Sommaire des motifs de décision portant sur Afstyla

Pharmacologie clinique

Afstyla est une protéine recombinante qui remplace chez les patients atteints d'hémophilie A héréditaire le facteur de coagulation VIII (FVIII) nécessaire pour assurer une hémostase efficace qui leur fait défaut. Afstyla est un FVIII recombinant à chaîne unique formé par retrait de la majeure partie du domaine B présent dans le FVIII pleine longueur de type sauvage. Une fois activée, la molécule Afstyla possède une séquence d'acides aminés identique à celle du facteur VIIIa formé de FVIII pleine longueur endogène. En outre, la chaîne unique permet une forte liaison d'Afstyla au facteur von Willebrand.

Les données pharmacologiques cliniques appuient l'usage d'Afstyla pour l'indication précisée. La pharmacologie clinique comprend des rapports d'études pharmacodynamiques et pharmacocinétiques menées chez l'humain. La pharmacocinétique d'Afstyla a d'abord été comparée à celle d'Advate, puis a continué d'être évaluée chez les patients adultes et adolescents âgés de 12 à 18 ans dans l'Étude 1001. La pharmacocinétique du produit chez les enfants âgés de moins de 12 ans ayant déjà été traités a été évaluée dans l'Étude 3002. Une augmentation de la clairance et une diminution de la demi-vie, toutes deux attendues, ont été observées dans le groupe des moins de 12 ans. Une nouvelle évaluation de la pharmacocinétique effectuée entre trois et six mois plus tard a démontré que les paramètres pharmacocinétiques étaient maintenus lors de traitement répétés. Les taux d'activité du FVIII déterminés avec l'épreuve de coagulation en une étape étaient environ 45 % plus faibles que ceux déterminés avec le dosage chromogénique. Cette différence était systématiquement reflétée dans les paramètres pharmacocinétiques.

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit Afstyla approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Efficacité clinique

L'efficacité clinique d'Afstyla a été évaluée dans le cadre d'une étude de phase I/III menée chez des adultes/adolescents (Étude 1001) et d'une étude de phase III menée chez des enfants (Étude 3002). Les études ont déterminé l'efficacité hémostatique d'Afstyla dans la maîtrise des événements hémorragiques, la prévention des événements hémorragiques (à titre prophylactique), et la prise en charge périopératoire des patients subissant des interventions chirurgicales (étude de phase I/III).

L'Étude 1001 a admis un total de 175 patients atteints d'hémophilie A grave (activité endogène du FVIII < 1 %) ayant déjà été traités. L'âge des patients variait de 12 à 65 ans, et ceux-ci comprenaient 14 sujets adolescents (âgés de 12 à < 18 ans). Parmi les 175 patients admis, 174 ont reçu au moins une dose d'Afstyla et 173 (99 %) étaient évaluables sur le plan de l'efficacité. Un total de 161 patients (92,5 %) ont terminé l'étude. Un total de 120 patients (69,0 %) ont été traités pendant au moins 50 jours d'exposition (JE) et 52 (29,9 %) de ces patients ont été traités pendant au moins 100 JE. Les patients ont reçu un total de 14 592 injections et une moyenne de 67 injections (fourchette de 1 à 395 injections par patient).

Les principaux critères d'évaluation de l'efficacité de l'Étude 1001, accompagnés de leurs résultats, sont résumés ci-dessous :

• Taux de succès du traitement des épisodes hémorragiques, défini comme « excellent » ou « bon » selon l'évaluation clinique globale du chercheur sur une échelle d'efficacité hémostatique à quatre points.
  
  Un total de 848 épisodes hémorragiques ont été traités par Afstyla, parmi lesquels 835 ont fait l'objet d'une évaluation de l'efficacité par le chercheur. La dose médiane par injection utilisée pour traiter un épisode hémorragique était de 31,7 UI/kg. La majorité des épisodes hémorragiques étaient localisés dans les articulations. Globalement, l'efficacité a été qualifiée d'« excellente » ou de « bonne » par le chercheur dans 93,8 % (783 sur 835) des épisodes hémorragiques traités pour lesquels ont disposait d'une évaluation. Dans l'ensemble, 93,5 % des épisodes hémorragiques ont été maîtrisés avec une ou deux injections d'Afstyla. L'efficacité était la même dans toutes les régions et dans tous les groupes d'âge.
   
• Fréquence annualisée des hémorragies spontanées (FAHs)
  
  Il y avait un total de 146 patients dans le groupe de traitement prophylactique et 27 patients dans le groupe d'administration sur demande. La prophylaxie de routine avec Afstyla a réduit la FAHs de 92 % et la fréquence annualisée des hémorragies (FAH) de 90 % par rapport au schéma sur demande. La FAHs médiane (Q1, Q3) avec tous les schémas prophylactiques combinés a été de 0,0 (0,0, 2,4), tandis que la FAH a été de 1,14 (0,0, 4,2), comparativement à une FAHs et une FAH de 11,73 (2,8, 36,5) et de 19,64 (6,2, 46,5), respectivement, avec le schéma sur demande.
   
• Taux de succès du traitement durant la sous-étude sur la prise en charge périopératoire. Le succès du traitement était défini selon l'évaluation du chercheur qualifiant le résultat d'« excellent » ou « bon » durant la période opératoire et, dans le cas des chirurgies non urgentes, la période post-opératoire. Cette évaluation reposait sur une échelle d'efficacité du traitement chirurgical à quatre points.
  
  L'efficacité hémostatique pour la prophylaxie chirurgicale a été évaluée par le chirurgien comme « excellente » ou « bonne » lors des 16 chirurgies menées chez 13 patients, parmi lesquelles au moins 10 étaient considérées comme des chirurgies majeures.

L'Étude pédiatrique 3002 a admis 84 patients de sexe masculin atteints d'hémophilie A grave ayant déjà été traités (35 patients âgés de 0 à < 6 ans et 49 patients âgés de 6 à < 12 ans). Les 84 patients admis à l'étude ont reçu au moins une dose d'Afstyla et 83 patients (99 %) étaient évaluables sur le plan de l'efficacité. Un total de 64 patients (77,4 %) ont été traités pendant au moins 50 JE et 8 (9,5 %) de ces patients ont été traités pendant au moins 100 JE. Les patients ont reçu un total de 5313 injections et une moyenne de 59 injections (fourchette de 4 à 145 injections par patient). Un total de 347 épisodes hémorragiques ont été traités par Afstyla, lesquels ont tous fait l'objet d'une évaluation de l'efficacité par le chercheur. La majorité des épisodes hémorragiques étaient localisés dans les articulations. La dose médiane par injection utilisée pour traiter un épisode hémorragique a été de 27,3 UI/kg.

Dans l'Étude 3002, le principal critère d'évaluation de l'efficacité était le succès du traitement, défini comme « excellent » ou « bon » selon l'évaluation clinique globale par le chercheur de son efficacité hémostatique quant à tous les épisodes hémorragiques traités. Parmi l'ensemble des épisodes hémorragiques traités dont l'évaluation était disponible, 96,3 % (334 sur 347) ont été considérés par le chercheur comme un succès (efficacité hémostatique globale documentée comme « excellente » ou « bonne »). L'évaluation globale de l'efficacité hémostatique par le chercheur était semblable dans les groupes d'âge évalués, le taux de succès du traitement s'élevant à 94,0 % chez les patients âgés de 0 à < 6 ans et à 96,6 % chez les patients âgés de 6 à < 12 ans. Dans l'ensemble, 95,7 % des épisodes hémorragiques ont été maîtrisés avec une ou deux injections d'Afstyla.

Chez les patients sous traitement prophylactique par Afstyla, la FAH était faible, la valeur médiane s'établissant à 3,69 épisodes hémorragiques (tous types confondus) par patient par année et à 0,00 épisode hémorragique spontané. La FAH globale médiane était plus faible dans le groupe des 0 à < 6 ans (2,12) que dans le groupe des 6 à < 12 ans (5,11), mais la FAHs médiane était de 0,00 dans les deux groupes d'âge. La FAH médiane était plus faible chez les patients recevant la prophylaxie trois fois par semaine (2,30) que chez ceux recevant la prophylaxie deux fois par semaine (4,37), bien que la FAHs médiane était de 0,00 avec les deux schémas posologiques.

Dans l'ensemble, les études présentées appuient l'utilisation d'Afstyla chez les adultes et les enfants atteints d'hémophilie A pour la maîtrise et la prévention des épisodes hémorragiques, la prophylaxie de routine pour prévenir ou réduire la fréquence des épisodes hémorragiques, ainsi que la prise en charge périopératoire des hémorragies. L'indication recommandée est la même que celle déposée avec la présentation.

Afstyla s'est avéré un produit de remplacement du FVIII efficace pour le traitement des patients atteints d'hémophilie A, en dépit des différences attendues sur le plan pharmacocinétique observées chez les enfants âgés de moins de 12 ans. La différence entre l'épreuve de coagulation en une étape et le dosage chromogénique utilisés pour la surveillance du traitement est clairement indiquée dans la monographie de produit d'Afstyla. Le promoteur s'est engagé dans un communiqué spécifique à faire en sorte que les fournisseurs de soins de santé soient au courant de cette différence.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit Afstyla approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Innocuité clinique

L'innocuité clinique d'Afstyla a été évaluée dans l'Étude 1001 (174 patients âgés de 12 à 64 ans) et l'Étude 3002 (84 patients âgés de 1 à 11 ans).

Le principal problème d'innocuité avec les produits à base de FVIII est la production d'anticorps ou d'inhibiteurs neutralisants. Tous les patients dans les deux études ont été préalablement traités par un produit à base de FVIII et la présence d'inhibiteurs était un critère d'exclusion dans les études. Par conséquent, cela fait en sorte que la population présentait un faible risque de formation de tels inhibiteurs. Aucune formation d'inhibiteurs n'a été détectée dans les deux études et un suivi supplémentaire sera nécessaire pour savoir si un tel événement se produit au fil du temps. Les autres événements indésirables qui sont survenus dans les deux études cliniques n'étaient pas inattendus pour un produit à base de FVIII et ne se sont pas produits plus fréquemment que prévu.

Dans l'Étude 1001, la population d'innocuité comprenait un total de 174 patients qui ont reçu au moins une injection d'Afstyla. Parmi ces 174 patients, 120 ont présenté plus de 50 jours d'exposition (JE), et 52, plus de 100 JE à Afstyla. Il y a eu 292 effets indésirables dus au traitement (EIDT), parmi lesquels 19 étaient liés au médicament à l'étude. Un seul effet indésirable grave dû au traitement (EIGDT), à savoir une réaction d'hypersensibilité, a été lié au médicament à l'étude. Les EIDT courants comprenaient les suivants : fièvre, frissons, arthralgies, étourdissements et douleur au point d'injection. Trois réactions d'hypersensibilité sont survenues, dont une grave, mais elles ont toutes répondu au traitement. Aucun décès n'a été signalé. Les EI survenus durant la sous-étude sur la prise en charge périopératoire ont été considérés comme liés à l'intervention chirurgicale. Il n'y a eu aucune formation d'inhibiteurs ou d'anticorps aux cellules ovariennes de hamsters chinois (CHO) ni événement thromboembolique (ÉTE). Des anticorps anti-médicament non inhibiteur ont été détectés chez certains patients et ont été suivis tout au long de l'étude, mais ils n'ont pas été associés à des événements indésirables. Les autres paramètres de laboratoire ont peu varié tout au long de l'étude.

Dans l'étude pédiatrique (Étude 3002), la population d'innocuité comprenait 84 patients ayant reçu au moins une dose d'Afstyla durant l'étude. Soixante-cinq patients ont présenté ≥ 50 JE, parmi lesquels huit ont présenté ≥ 100 JE. Trente-huit patients âgés de 6 à < 12 ans et 27 patients âgés de 0 à < 6 ans ont présenté plus de 50 JE. Il y a eu 183 EIDT. Un seul EIDT léger, soit une réaction d'hypersensibilité, a été considéré comme lié à Afstyla. Aucun EIGDT n'a été considéré comme lié à Afstyla. Les EIDT les plus fréquents ont été la rhinopharyngite, les arthralgies, la toux et les céphalées. Il n'y a eu aucun décès, ni formation d'inhibiteurs, ni anticorps anti-CHO, ni ÉTE. Dix patients ont présenté des anticorps anti-médicament non inhibiteurs, lesquels ont fait l'objet d'une surveillance, mais aucun n'a entraîné un EIDT. Les autres paramètres de laboratoire ont peu varié tout au long de l'étude clinique.

L'activité plasmatique du facteur VIII peut être surveillée au moyen du dosage d'un substrat chromogénique ou d'une épreuve de coagulation en une étape. Les résultats d'une étude ont montré que le dosage d'un substrat chromogénique fournit des valeurs environ deux fois plus élevées que celles de l'épreuve de coagulation en une étape qui est la plus souvent utilisée pour surveiller l'activité du FVIII au Canada. Cette question est abordée dans le plan de gestion des risques. Des mises en garde à ce sujet figurent dans la monographie de produit d'Afstyla.

Aucun anticorps inhibiteur n'a été détecté à ce jour dans les patients traités auparavant et les réactions indésirables, en particulier les réactions d'hypersensibilité, n'ont pas augmenté. Ces facteurs liés à l'innocuité appuient l'utilisation d'Afstyla pour l'indication précisée et les recommandations d'utilisation. La monographie de produit d'Afstyla présente les mises en garde et les précautions appropriées concernant les problèmes d'innocuité relevés.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit Afstyla approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.