Sommaire des motifs de décision portant sur Rapivab
Décisions d'examen
Le sommaire des motifs de décision explique les raisons pour lesquelles un produit a reçu une autorisation de vente au Canada. Le document comprend les considérations portant sur la réglementation, l’innocuité, l’efficacité et la qualité (sur le plan de la chimie et de la fabrication).
Type de produit:
- Ce document est une traduction française du document anglais approuvé.
Les sommaires des motifs de décision (SMD) présentent des renseignements sur l'autorisation initiale d'un produit. Le SMD portant sur Rapivab est accessible ci-dessous.
Activité récente relative à Rapivab
Les SMD relatifs aux médicaments autorisés après le 1er septembre 2012 seront mis à jour afin d'inclure des renseignements sous forme de tableau des activités postautorisation (TAPA). Le TAPA comprendra de brefs résumés d'activités telles que la présentation de demandes de nouvelles utilisations, ainsi que les décisions de Santé Canada (positives ou négatives). Les TAPA seront mis à jour régulièrement en ce qui a trait aux activités postautorisation tout au long du cycle de vie du produit.
Tableau des activités postautorisation (TAPA) portant sur Rapivab
Mise à jour :
Le tableau suivant décrit les activités postautorisation menées à l'égard de Rapivab, un produit dont l'ingrédient médicinal est peramivir. Pour en savoir plus sur le type de renseignements présentés dans les TAPA, veuillez consulter la Foire aux questions : Phase II du projet de sommaires des motifs de décision (SMD) et à la liste des abréviations qui se trouvent dans les TAPA.
Pour de plus amples renseignements sur le processus de présentation de drogues, consultez le document intitulé Gestion des présentations de drogues.
Identification numérique de drogue (DIN):
- DIN 02460319 - 10 mg/mL, peramivir, solution, voie intraveineuse
Tableau des activités postautorisation (TAPA)
Type et numéro d'activité ou de présentation | Date de présentation | Décision et date | Sommaire des activités |
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PDN Nº 211743 | 2017-12-08 | Délivrance d'un AC 2018-01-03 | Présentation déposée visait le transfert de la propriété du produit (c'est-à-dire [c.-à-d.] le nom du promoteur) de Seqirus UK Limited à BioCryst Pharmaceuticals Inc. Un AC a été délivré. |
SPDN Nº 201885 | 2017-01-12 | Délivrance d'un AC 2017-06-20 | Présentation déposée en tant que Niveau I - Supplément afin d'ajouter un site de fabrication et d'analyse pour le produit pharmaceutique. Les renseignements ont été examinés et sont considérées acceptable. Un AC a été délivré. |
PDN Nº 202433 | 2017-02-07 | Délivrance d'un AC 2017-03-21 | Présentation déposée visait le transfert de la propriété du produit (c'est-à-dire [c.-à-d.] le nom du promoteur) de BioCryst Pharmaceuticals Inc. to Seqirus UK Limited. Un AC a été délivré. |
PDN Nº 191280 | 2016-01-25 | Délivrance d'un AC 2017-01-05 | Délivrance d'un Avis de conformité relatif à une Présentation de drogue nouvelle. |
Sommaire des motifs de décision (SMD) portant sur Rapivab
SMD émis le : 2017-03-07
L'information suivante concerne la présentation de drogue nouvelle pour Rapivab.
Peramivir
10 mg/mL, solution, voie intraveineuse
Identification(s) numérique(s) de drogue(s):
- DIN 02460319 - 10 mg/mL, solution
BioCryst Pharmaceuticals Inc.
Présentation de drogue nouvelle, numéro de contrôle : 191280
Le 5 janvier 2017, Santé Canada a émis à l'intention de BioCryst Pharmaceuticals Inc. un avis de conformité du produit pharmaceutique Rapivab.
L'autorisation de mise sur le marché appuie sur l'information sur la qualité (chimie et fabrication), ainsi que les études non cliniques (pharmacologie et toxicologie) et cliniques présentées (pharmacologie, innocuité et efficacité). Après avoir examiné les données reçues, Santé Canada estime que Rapivab a un profil avantages/risques favorable pour le traitement de la grippe aiguë sans complication chez les patients âgés de 18 ans et plus dont les symptômes sont apparus il y a moins de 48 heures.
1 Sur quoi l'autorisation porte-t-elle?
Rapivab est un médicament antiviral à usage systémique qui agit comme un inhibiteur de la neuraminidase du virus grippal. Rapivab été autorisé pour le traitement de la grippe aiguë sans complication chez les patients âgés de 18 ans et plus dont les symptômes sont apparus il y a moins de 48 heures.
Les essais cliniques menés sur Rapivab ne comportaient pas suffisamment de patients âgés de 65 ans et plus pour déterminer s'ils répondent différemment au traitement que les patients plus jeunes.
L'innocuité et l'efficacité de Rapivab n'ont pas été établies chez les enfants de moins de 18 ans.
Rapivab est contre-indiqué chez les patients qui présentent une hypersensibilité connue à l'un des ingrédients de la préparation ou à l'un des composants du contenant.
Rapivab a été autorisé selon les conditions d'utilisation décrites dans la monographie de produit Rapivab, en tenant compte des risques potentiels associés à l'administration de ce produit pharmaceutique.
Rapivab (péramivir à 10 mg/mL) est offert sous forme de solution, conditionnée dans un flacon de verre transparent à usage unique (flacon de 200 mg/20 mL). Les flacons sont fournis dans des emballages renfermant chacun trois flacons à usage unique. Outre l'ingrédient médicinal, la solution contient de l'eau pour injection et du chlorure de sodium. De l'acide chlorhydrique et/ou de l'hydroxyde de sodium pourraient également avoir été ajoutés pour ajuster le pH.
Pour de plus amples renseignements, veuillez consulter les sections Motifs d'ordre clinique, non clinique et qualitatif (caractéristiques chimiques et fabrication).
Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter également la monographie de produit Rapivab approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
2 Pourquoi Rapivab a-t-il été autorisé?
Santé Canada estime que Rapivab a un profil avantages/risques favorable pour le traitement de la grippe aiguë sans complication chez les patients âgés de 18 ans et plus dont les symptômes sont apparus il y a moins de 48 heures.
La grippe est une infection des voies respiratoires causée par une famille de virus à ARN (acide ribonucléique) appelés orthomyxovirus. Les symptômes typiques comprennent les suivants : fièvre ou état fébrile, frissons, toux, mal de gorge, congestion nasale, myalgies, céphalées, et fatigue. Bien que la grippe soit une maladie autolimitative, ses symptômes disparaissant habituellement après 5 à 7 jours, elle peut tout de même entraîner de graves complications, telles une pneumonie, une sinusite ou une otite moyenne bactériennes. Selon l'Agence de la santé publique du Canada, le nombre d'hospitalisations associées à la grippe signalées chez les adultes au cours des quatre dernières saisons grippales (de la saison 2011/2012 à la saison 2015/2016, plus précisément jusqu'au 27 août 2016) a varié d'environ 2 000 à 8 000 par saison. Durant la même période, le nombre de décès associés à la grippe signalés chez les adultes a varié d'environ 100 à 600 par saison.
Deux classes d'agents antiviraux contre la grippe sont actuellement approuvées : les adamantanes et les inhibiteurs de la neuraminidase.
L'utilisation des adamantanes (y compris l'amantadine) n'est pas recommandée en raison de la résistance répandue des souches du virus grippal de type A à leur égard. En outre, les adamantanes n'exercent aucune activité contre les souches du virus grippal de type B.
Les inhibiteurs de la neuraminidase constituent une classe de médicaments antiviraux antigrippaux qui inhibent la réplication du virus en se liant de manière sélective à la protéine virale appelée neuraminidase. La neuraminidase du virus de la grippe est une enzyme responsable de la libération des nouvelles particules virales formées dans les cellules infectées. Elle pourrait également faciliter la propagation du virus de la grippe dans le mucus des voies respiratoires. Deux inhibiteurs de la neuraminidase (oseltamivir et zanamivir) ont déjà été approuvés pour le traitement de la grippe aiguë sans complication au Canada. Rapivab (péramivir) est le troisième médicament de la classe des inhibiteurs de la neuraminidase et le premier inhibiteur de la neuraminidase à être administré en une seule dose par voie intraveineuse. Rapivab s'est révélé actif contre les sous-types A et B du virus de la grippe, y compris la nouvelle souche pandémique de la grippe A de 2009 (H1N1pdm09), le virus de la grippe aviaire hautement pathogène H5N1, et le nouveau virus de la grippe aviaire de type A H7N9 récemment décrit.
Rapivab s'est révélé efficace dans le traitement de la grippe aiguë sans complication chez les patients adultes dont les symptômes sont apparus il y a moins de 48 heures. L'autorisation de commercialisation s'est fondée principalement sur une étude pivot de phase II, contrôlée par placebo, à double insu et à répartition aléatoire (étude 621) et une étude de non-infériorité de phase III (étude 631), toutes deux utilisant l'oseltamivir comme agent comparateur.
L'étude pivot 621 a démontré qu'une dose intraveineuse unique de Rapivab à 600 mg chez les patients infectés par le virus de la grippe a réduit de 22 heures le délai médian précédant la résolution des symptômes de la grippe par rapport au placebo. Les autres données cliniques appuyant l'efficacité clinique de Rapivab provenaient de l'étude 631, au cours de laquelle Rapivab s'est révélé statistiquement non inférieur à l'oseltamivir administré par voie orale.
L'efficacité et l'innocuité de Rapivab ont également été évaluées dans plusieurs autres études de phase II et III, menées chez des patients hospitalisés (études 301 et 303) ou à risque élevé (étude 632), ou au moyen de la préparation intramusculaire de Rapivab (études 211, 212 et 311). Toutefois, en raison des différences entre ces essais quant à leur méthodologie, leur population de patients, leurs critères d'évaluation principaux et secondaires, et leurs résultats d'efficacité clinique, seules les données sur la tolérabilité et l'innocuité recueillies dans ces études ont été prises en compte dans l'examen de Santé Canada.
Le profil d'innocuité de Rapivab dans les études cliniques et les rapports post-commercialisation disponibles concordait. Le potentiel d'interactions médicamenteuses de Rapivab est faible. Aucun décès ni effet indésirable grave associé à Rapivab n'ont été observés dans les études contrôlées par placebo, utilisant une dose unique de Rapivab administrée à des patients adultes atteints de grippe aiguë sans complication. Les effets indésirables dus au traitement les plus fréquemment observés dans ces études cliniques comprenaient la diarrhée, une diminution du nombre des neutrophiles et une augmentation de la glycémie; leurs taux d'incidence étaient semblables à ceux observés dans les groupes témoins. Aucun problème d'innocuité lié à la dose n'a été observé. En outre, l'évaluation des événements d'intérêt spécial, tels les événements neuropsychiatriques, les éruptions cutanées, les réactions d'hypersensibilité, la fonction rénale, les anomalies hématologiques, la fonction hépatique, et les réactions au point de perfusion, n'a montré aucun problème d'innocuité lié à ces événements. Toutefois, selon les études pharmacocinétiques menées chez l'homme, une dose réduite est recommandée chez les patients atteints d'insuffisance rénale modérée ou grave. Un ajustement posologique est également recommandé chez les patients atteints d'insuffisance rénale chronique maintenus sous hémodialyse. Ces points particuliers sont abordés spécifiquement dans la monographie de produit de Rapivab au moyen de judicieux énoncés.
Des cas d'hypersensibilité anaphylactique, y compris de choc anaphylactique, et des cas d'insuffisance rénale aiguë ont été signalés après la commercialisation de Rapivab et son utilisation au Japon. Toutefois, aucune relation causale claire liée à l'utilisation de Rapivab n'a été relevée. En outre, de rares cas de réactions cutanées graves, y compris d'érythème polymorphe et de syndrome de Stevens-Johnson, ont été signalés avec Rapivab dans les études cliniques ou après la commercialisation du produit. Par conséquent, la section des mises en garde et précautions de la monographie de produit de Rapivab inclut une description des réactions cutanées/d'hypersensibilité graves et de la surveillance appropriée nécessaire en cas de survenue ou de suspicion d'une réaction cutanée ou anaphylactique grave au produit.
Il y a également eu des rapports post-commercialisation provenant du Japon qui faisaient état de délire et de comportement anormal entraînant des blessures chez les patients atteints de grippe (principalement des enfants et des personnes âgées) recevant des inhibiteurs de la neuraminidase, y compris Rapivab. Cependant, aucune relation définitive n'a été confirmée entre l'utilisation des inhibiteurs de la neuraminidase et les événements neuropsychiatriques signalés. La grippe elle-même peut être associée à différents symptômes neurologiques et comportementaux, notamment des hallucinations, un délire et des comportements anormaux, entraînant dans certains cas le décès du patient. Ces événements neuropsychiatriques et la nécessité de surveiller les signes de comportement anormal chez les patients sont soulignés dans la section des mises en garde et précautions de la monographie de produit de Rapivab.
Les événements hépatiques rapportés dans les données post-commercialisation (principalement au Japon) ne montrent aucun lien de causalité clair avec l'utilisation de Rapivab; en revanche, le rôle de Rapivab dans les anomalies hépatiques n'a pu être exclu. Par conséquent, les réactions médicamenteuses indésirables observées après la commercialisation du produit dans la monographie de Rapivab incluent le dysfonctionnement hépatique et la jaunisse.
BioCryst Pharmaceuticals Inc. a présenté à Santé Canada un plan de gestion des risques (PGR) relativement à Rapivab. Après examen, ce PGR a été jugé acceptable. Le PGR est destiné à décrire les problèmes d'innocuité connus ou possibles, à présenter le plan de surveillance prévu et, le cas échéant, à décrire les mesures qui seront mises en place pour réduire les risques liés au produit.
Après évaluation des marques nominatives à présentation et à consonance semblables, le nom proposé de Rapivab a été accepté.
Globalement, on considère que les avantages thérapeutiques de Rapivab dépassent ses risques potentiels. D'après les données non cliniques et les études cliniques, Rapivab présente un profil d'innocuité acceptable. Les problèmes d'innocuité relevés peuvent être gérés à l'aide de l'étiquetage, et la surveillance appropriée. La monographie de produit de Rapivab présente les mises en garde et les précautions appropriées concernant les problèmes d'innocuité soulevés.
Cette présentation de drogue nouvelle répond aux exigences des articles C.08.002 et C.08.005.1; par conséquent, Santé Canada a émis l'avis de conformité prévu à l'article C.08.004 du Règlement sur les aliments et drogues. Pour de plus amples renseignements, veuillez consulter les sections Motifs de décision d'ordre clinique, non clinique et qualitatif (caractéristiques chimiques et fabrication).
3 Quelles sont les étapes qui ont mené à l'autorisation de Rapivab?
Étapes importantes de la présentation: Rapivab
Étape importante de la présentation | Date |
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Réunion préalable à la présentation : | 2015-09-16 |
Dépôt de la présentation : | 2016-01-25 |
Examen préliminaire | |
Lettre d'acceptation à l'issue de l'examen préliminaire : | 2016-03-11 |
Examen | |
Évaluation de la qualité terminée : | 2016-12-29 |
Évaluation clinique terminée : | 2016-12-15 |
Examen de l'étiquetage terminé : | 2017-01-03 |
Délivrance de l'Avis de conformité par la Directrice Générale, Direction des produits thérapeutiques : | 2017-01-05 |
Conformément à la L'ébauche des lignes directrices : L'utilisation des examens étrangers par Santé Canada, la décision réglementaire canadienne a été fondée sur une évaluation critique des examens des études non cliniques, pharmacologiques cliniques et cliniques de phase I effectués par la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis. L'examen clinique réalisé par Santé Canada s'est concentré sur les études d'efficacité et d'innocuité de phases II et III.
Pour de plus amples renseignements sur le processus de présentation de drogue, consulter la Ligne directrice de l'industrie : gestion des présentations de drogues.
4 Quelles mesures de suivi le promoteur prendra-t-il?
Les exigences en matière d'activités post-commercialisation sont décrites dans la Loi sur les aliments et drogues et le Règlement connexe.
6 Quels sont les autres renseignements disponibles à propos des médicaments?
Pour obtenir des renseignements à jour sur les produits pharmaceutiques, veuillez suivre les liens suivants :
- Consultez MedEffet Canada pour connaître les derniers avis, mises en garde et retraits concernant les produits commercialisés.
- Voir la Base de données des avis de conformité (AC) pour accéder à la liste des dates d'autorisation de tous les médicaments ayant reçu un AC depuis 1994.
- Consultez la Base de données sur les produits pharmaceutiques (BDPP) pour obtenir la dernière monographie de produit. La BDPP contient des renseignements précis sur les médicaments dont l'utilisation a été approuvée au Canada.
- Voir l'Avis de conformité avec conditions (AC-C) et les documents connexes pour les produits ayant reçu un AC en vertu de la Ligne directrice sur les avis de conformité avec conditions (AC-C), le cas échéant. En cliquant sur les liens correspondant au nom du produit (selon le cas), vous pouvez accéder la fiche de renseignements, partie III - Renseignements pour les patients sur les médicaments, l'avis d'admissibilité, et/ou la « Lettre aux professionnels de santé ».
- Consultez le Registre des brevets pour obtenir la liste des brevets déposés relativement à des ingrédients médicinaux, le cas échéant.
- Consultez le Registre des drogues innovantes pour obtenir la liste des drogues admissibles à la protection des données en vertu de l'article C.08.004.1 du Règlement sur les aliments et drogues, le cas échéant.
7 Quelle est la justification scientifique sur laquelle s'est fondé Santé Canada?
7.1 Motifs cliniques de la décision
Pharmacologie clinique
Le péramivir, l'ingrédient médicinal de Rapivab, est un inhibiteur de la neuraminidase du virus de la grippe, une enzyme qui libère les particules virales de la membrane plasmique des cellules infectées.
Les données pharmacologiques cliniques appuient l'utilisation de Rapivab pour l'indication précisée.
Conformément à L'ébauche des lignes directrices : L'utilisation des examens étrangers par Santé Canada, et à la méthode 1 d'utilisation des examens étrangers, le processus décisionnel réglementaire canadien a inclus une évaluation critique de l'examen pharmacologique clinique effectué par la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis.
Les propriétés pharmacocinétiques de Rapivab ont été évaluées dans des essais de phase I menés chez des adultes. Les paramètres pharmacocinétiques de Rapivab suivant son administration intraveineuse ont montré une relation linéaire entre la dose et les paramètres d'exposition.
Dans une étude examinant des insuffisants rénaux par rapport à une cohorte parallèle présentant une fonction rénale normale, aucune variation de la concentration sérique maximale (Cmax) moyenne n'a été observée (6 sujets par cohorte). Cependant, l'aire moyenne sous la courbe de concentration en fonction du temps zéro à l'infini (ASC0-∞) après l'administration d'une dose intraveineuse unique de 2 mg/kg a augmenté de 28 %, de 302 % et de 412 % chez les sujets présentant des clairances de la créatinine de 50 à 79 mL/min, de 30 à 49 mL/min et de 10 à 29 mL/min, respectivement. Par conséquent, une dose réduite de Rapivab est recommandée chez les patients dont la clairance de la créatinine est inférieure à 50 mL/min. En outre, l'hémodialyse s'est avérée efficace pour réduire l'exposition systémique au péramivir de 73 à 81 %. Ainsi, chez les patients atteints d'insuffisance rénale chronique sous hémodialyse, Rapivab doit être administré après la dialyse, à une dose ajustée selon la fonction rénale.
Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit Rapivab approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
Efficacité clinique
L'efficacité clinique de Rapivab a été démontrée dans une étude pivot de phase II contrôlée par placebo (étude 621), et a été étayée principalement par les données tirées d'une étude de non-infériorité de phase III (étude 631) ayant utilisé l'oseltamivir oral comme agent comparateur.
L'étude 621 était une étude comparative de détermination de la dose de phase II, à groupes parallèles, à dose unique et à double insu menée au Japon. Un total de 300 patients adultes présentant une infection grippale confirmée (la plupart infectés par des souches virales de la grippe A) ont été inscrits dans cette étude. Les sujets répartis aléatoirement et traités (cohorte infectée en intention de traiter) comprenaient 296 patients, lesquels ont reçu une dose unique de Rapivab à 300 mg (nombre de patients, n = 99), de Rapivab à 600 mg (n = 97) ou du placebo (n = 100), administrée par perfusion intraveineuse pendant 30 minutes.
L'étude a atteint son principal critère d'évaluation de l'efficacité, soit le soulagement des symptômes. Le délai avant le soulagement des symptômes (délai avant la disparition des symptômes de la grippe/durée de la grippe) était défini comme le temps écoulé entre le début de l'administration de Rapivab et le moment où l'ensemble des sept symptômes de la grippe (toux, maux de gorge, maux de tête, congestion nasale, état fébrile ou frissons, malaises ou douleurs dans les muscles ou les articulations, et fatigue) montrait un score d'intensité de « 0 (absence) » ou de « 1 (léger) », selon l'auto-évaluation des patients, persistant pendant au moins 21,5 heures (24 heures-10 %). Les patients des deux groupes de traitement par Rapivab ont été soulagés de leurs symptômes dans un délai médian significativement plus court que celui observé dans le groupe placebo. La durée médiane de la grippe a été de 59,1 heures dans le groupe Rapivab à 300 mg (valeur p unilatérale = 0,0046), de 59,9 heures dans le groupe Rapivab à 600 mg (valeur p unilatérale = 0,003), et de 81,8 heures dans le groupe placebo.
Les critères d'évaluation secondaires comprenaient le délai avant la résolution de la fièvre, la variation des titres du virus et le délai avant la reprise des activités habituelles.
Le délai médian avant la résolution de la fièvre a été de 29,3 heures dans le groupe Rapivab à 300 mg, de 30,2 heures dans le groupe Rapivab à 600 mg, et de 42,4 heures dans le groupe placebo. Par rapport au groupe placebo, les deux groupes Rapivab (300 mg et 600 mg) ont montré une réduction significative du délai médian avant la résolution de la fièvre (p = 0,0010 et p = 0,0005, respectivement).
La variation des titres du virus (dose infectant 50 % des cultures tissulaires [DICC50]/mL), de la sélection au jour 3 (48 heures après l'administration du produit), a été significativement plus grande dans le groupe Rapivab à 600 mg (p = 0,0027) par rapport au groupe placebo, ce qui ne fut pas le cas (différence non significative) dans le groupe Rapivab à 300 mg (p = 0,0968). La proportion de patients présentant des titres positifs du virus le jour 3 a été significativement plus faible dans les deux groupes recevant Rapivab que dans le groupe placebo. Peu de patients dans les trois groupes de traitement présentaient des virus détectables au jour 9.
Le délai médian avant la reprise des activités habituelles a également été significativement plus court (p < 0,05) dans les deux groupes Rapivab par rapport au groupe placebo.
L'efficacité clinique de Rapivab chez les patients infectés par le virus de la grippe a été corroborée par les données tirées de l'étude 631, une étude comparative de non-infériorité de phase III, à groupes parallèles et à double insu évaluant une dose intraveineuse unique de Rapivab par rapport au phosphate d'oseltamivir administré par voie orale. Un total de 1099 patients adultes ont été inscrits à cette étude, au cours des 48 heures suivant l'apparition des symptômes. La cohorte infectée en intention de traiter (n = 1091) comprenait des patients répartis aléatoirement présentant un résultat positif au test de détection rapide des antigènes de la grippe, et ayant reçu une dose intraveineuse unique de Rapivab à 300 mg (n = 364) ou de Rapivab à 600 mg (n = 362) ou une dose de phosphate d'oseltamivir à 75 mg par voie orale deux fois par jour pendant 5 jours (n = 365).
Cette étude a atteint son principal critère d'évaluation, soit le délai avant le soulagement des symptômes (tel qu'il est défini dans l'étude 621). Le délai médian avant le soulagement des symptômes était comparable dans les trois groupes de traitement : 78 heures dans le groupe Rapivab à 300 mg; 81 heures dans le groupe Rapivab à 600 mg; et 81,8 heures dans le groupe oseltamivir. Dans les deux groupes recevant Rapivab, les limites supérieures de l'intervalle de confiance (IC) à 97,5 % du rapport des risques instantanés relatif au groupe oseltamivir étaient inférieures à la marge de non-infériorité prédéfinie de 1,17, témoignant ainsi de la non-infériorité de Rapivab.
De même, la plupart des critères d'évaluation secondaires de l'efficacité de l'étude 631 (délai avant le soulagement des symptômes individuels, délai avant la résolution de la fièvre, et délai avant la reprise des activités normales) ont montré des résultats comparables dans les trois groupes de traitement. Cependant, les proportions de patients signalant une température normale 24 heures après la prise ou l'administration de l'agent étaient significativement plus élevées dans les groupes Rapivab à 300 mg et Rapivab à 600 mg que dans le groupe oseltamivir. En outre, les titres du virus mesurés à la visite 2 (jour 2 du traitement) dans le groupe Rapivab à 600 mg étaient significativement plus faibles que ceux observés dans le groupe oseltamivir. Aucune variation significative des titres viraux n'a été observée à partir du jour 3, ce qui concorde avec les résultats de l'étude pivot 621.
Fait à noter, la période durant laquelle l'étude 631 a été menée a chevauché partiellement la pandémie de grippe A/H1N1 de 2009, au cours de laquelle on a découvert la mutation H275Y conférant une résistance dans la séquence d'acide ribonucléique de la neuraminidase virale. Ceci pourrait avoir influé sur les données d'efficacité de Rapivab (ainsi que celles de l'oseltamivir), comparativement à celles tirées de l'étude 621 contrôlée par placebo.
Un nombre limité de patients infectés par des souches grippales de type B ont été inscrits dans les études de phase II (1 à 2 %) et III (8 %) sur Rapivab. Les données non cliniques donnent à penser que Rapivab montre une activité contre les souches grippales de type B comparable à celle des deux autres inhibiteurs de la neuraminidase (oseltamivir et zanamivir). En outre, Rapivab a le même mécanisme d'action que ces deux agents (oseltamivir et zanamivir), lesquels montrent tous les deux une efficacité contre les souches grippales de type B. Par conséquent, il pourrait être raisonnable de supposer que Rapivab serait également cliniquement efficace contre les souches grippales de type B. Les données limitées de l'étude de phase III sur Rapivab révèlent que les patients atteints d'un virus grippal de type B ont été soulagés de leurs symptômes après beaucoup moins de temps que les patients traités par l'oseltamivir (p = 0,0218). Les limites des données cliniques sur l'efficacité de Rapivab contre les virus grippaux de type B sont soulignées dans la section des mises en garde et précautions de la monographie de produit de Rapivab.
Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit Rapivab approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
Innocuité clinique
L'évaluation de l'innocuité clinique de Rapivab reposait principalement sur les données tirées des études 621 et 631 (décrites dans la section Efficacité clinique). Les données d'innocuité des trois études menées avec la préparation intramusculaire de Rapivab (études 211, 212 et 311) ont également été évaluées, car les études de phase I avaient démontré une bioéquivalence avec la préparation intraveineuse. En outre, l'examen de l'innocuité comprenait des données post-commercialisation ainsi que des données tirées de l'utilisation en situation d'urgence de Rapivab.
Dans l'étude pivot 621, les réactions médicamenteuses indésirables les plus courantes comprenaient les nausées, les vomissements et les variations anormales des résultats de laboratoire, telles que diminution du nombre des globules blancs, augmentations des fractions de lymphocytes et éosinophiles, et augmentation des taux d'aspartate aminotransférase. Aucune différence significative n'a été observée entre l'incidence des réactions médicamenteuses indésirables signalées dans les trois groupes (Rapivab à 300 mg, Rapivab à 600 mg et placebo). Aucun décès ni événement indésirable grave n'ont été signalés. Les réactions médicamenteuses indésirables sont surtout survenues dans les trois jours suivant l'administration de la dose, et la plupart d'entre elles étaient d'intensité légère à modérée et étaient suivies d'une amélioration de l'état du patient ou d'un rétablissement rapides.
Dans l'étude 631, les réactions médicamenteuses indésirables significatives montrant une incidence de cinq événements ou plus dans au moins un des groupes de traitement ont été la diarrhée, les nausées et une diminution du nombre des neutrophiles. Parmi ces derniers, la diarrhée est survenue plus fréquemment dans le groupe Rapivab à 600 mg que dans le groupe phosphate d'oseltamivir.
Dans les cinq études contrôlées à double insu et à répartition aléatoire (études 621, 631, 211, 212 et 311), un total de 1399 patients atteints de grippe aiguë sans complication ont reçu une dose unique de Rapivab, administrée par voie intraveineuse ou intramusculaire, à des doses allant jusqu'à 600 mg. Parmi les 664 patients atteints de grippe aiguë sans complication ayant reçu (par voie intraveineuse ou intramusculaire) Rapivab à 600 mg, la réaction indésirable la plus fréquente a été la diarrhée, survenant chez 8 % des patients traités par Rapivab et 7 % des patients traités par le placebo. Aucun des patients ayant reçu Rapivab à 600 mg n'a présenté un effet indésirable grave et moins de 1 % ont abandonné l'étude en raison d'une réaction indésirable. Les anomalies de laboratoire cliniquement significatives (augmentations des taux d'alanine aminotransférase, de la glycémie, et de la créatine phosphokinase; et diminutions du nombre des neutrophiles) ont été plus fréquentes chez les patients traités par Rapivab à 600 mg (administré par voie intraveineuse ou intramusculaire) que chez ceux traités par le placebo.
Après la commercialisation du produit, il y a eu trois rapports de réactions cutanées graves, dont un de syndrome de Stevens-Johnson et deux de dermatite exfoliative. Des cas d'hypersensibilité anaphylactique, y compris de choc anaphylactique, et des cas d'insuffisance rénale aiguë ont été signalés après la commercialisation de Rapivab et son utilisation au Japon. Il y a également eu des rapports post-commercialisation (provenant du Japon) qui faisaient état de délire et de comportement anormal entraînant des blessures chez les patients atteints de grippe (principalement des enfants et des personnes âgées) recevant des inhibiteurs de la neuraminidase, y compris Rapivab.
Dans l'ensemble, Rapivab a démontré un profil d'innocuité analogue dans les études cliniques et lors de la période post-commercialisation, et est considéré comme sûr et bien toléré. Les effets indésirables dus au traitement le plus fréquemment observés dans les études cliniques comprenaient la diarrhée, une diminution du nombre des neutrophiles et une augmentation de la glycémie. Ceux-ci étaient semblables aux événements observés chez les patients recevant l'oseltamivir ou le placebo et concordaient généralement avec la maladie grave et les affections médicales concomitantes sous-jacentes des sujets de l'étude.
La monographie de produit approuvée présente les mises en garde et les mesures de précaution appropriées concernant les problèmes d'innocuité relevés.
Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit Rapivab approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
7.2 Motifs non cliniques de la décision
Les études pharmacologiques et toxicologiques non cliniques appuient l'utilisation du péramivir, l'ingrédient médicinal de Rapivab, pour l'indication précisée.
Conformément à L'ébauche des lignes directrice : L'utilisation des examens étrangers par Santé Canada, et à la méthode 1 d'utilisation des examens étrangers, le processus décisionnel réglementaire canadien a inclus une évaluation critique de l'examen préclinique effectué par la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis.
Des études de toxicité à dose unique menées chez des rats, des souris et des chiens ont révélé que les voies d'administration intraveineuse et intramusculaire provoquaient une irritation locale. Une étude à dose unique par voie orale menée chez des lapins a provoqué une toxicité rénale, y compris des foyers décolorés dans les reins, sans changements microscopiques, à une dose de 2400 mg/kg, tandis qu'une dose intraveineuse unique de 200 mg/kg ou de 300 mg/kg a produit une nécrose tubulaire rénale, accompagnée d'une augmentation du taux d'azote uréique sanguin (AUS), du taux de créatinine, et du volume d'urine, et d'une altération de l'excrétion du sodium et du chlorure. Des études à doses multiples ont également montré une toxicité rénale. Les études de néphrotoxicité concordaient quant à la DSENO (dose sans effet nocif observé) de 100 mg/kg/jour relevée chez les lapins relativement à la nécrose tubulaire aiguë. Le lapin semble être une espèce sensible aux effets néphrotoxiques du péramivir, lesquels sont survenus à des expositions environ 2 à 4 fois supérieures à celles de l'homme à la dose clinique recommandée. Aucune toxicité rénale n'est survenue en présence d'expositions élevées au médicament chez les singes, ou de traitements de plus longue durée chez les rats. Une fonction hépatique anormale a été observée en concomitance avec une néphrotoxicité chez les lapins à des doses intraveineuses élevées (≥ 200 mg/kg). Aucune toxicité hépatique significative n'a été signalée chez les autres espèces animales.
Une diminution de la sensibilité du virus de la grippe à l'inhibition causée par le péramivir pourrait être conférée par certaines substitutions d'acides aminés dans les protéines de la neuraminidase ou de l'hémagglutinine virales. Les substitutions d'acides aminés associées à une sensibilité réduite au péramivir ont été observées dans des isolats de virus grippaux de types A et B recueillis au cours d'essais cliniques sur le péramivir et d'études de surveillance communautaires.
Une résistance croisée entre le péramivir, l'oseltamivir et le zanamivir a été observée dans les épreuves de dosage biochimique et sur culture cellulaire de la neuraminidase. Aucune substitution d'un seul acide aminé pouvant conférer une résistance croisée entre la classe des inhibiteurs de la neuraminidase (péramivir, oseltamivir, zanamivir) et celle des inhibiteurs du canal ionique m2 (amantadine, rimantadine) n'a été relevée.
Les résultats des études non cliniques ainsi que les risques pour l'être humain ont été ajoutés dans la monographie de produit. À la lumière de l'utilisation prévue de Rapivab, la présentation n'indique aucun problème pharmacologique ou toxicologique qui empêcherait l'autorisation du produit.
Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit Rapivab approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
7.3 Motifs d'ordre qualitatif
L'information soumise sur les caractéristiques chimiques et la fabrication de Rapivab montre que la substance médicamenteuse et le produit pharmaceutique peuvent être fabriqués de façon à répondre systématiquement aux spécifications approuvées. Des études appropriées sur l'élaboration et la validation ont été menées, et des contrôles adéquats sont en place pour la commercialisation. Les modifications apportées au procédé de fabrication et à la formulation tout au long de l'élaboration du produit pharmaceutique sont jugées acceptables. D'après les données sur la stabilité présentées, on estime que la durée de conservation proposée de 60 mois est acceptable lorsque le produit médicamenteux est conservé entre 15 et 30 °C.
Toutes les installations participant à la production sont conformes aux bonnes pratiques de fabrication.
Tous les ingrédients non médicinaux (décrits ci-dessus) présents dans le produit pharmaceutique sont autorisés en vertu du Règlement sur les aliments et drogues pour un usage dans les médicaments.
Produits pharmaceutiques connexes
Nom du produit | DIN | Entreprise | Ingrédient(s) actif(s) & concentration |
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RAPIVAB | 02460319 | BIOCRYST PHARMACEUTICALS INC | Péramivir 10 MG / ML |