Sommaire des motifs de décision portant sur Orfadin

Pharmacologie clinique

La nitisinone est un inhibiteur compétitif de la 4-hydroxyphényl-pyruvate dioxygénase, enzyme qui intervient en amont de la fumarylacétoacétate hydrolase (FAH) dans la voie catabolique de la tyrosine. En inhibant le catabolisme normal de la tyrosine chez les patients atteints de tyrosinémie héréditaire de type 1 (TH-1), la nitisinone empêche l'accumulation de deux intermédiaires cataboliques, le maléylacétoacétate et le fumarylacétoacétate. Chez les patients atteints de TH-1, ces intermédiaires cataboliques sont convertis en des métabolites toxiques, la succinylacétone et le succinylacétoacétate, qui sont responsables des effets toxiques observés sur le foie et les reins. En outre, la succinylacétone inhibe la voie de la synthèse des porphyrines, provoquant ainsi l'accumulation de 5-aminolévulinate (5-ALA), un composé neurotoxique.

La pharmacologie clinique comprend des rapports d'études pharmacodynamiques et pharmacocinétiques chez l'humain.

On n'a pas effectué d'études formelles portant sur les interactions médicamenteuses avec la nitisinone. Les études in vitro ont permis d'établir que la nitisinone n'inhibe pas l'activité enzymatique du cytochrome P450 (CYP), CYP3A4, CYP1A2 ou CYP2C19, mais qu'elle est un substrat de CYP3A4 et qu'elle inhibe l'activité des enzymes du CYP2C9, CYP2D6 et CYP2E1. Il peut être nécessaire de procéder à un ajustement posologique lorsque la nitisinone est administrée en concomitance avec des médicaments qui sont des inhibiteurs ou des inducteurs des enzymes CYP3A4, CYP2C9, CYP2D6 and CYP2E1.

On ignore si l'insuffisance rénale ou hépatique, l'origine ethnique et les polymorphismes génétiques exercent une influence sur la pharmacocinétique de Orfadin.

Les gélules de nitisinone de 2 mg, 5 mg et de 10 mg ont été utilisées dans l'étude clinique de phase III qui démontre l'innocuité et l'efficacité d'Orfadin. La gélule de 20 mg a été élaborée à une étape ultérieure et a été soumise à des tests de biodisponibilité comparative en regard de la concentration de la gélule de 10 mg, dans le cadre de l'étude no Sobi.NTBC-004. On est parvenu à démontrer la biodisponibilité comparative entre les concentrations de 20 mg et de 10 mg des gélules d'Orfadin. Chaque concentration administrée correspondait à une dose de 20 mg.

Cette présentation de drogue satisfait aux exigences de la Loi sur les aliments et drogues et de son Règlement, pour ce qui est de données de biodisponibilité comparative.

Conformément aux pratiques cliniques actuelles et aux instructions posologiques d'Orfadin durant les études portant sur des patients atteints de TH-1, il est recommandé de maintenir le traitement de routine par la nitisinone, s'il est instauré par l'alimentation. Pour les enfants, les gélules peuvent être ouvertes et le contenu peut être mélangé à une petite quantité d'eau ou de préparation alimentaire immédiatement avant l'ingestion.

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit Orfadin approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Efficacité clinique

L'efficacité et l'innocuité cliniques d'Orfadin (nitisinone) pour le traitement de la TH-1 ont été démontrées d'après les données probantes provenant de l'étude internationale sur le NTBC et ont été étayées par les résultats récemment publiés de l'étude québécoise sur le NTBC.

L'étude sur le NTBC était une étude de phase II/III ouverte, multinationale et non contrôlée menée entre 1991 et 2000 dans 30 pays, dont le Canada. Les résultats de l'étude ont été analysés et présentés sous la forme d'une analyse principale qui portait sur 207 patients, sur une période de 6 ans, ainsi que sous la forme d'une analyse complémentaire qui portait sur 250 patients, sur une période de 7 ans, avec une dose initiale quotidienne de 1 mg/kg de poids corporel. En raison d'un chevauchement considérable, 166 patients ont été pris en compte dans les deux analyses. Au total, environ 291 patients ont été inscrits entre le début de l'analyse principale et la fin de l'analyse complémentaire. Dans l'analyse principale de l'étude sur le NTBC, la durée médiane de traitement par la nitisinone était de 22,2 mois; la dose initiale de nitisinone, qui était de 0,6 à 1 mg/kg/jour, a été portée à 2 mg/kg/jour chez certains patients, selon le poids et les marqueurs biochimiques et enzymatiques.

Les résultats de l'étude sur le NTBC ont été comparés à un témoin historique constitué des résultats cliniques d'une enquête internationale publiée à laquelle ont participé 108 patients atteints de TH-1 dont le traitement a consisté en un régime restreint en tyrosine et en phénylalanine.

Les paramètres d'efficacité primaires étaient la survie globale, la survie sans transplantation du foie, le décès consécutif à une insuffisance hépatique, la transplantation consécutive à une insuffisance hépatique et le carcinome hépatocellulaire.

Dans l'analyse principale, les taux de survie à 1 an et à 2 ans étaient de 88 %, de 95 % et de 97 % pour les patients chez qui un traitement par la nitisinone avait commencé avant l'âge de 2 mois, entre 2 et 6 mois, et après 6 mois, respectivement, comparativement à 38 % et 29 %, 74 % et 96 % chez les patients traités par un régime alimentaire restreint seulement, dont les symptômes sont apparus avant deux mois, entre 2 et 6 mois, et après l'âge de 6 mois, respectivement. Le traitement par la nitisinone a aussi produit une amélioration et une normalisation rapides des concentrations plasmatiques et urinaires de succinylacétone, des concentrations urinaires de l'acide 5-aminolévulinique (5-ALA), des concentrations érythrocytaires de porphobilinogène-synthétase, ainsi que des concentrations sériques d'alpha-foetoprotéine.

Dans le groupe témoin historique, 6 patients sur 108 (6,4 %) ont reçu une transplantation hépatique en raison d'une insuffisance hépatique, comparativement à 7 patients sur 207 (3,4 %) chez les sujets de l'analyse principale de l'étude sur le NTBC. Dans la cohorte historique, la survenue d'un carcinome hépatocellulaire (CHC) était de 18 % chez les patients de plus de 2 ans, alors que dans l'étude sur le NTBC les patients traités par la nitisinone avant l'âge de 2 ans avaient une probabilité cumulative de CHC de 1 % sur les 4 années de suivi.

Les résultats de l'étude sur le NTBC ont été confirmés par l'étude québécoise sur le NTBC, la deuxième étude prospective en importance dans le traitement de la TH-1. L'étude portait sur 78 patients atteints de TH-1, dont 50 ont été traités prospectivement par la nitisinone entre 1994 et 2004, et les 28 patients restants, qui avaient reçu un diagnostic de TH-1 entre 1984 et 1994, n'ont pas été traités par la nitisinone et ont servi de groupe témoin historique. Des complications aiguës de la TH-1 ont été observées avec une fréquence élevée dans le groupe témoin historique, selon une évaluation rétrospective des dossiers médicaux.

Selon les résultats publiés de l'étude québécoise sur le NTBC, les patients non traités ont été hospitalisés pendant 56 mois sur 784, la moitié du temps en raison de crises porphyriques neurologiques, comparativement à aucune hospitalisation due aux complications de la TH-1 chez les patients traités par la nitisinone au cours de la période d'étude (la durée moyenne de l'exposition à la nitisinone était de 9,5 années). Dans le groupe témoin historique, 8 patients sur 28 (29 %) sont décédés avant de recevoir une transplantation hépatique, à un âge moyen de 16 mois, et 20 patients (71 %) ont reçu une transplantation hépatique, consécutive à une cirrhose ou à un cancer (13 patients), à une insuffisance hépatique aiguë (2) ou à des crises neurologiques (5).

Aucun décès n'est survenu avant la transplantation chez les patients traités par la nitisinone dans le cadre de l'étude québécoise sur le NTBC et les transplantations hépatiques ont été effectuées uniquement chez les sujets chez qui le traitement par la nitisinone avait été mis en route après l'âge de 30 jours (7 patients sur 26, soit 27 %). Tous ces patients présentaient des signes d'anomalies hépatiques importantes avant l'instauration du traitement par la nitisinone. Dans l'étude, les anomalies biochimiques se sont rapidement normalisées avec le traitement par la nitisinone, y compris les concentrations plasmatiques et urinaires de succinylacétone, ainsi que les concentrations plasmatiques de 5-ALA et de α-foetoprotéine.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit Orfadin approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Remarque : Les données de bioéquivalence ne sont pas toujours incluses dans la monographie de produit canadienne.

Les études présentées étayent l'utilisation d'Orfadin pour le traitement des patients adultes et pédiatriques ayant reçu un diagnostic confirmé de TH-1, en association avec une restriction alimentaire de tyrosine et de phénylalanine. L'indication recommandée est la même que celle déposée avec la présentation. Le texte traitant de l'emploi du médicament chez les personnes âgées et les enfants a été examiné.

Innocuité clinique

Aucun problème d'innocuité grave n'a été relevé en rapport avec la nitisinone chez les patients atteints de TH-1 d'après l'analyse combinée de l'étude sur le NTBC et de l'étude québécoise sur le NTBC (voir la section Efficacité clinique) ainsi que les rapports d'innocuité post-commercialisation. L'apparition de cristaux de tyrosine dans la cornée et d'opacités cornéennes, s'accompagnant de douleurs oculaires et de photophobie, est associée aux augmentations des concentrations plasmatiques de tyrosine qui surviennent lors du traitement par la nitisinone; toutefois, ces symptômes disparaissent généralement avec une restriction alimentaire stricte en tyrosine. En outre, des cas de thrombopénie et de neutropénie ont été notés occasionnellement, bien qu'aucune séquelle grave comme les saignements ou les infections n'y ait été associée. Ces manifestations sont mentionnées dans la rubrique des mises en garde de la monographie de produit de Orfadin, et assorties d'instructions relatives à une surveillance ophtalmologique adéquate.

Avec l'allongement de la survie des enfants atteints de TH-1 observé depuis l'apparition du traitement par la nitisinone, quelques rapports publiés ont fait état d'une hausse du risque d'atteinte des fonctions cognitives chez les patients atteints de TH-1 ayant été traités par la nitisinone combinée à un régime alimentaire restrictif. On ignore si les retards notés dans le développement neurocognitif sont liés à l'exposition à la nitisinone, à la hausse des concentrations plasmatiques de tyrosine, à la baisse des concentrations de phénylalanine, aux effets de l'atteinte hépatique aiguë dans la petite enfance, ou s'ils constituent un effet inhérent de la TH-1.

Malgré le fait que la plus grande partie des données des essais cliniques provenaient de patients pédiatriques, l'étude internationale sur le NTBC portait sur des patients dont certains avaient jusqu'à 21,7 ans. L'emploi de nitisinone pour traiter des adultes atteints de TH-1 est pertinent, selon les indications, avec un réglage de la posologie selon le poids et une surveillance standard des paramètres biochimiques et cliniques.

On ne dispose d'aucune donnée concernant l'administration de nitisinone à des personnes âgées, comme il en est fait mention dans la monographie de produit d'Orfadin.

On a rapporté des cas de femmes atteintes de TH-1 et traitées par la nitisinone sont devenues enceintes et ont continué à prendre la nitisinone pendant toute la durée de la grossesse; toutefois, on ne dispose pas de données adéquates qui permettent d'évaluer l'innocuité de la nitisinone chez les femmes enceintes. Des effets toxiques sur la reproduction ont été observés chez des espèces animales à des concentrations de nitisinone comparables à celles auxquelles sont exposés les humains; en revanche, les risques pour le foetus d'une TH-1 non traitée chez la mère sont jugés substantiels. On peut lire dans la monographie de produit d'Orfadin que le médicament ne devrait être utilisé pendant la grossesse que si les bienfaits escomptés de la poursuite du traitement l'emportent sur les risques.

On ignore si la nitisinone est excrétée dans le lait maternel chez l'humain. Des études effectuées chez le rat semblent indiquer que la nitisinone est présente dans le lait des rates et provoque une toxicité oculaire et une diminution du poids corporel chez les petits qu'elles allaitent. Par conséquent, étant donné le risque d'effets indésirables chez les nourrissons, la monographie de produit d'Orfadin comporte une contre-indication recommandant aux femmes atteintes de TH-1 de ne pas allaiter si elles prennent de la nitisinone.

Globalement, le profil d'innocuité d'Orfadin est considéré comme étant acceptable pour le traitement des patients atteints de TH-1. La monographie de produit approuvée d'Orfadin comporte les mises en garde et les précautions appropriées concernant les problèmes d'innocuité relevés.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit Orfadin approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.