 % de l'ensemble des participants. Les maladies concomitantes chez les patients de l'étude comprenaient notamment l'hypertension artérielle (94 %), l'insuffisance cardiaque congestive (58 %), et des antécédents d'AVC ou d'accident ischémique transitoire (28 %). Au départ, environ 30 % des patients prenaient de l'aspirine et environ 2 % prenaient de la thiénopyridine.

Le paramètre primaire d'efficacité était le paramètre composite regroupant les AVC et les embolies systémiques survenus durant le traitement ou dans les 3 jours suivant la prise de la dernière dose. Les paramètres secondaires d'efficacité comprenaient : le paramètre composite pour l'AVC, l'embolie systémique et la mortalité cardiovasculaire; les événements cardiovasculaires majeurs (MACE), soit le paramètre composite pour l'infarctus du myocarde, l'AVC ou l'embolie systémique non mortels, ainsi que la mort résultant d'une cause cardiovasculaire ou d'une hémorragie; et le paramètre composite pour l'AVC, l'embolie systémique et la mortalité toutes causes confondues. L'exposition médiane au médicament à l'étude a été de 2,5 ans pour les deux groupes de traitement par Lixiana, qui recevaient respectivement une dose de 60 mg et une dose de 30 mg.

Les schémas posologiques des deux groupes traités par Lixiana à raison de 60 mg et de 30 mg étaient non inférieurs à la warfarine sur le plan du paramètre primaire d'efficacité et la limite supérieure pour l'IC à 97,5 % était inférieure à la marge prédéfinie de 1,38. Un AVC ou une embolie systémique est survenu chez 253 patients recevant le traitement par Lixiana à raison de 30 mg (1,61 % par an), 182 patients recevant le traitement par Lixiana à raison de 60 mg (1,18 % par an), et 232 patients recevant un traitement par warfarine (1,50 % par an). En comparaison avec les sujets traités par warfarine, le rapport de risque était de 1,07 (IC à 97,5 % : 0,87, 1,31; p = 0,005 pour non-infériorité) avec le schéma posologique de 30 mg de Lixiana et de 0,79 (IC de 97,5 % : 0,63, 0,98; p < 0,0001 pour non-infériorité) avec le schéma posologique de 60 mg de Lixiana.

Les accidents cérébraux hémorragiques ont eu des conséquences sur la plupart des paramètres composites d'efficacité (accident ischémique cérébral et embolie systémique), qui ont indiqué une réduction relative du risque de près de 50 % pour le schéma posologique de 60 mg de Lixiana par rapport à celui de la warfarine. Les autres paramètres d'efficacité, comme les accidents ischémiques cérébraux, les AVC mortels et les AVC invalidants, étaient neutres ou similaires pour le schéma posologique de 60 mg de Lixiana par rapport à celui de la warfarine.

L'analyse du paramètre secondaire a démontré que les schémas posologiques de 30 mg et de 60 mg de Lixiana permettaient de réduire le risque absolu (différence d'environ 0,45 %) de mortalité cardiovasculaire et d'hémorragie intracérébrale. Inversement, un plus grand nombre de patients ayant reçu le schéma de 30 mg de Lixiana ont souffert d'accidents ischémiques cérébraux au cours du traitement (1,43 % par an) par rapport aux patients traités par warfarine (0,93 % par an), et une augmentation de 54 % du risque relatif a été observée. Cette constatation a été confirmée lors de l'examen d'autres événements ischémiques, où le schéma posologique de 30 mg de Lixiana a été associé à une augmentation du risque d'infarctus du myocarde par rapport à celui de la warfarine (rapport de risque : 1,19; IC à 95 % : 0,95, 1,48). Ce risque n'a pas été observé avec le schéma posologique de 60 mg de Lixiana. En fait, le RR pour les MACE était de 0,89 (IC de 95 % : 0,81, 0,97), et pour les paramètres combinés regroupant les AVC, les embolies systémiques et la mortalité toutes causes confondues, le RR était de 0,90 (IC de 95 % : 0,82, 0,98) en faveur du schéma posologique de 60 mg de Lixiana. Ces résultats montrent qu'en matière de protection contre les événements ischémiques, le schéma posologique de 60 mg de Lixiana est préférable au schéma posologique de 30 mg de Lixiana.

Les patients qui ont un reçu Lixiana à raison de 30 mg (patients recevant une dose réduite au sein du groupe recevant 60 mg de Lixiana) ont connu un taux d'événements de 1,79 % par année pour ce qui est du paramètre primaire, comparativement à 2,21 % par année chez les patients du groupe traité à la warfarine, qui recevaient une dose réduite du médicament correspondant. Comparativement aux patients qui recevaient un traitement par warfarine, les patients qui recevaient un traitement par Lixiana en doses de 30 mg (patients recevant une dose réduite au sein du groupe recevant 60 mg de Lixiana) ont présenté un RR de 0,81 (IC de 95 % : 0,58, 1,13). La dose de 30 mg pourrait être appropriée pour les patients qui présentent un risque élevé d'hémorragie ou pour les autres patients vulnérables.

Les résultats d'efficacité des analyses en sous-groupes (avec les réductions de doses, au besoin), y compris selon l'âge, le poids corporel, les antécédents d'AVC ou d'accident ischémique transitoire, le diabète et l'usage d'inhibiteurs de la gp-P, correspondaient généralement aux résultats obtenus pour l'ensemble de la population à l'étude en ce qui a trait au paramètre primaire d'efficacité. Toutefois, une interaction significative sur le plan statistique a été observée entre les effets de Lixiana et de la warfarine sur le paramètre primaire d'efficacité en fonction du degré d'insuffisance rénale (le RR était de 1,41 en faveur de la warfarine pour le sous-groupe présentant une clairance de la créatinine [ClCr] ≥ 80 mL/min) et des régions géographiques (le RR était de 1,47 en faveur de la warfarine en Europe occidentale). Cette observation pourrait être attribuée en partie à l'excellente performance de la warfarine chez ces patients. En raison de plus faibles taux d'hémorragies majeures chez les patients présentant un niveau de ClCr plus élevé, le résultat clinique net (AVC, hémorragie majeure ou décès) demeure favorable au traitement par Lixiana, comparativement à la warfarine. Une étude post-autorisation est prévue afin de vérifier si une augmentation des effets de protection contre les AVC pourrait possiblement être atteinte en utilisant une dose plus importante d'édoxaban (75 mg) chez les patients présentant une fonction rénale normale (ClCr > 100 mL/min). Les résultats de cette étude sont attendus d'ici la fin de 2019.

En conclusion, les résultats de l'étude ENGAGE AF-TIMI 48 ont démontré que les doses uniquotidiennes de 60 mg et de 30 mg de Lixiana sont non inférieures à la warfarine dans la prévention des AVC et des embolies systémiques chez les patients atteins d'une FA. Les deux schémas posologiques de Lixiana ont également entraîné une réduction considérable du risque d'AVC hémorragique, de mortalité cardiovasculaire, d'hémorragie majeure et d'hémorragie intracrânienne.

Efficacité chez les patients atteints d'une thromboembolie veineuse

L'étude pivot randomisée HOKUSAI-VTE (une étude randomisée, à double insu, à placebo apparié, en parallèle et contrôlée par agent actif) a été menée auprès de 8 292 patients présentant une thromboembolie veineuse (TEV) qui ont reçu une héparinothérapie initiale (énoxaparine ou héparine non fractionnée pendant 5 à 10 jours), suivie d'un traitement par Lixiana à raison de 60 mg par jour, ou du comparateur. Dans le groupe comparateur, les patients ont reçu une héparinothérapie initiale en parallèle avec un traitement à la warfarine ajustée de façon à maintenir un rapport international normalisé (RIN) de 2,0 à 3,0, suivi de la warfarine seule. La durée du traitement s'étendait de 3 à 12 mois et était déterminée par l'expert clinique en fonction des caractéristiques cliniques observées chez le patient. Les patients ont été exclus s'ils devaient subir une thrombectomie, l'insertion d'un filtre cave, avoir recours à un agent fibrinolytique ou s'ils présentaient une clairance de la créatinine (ClCr) de < 30 mL/min, une importante maladie du foie ou une hémorragie active. Le paramètre primaire d'efficacité était la récidive de la TEV symptomatique, définie comme le paramètre composite d'une TVP symptomatique récidivante, d'une EP symptomatique non mortelle ou une EP mortelle, dans les 12 mois de l'étude. Les paramètres secondaires d'efficacité comprenaient la TEV récidivante, à titre de résultat clinique composite, et la mortalité toutes causes confondues.

La dose administrée aux patients faisant partie du groupe recevant Lixiana à raison de 60 mg par jour a été diminuée de moitié si le patient présentait une ou plusieurs des affections suivantes : insuffisance rénale modérée (ClCr 30-50 mL/min), poids corporel ≤ 60 kg, usage concomitant d'inhibiteurs spécifiques de la gp-P (vérapamil et quinidine ou administration concomitante à court terme d'azithromycine, de clarithromycine, d'érythromycine, d'itraconazole par voie orale ou de kétoconazole par voie orale).

Au cours de l'étude HOKUSAI-VTE, il a été démontré que Lixiana était non inférieur à la warfarine quant au paramètre primaire d'efficacité, la TEV récidivante, qui est survenu chez 130 des 4 118 patients (3,2 %) du groupe Lixiana et chez 146 des 4 122 patients (3,5 %) du groupe warfarine (RR [IC à 95 %] = 0,89 [0,70, 1,13]; p < 0,0001 pour non-infériorité sur une marge prédéfinie de 1,5). Dans le groupe warfarine, la durée médiane à l'intérieur de la marge thérapeutique (temps de maintien de la marge thérapeutique, RIN de 2,0 à 3,0) était de 63,5 %. Parmi les patients présentant une EP (avec ou sans TVP), 47 (2,8 %) sujets du groupe Lixiana et 65 (3,9 %) sujets du groupe warfarine présentaient une TEV récidivante (RR [IC de 95 %] = 0,73 [0,50, 1,06]). Parmi les patients présentant une TVP, 83 (3,4 %) sujets du groupe Lixiana et 81 (3,3 %) sujets du groupe warfarine présentaient une TEV récidivante (RR [IC de 95 %] = 1,02 [0,75, 1,38]). Parmi les patients qui recevaient une dose de 30 mg (majoritairement des patients dont le poids corporel était ≤ 60 kg ou qui présentaient une insuffisance rénale modérée), 22 (3,0 %) sujets du groupe Lixiana et 30 (4,2 %) sujets du groupe warfarine présentaient une TEV récidivante.

Le taux du paramètre composite, regroupant les TEV récidivantes et la mortalité toutes causes confondues, était le même dans tous les groupes de traitement (5,5 %) (RR [IC de 95 %] = 1,00 [0,83, 1,20]). Toutefois, une augmentation statistique du taux d'infarctus du myocarde a été observée dans le groupe Lixiana (20/4 118) comparativement au groupe warfarine (13/4 122) au cours de la période d'administration du traitement de l'étude. Cette augmentation du nombre d'infarctus du myocarde n'a pas été observée dans l'étude ENGAGE AF-TIMI 48, dont le RR de 0,94 est en faveur du schéma posologique de 60 mg de Lixiana. Dans l'ensemble, l'incidence annuelle des infarctus du myocarde était très faible et le RR n'était pas statistiquement significatif. Dans l'étude HOKUSAI-VTE, le paramètre composite de MACE était de 1,2 % pour le groupe Lixiana et de 1,0 % pour le groupe warfarine.

Les résultats d'efficacité des analyses en sous-groupes, y compris les patients âgés, les patients présentant des antécédents de cancer et les patients qui utilisent des inhibiteurs de la gp-P, étaient généralement constants en ce qui a trait au paramètre primaire d'efficacité pour l'ensemble de la population de l'étude. Le RR du sous-groupe de patients présentant une ClCr de ≥ 80 mL/min était de 1,05 pour le groupe traité par Lixiana, en comparaison avec le groupe traité à la warfarine. De façon plus importante, parmi les patients présentant une EP, les patients du groupe présentant une ClCr de ≥ 80 mL/min ont obtenu de bons résultats, semblables à ceux obtenus par le groupe traité par warfarine (RR de 0,99). En outre, la TEV a été réduite de 47 % dans le groupe Lixiana, en comparaison avec le groupe warfarine, chez les patients vulnérables (âgés de 75 ans et plus ou présentant un poids corporel égal ou inférieur à 50 kg ou une ClCr ≥ 30 à ≤ 50 mL/min). Le faible taux de TEV récidivante dans le groupe Lixiana (2,5 %) et le taux élevé de TEV récidivante dans le groupe warfarine (4,8 %) montrent que les patients vulnérables courent un risque élevé de TEV récidivante et pourraient tirer profit d'un traitement par Lixiana.

En conclusion, les résultats de l'étude HOKUSAI-VTE ont démontré qu'une dose de 60 mg de Lixiana administrée après un traitement initial à l'héparine présente une efficacité non inférieure à un traitement par warfarine bien géré et un risque d'hémorragies considérablement moindre pour le traitement et la prévention de la TEV récidivante. En raison de la méthodologie utilisée pour l'étude HOKUSAI-VTE et du recrutement d'une population représentative, qui inclut des patients atteints d'une EP grave, ces résultats sont généralisables au large éventail de patients présentant une TEV. Les données de l'étude HOKUSAI-VTE appuient également l'administration d'une dose uniquotidienne de 30 mg de Lixiana en guise de solution de rechange utile et importante d'un point de vue clinique chez certains patients présentant un risque élevé.

Indication

Lors du dépôt de la présentation de drogue nouvelle (PDN), Lixiana était indiqué pour :

• la prévention des AVC et des embolies systémiques chez les patients atteints de fibrillation auriculaire non valvulaire;
• le traitement de la thromboembolie veineuse (TEV), y compris de la thrombose veineuse profonde (TVP), et de l'embolie pulmonaire (EP), et la prévention de la TEV récidivante.

L'indication finale recommandée est la suivante :

Lixiana (édoxaban) est indiqué pour :

• la prévention des AVC et des embolies systémiques chez les patients atteints de fibrillation auriculaire et pouvant recevoir un traitement anticoagulant;
• le traitement de la thromboembolie veineuse (TEV) (thrombose veineuse profonde [TVP], embolie pulmonaire [EP]) et la prévention des TVP et des EP récidivantes.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit Lixiana approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Innocuité clinique

Les études ENGAGE AF-TIMI 48 et HOKUSAI-VTE (décrites à la section Efficacité clinique) ont constitué les principales sources de données pour la réalisation des analyses de l'innocuité. Les données sur l'innocuité provenant d'autres études cliniques et les données des études post-commercialisation ont servi d'appui.

Au cours de l'étude pivot randomisée à double insu ENGAGE AF-TIMI 48, un total de 21026 patients présentant une fibrillation auriculaire documentée ont reçu au moins une dose de Lixiana à 60 mg (nombre de patients [n] = 7 012), de Lixiana à 30 mg (n = 7 002) ou de warfarine (n = 7 012). La durée de l'exposition à Lixiana était ≥ 360 jours pour 11 479 patients et ≥ 720 jours pour 10 075 patients. L'exposition médiane au médicament dans le cadre de l'étude pour le groupe traité au Lixiana et le groupe traité à la warfarine est de 2,5 ans. Des effets indésirables ont été constatés chez 2 256 (32,2 %) des patients traités par Lixiana à 60 mg (30 mg à dose réduite). Les réactions indésirables les plus fréquemment rapportées sont l'anémie (5,2 %), des résultats anormaux aux épreuves de fonction hépatiques (4,8 %), des éruptions cutanées (4,2 %), une hémorragie des tissus mous cutanés (3,8 %), une hémorragie digestive basse (2,7 %), une épistaxis (2,6 %), une hématurie macroscopique/urétrale (1,9 %) et une hémorragie digestive haute (1,2 %). Les hémorragies majeures étaient principalement localisées dans le tube digestif, suivi des hémorragies intracrâniennes, puis intraoculaires. Un plus grand nombre d'hémorragies gastro-intestinales majeures ont été constatées chez les patients du groupe Lixiana à 60 mg (30 mg à dose réduite) que chez les patients du groupe warfarine (1,5 % et 1,2 % par année, respectivement). Une plus grande proportion de patients traités par Lixiana ont signalé des événements liés à l'anémie : 8,2 % (578/7 012) des patients traités par Lixiana en doses de 60 mg (30 mg à dose réduite) comparativement à 5,6 % (396/7 012) des patients traités à la warfarine. De façon similaire, davantage d'événements liés à l'anémie ou de cas d'anémie ont été signalés comme étant graves ou sévères dans le groupe traité par Lixiana à 60 mg (30 mg à dose réduite), soit 1,4 %, comparativement à 0,7 % pour le groupe traité à la warfarine. La majorité des événements hémorragiques survenus chez les patients traités par Lixiana à 60 mg (30 mg à dose réduite) qui ont connu des événements liés à l'anémie ou une anémie graves ou sévères étaient localisés dans le tube digestif.

Au cours de l'étude ENGAGE AF-TIMI 48, Lixiana s'est révélé supérieur à la warfarine dans la réduction des événements hémorragiques et de la mortalité cardiovasculaire. Le profil d'innocuité supérieur à celui de la warfarine en ce qui a trait à la réduction des événements hémorragiques a été démontré dans toutes les catégories d'événements hémorragiques, y compris les hémorragies majeures, les hémorragies intracérébrales, les hémorragies mortelles ou qui constituent un danger de mort, les hémorragies non majeures d'importance clinique et les autres types d'hémorragie confirmée. Un plus petit nombre de patients traités par Lixiana sont décédés, toutes causes confondues, que de patients traités par la warfarine. Les taux annualisés d'hémorragies majeures (paramètre primaire d'innocuité) pour les groupes traités par Lixiana à 60 mg et les groupes traités à la warfarine étaient de 2,75 % et de 3,43 % par année, respectivement (RR = 0,80, IC à 95 % : 0,71, 0,91; p = 0,0009) et de 1,61 % par année pour les patients traités par Lixiana à 30 mg (RR = 0,47, IC à 95 % : 0,41, 0,55; p < 0.0001). Les taux d'événements annualisés pour les hémorragies d'importance clinique non majeures et les hémorragies majeures dans les groupes traités par Lixiana à 60 mg et à 30 mg et les groupes traités par warfarine étaient de 11,1 %, 8,0 % et 13,0 %, respectivement.

Dans l'étude pivot randomisée à double insu HOKUSAI-VTE, les patients présentant une TVP aiguë et symptomatique touchant les veines poplitée, fémorale ou iliaque, ou présentant une EP exigeant une anticoagulothérapie, ont été traités par Lixiana (n = 4 118) ou warfarine (n = 4 122) après avoir initialement reçu un traitement à base d'héparine pendant ≥ 5 jours. Ces 8 240 patients constituaient la population soumise à l'évaluation de l'innocuité. La durée médiane des traitements était de 8,8 mois pour les deux groupes. La durée de l'exposition au médicament pour le groupe traité par Lixiana a été de ≤ 6 mois chez 1 561 patients (37,9 %), > 6 mois chez 2 557 patients (62,1 %) et de 12 mois chez 1 661 patients (40,3 %) patients. Des réactions indésirables se sont manifestées chez 1 249 (30,3 %) des patients traités par Lixiana à 60 mg (30 mg à dose réduite). Les réactions indésirables au médicament survenues durant le traitements les plus fréquemment observés ont été l'hémorragie vaginale (9,0 %), des résultats anormaux aux épreuves de fonction hépatique (7,8 %), l'hémorragie des tissus mous cutanés (5,9 %), l'épistaxis (4,7 %), les éruptions cutanées (3,6 %), l'hémorragie digestive basse (3,4 %), l'hémorragie pharyngée/buccale (3,4 %), l'hémorragie au point de ponction (1,4 %), l'hématurie macroscopique/urétrale (2,2 %) ou l'anémie (1,7 %).

Lixiana a produit des résultats favorables par rapport à la warfarine en ce qui a trait au paramètre primaire d'innocuité, à savoir les événements hémorragiques d'importance clinique chez les patients atteints de TEV aiguë (TVP ou EP, ou les deux). Le schéma posologique de 60 mg de Lixiana (30 mg à dose réduite) a affiché une efficacité supérieure à la warfarine quant au paramètre primaire d'innocuité, qui a été observé chez 349 des 4 118 patients (8,5 %) du groupe Lixiana et chez 423 des 4 122 patients (10,3 %) du groupe warfarine (RR = 0,81, IC à 95 % : 0,71-0,94; p = 0,004 pour supériorité). Une supériorité relativement aux hémorragies a été également été démontrée chez les patients recevant 30 mg de Lixiana (patients recevant une dose réduite au sein du groupe recevant 60 mg de Lixiana) [RR = 0,62, IC à 95 % : 0,44-0,86]. Une réduction des risques a été démontrée de façon constante avec Lixiana pour toutes les catégories d'hémorragies prédéfinies. Un nombre statistiquement moins élevé de patients traités par Lixiana a subi une hémorragie mortelle, une hémorragie intracérébrale mortelle ou non mortelle ou un événement hémorragique dans un emplacement critique comparativement aux patients traités par warfarine.

Dans l'étude ENGAGE AF-TIMI 48, des taux statistiquement plus élevés d'événements hémorragiques vaginaux et gastro-intestinaux ont été observés chez les patients traités par Lixiana. Dans une récente méta-analyse de six études cliniques randomisées contemporaines utilisant de nouveaux anticoagulants oraux (NACO) autres que Lixiana, on a observé que les hémorragies gastro-intestinales étaient plus courantes chez les patients traités aux NACO que chez les patients traités par warfarine (RR pour les NACO = 1,30, IC à 95 % : 0,97-1,73). Dans une méta-analyse en fonction du sexe des patients, il a récemment été documenté que les complications hémorragiques survenaient plus fréquemment chez les femmes qui reçoivent des NACO pour traiter une TEV que chez les hommes.

En conclusion, les données soumises appuient l'innocuité de Lixiana pour la prévention des AVC et des embolies systémiques chez les patients atteints de fibrillation auriculaire, dans le traitement de la TEV ainsi que dans la prévention des TVP et des EP récidivantes. L'étude ENGAGE AF-TIMI 48 démontre que l'emploi d'une dose complète de Lixiana constitue une solution de rechange plus sûre à la warfarine et présente une efficacité au moins égale. L'étude HOKUSAI-VTE a également démontré que Lixiana était supérieur à la warfarine pour ce qui est des événements hémorragiques d'importance clinique, en particulier pour les complications hémorragiques graves ou mortelles (par exemple, les hémorragies intracrâniennes) associées à l'anticoagulothérapie à la warfarine habituellement utilisée pour traiter la TEV (8,5 % pour le traitement par Lixiana, 10,3 % pour le traitement à la warfarine; RR = 0,81; IC à 95 % : 0,71-0,94; p = 0,004 pour supériorité). Dans l'ensemble, Lixiana a révélé une efficacité non inférieure à celle de la warfarine pour traiter la fibrillation auriculaire ou la thromboembolie veineuse, avec un risque global moins élevé de provoquer une hémorragie. Les mises en garde et les précautions adéquates ont été mises en place dans la monographie de produit approuvée pour Lixiana de façon à répondre aux risques d'innocuité relevés.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit Lixiana approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.