Sommaire des motifs de décision portant sur Rexulti

Pharmacologie clinique

Dans le traitement de la schizophrénie, le mode d'action du brexpiprazole, l'ingrédient médicinal contenu dans Rexulti, n'a pas été établi. L'efficacité du brexpiprazole pourrait être médiée par une combinaison d'activité agoniste partielle sur les récepteurs de la sérotonine (5-hydroxytryptamine) de type 1A (5-HT_1A) et les récepteurs de la dopamine-2 (D₂) et d'activité antagoniste sur les récepteurs de la sérotonine 5-HT2A. La pertinence clinique de ces interactions entre les récepteurs et le brexpiprazole n'a pas été établie.

La pharmacologie clinique incluait des rapports d'études pharmacodynamiques et pharmacocinétiques chez l'humain. Les données pharmacologiques cliniques appuient l'usage de Rexulti pour l'indication recommandée.

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit Rexulti approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Efficacité clinique

L'efficacité de Rexulti dans le traitement des adultes atteints de schizophrénie a été évaluée dans deux études cliniques de courte durée, randomisées, à double insu, contrôlées par placebo et à doses fixes (études 230 et 231) et dans une étude de plus longue durée, contrôlée par placebo et à sevrage aléatoire (étude 232). L'efficacité de Rexulti a également été évaluée dans le cadre d'une étude clinique de courte durée, randomisée, à double insu, contrôlée par placebo et par traitement de référence actif et à doses flexibles (étude 14644A).

Les études 230 et 231 étaient des études de phase III d'une durée de six semaines, multicentriques, randomisées et à double insu, visant à évaluer l'efficacité, l'innocuité et la tolérabilité de trois doses fixes de Rexulti (0,25 mg ou 1 mg, 2 mg et 4 mg) par rapport au placebo dans le traitement de patients adultes hospitalisés présentant une exacerbation aiguë de schizophrénie et qui bénéficieraient d'une hospitalisation ou d'une prolongation de l'hospitalisation. Le diagnostic d'exacerbation aiguë de schizophrénie a été déterminé selon les critères définis dans le Manuel diagnostique et statistique des troubles mentaux, quatrième édition - texte révisé (DSM-IV-TR) et confirmé par le résultat du Mini-International Neuropsychiatric Interview (MINI) [Bref entretien neuropsychiatrique international], un score Brief Psychiatric Rating Scale (BPRS) [Échelle abrégée d'appréciation psychiatrique] ≥ 40, dont un score ≥ 4 à deux paramètres BPRS particuliers ou plus (comportement hallucinatoire, pensées inhabituelles, désorganisation conceptuelle, méfiance), et un score Clinical Global Impression-Severity (CGI-S) [Échelle d'impression clinique globale-Gravité] ≥ 4.

L'étude 14644A était une étude de phase III d'une durée de six semaines, multicentrique, randomisée, à double insu, contrôlée par placebo et par traitement de référence actif qui visait à évaluer l'efficacité, l'innocuité et la tolérabilité de Rexulti administré à doses flexibles (de 2 mg/jour à 4 mg/jour) comparativement au placebo chez des patients adultes hospitalisés qui présentaient une exacerbation aiguë de schizophrénie et qui acceptaient d'être hospitalisés jusqu'à la visite finale/d'abandon précoce. Le traitement de référence actif utilisé dans cette étude était la quétiapine à libération prolongée (à une dose de 400 à 800 mg/jour). Les critères d'inclusion et d'exclusion des patients étaient comparables à ceux utilisés dans les études à dose fixe.

Dans les trois études contrôlées par placebo, le paramètre d'efficacité primaire était la variation moyenne du score PANSS total entre le début de l'étude et la semaine 6. Le paramètre d'efficacité secondaire clé était la variation moyenne du score CGI-S entre le début de l'étude et la semaine 6.

Les études 230 et 231 ont démontré l'efficacité du Rexulti par rapport au placebo. Dans les deux études, la dose de 4 mg/jour de Rexulti a produit une amélioration significative du paramètre d'efficacité primaire comparativement au placebo, alors que la dose de 2 mg/jour de Rexulti s'est révélée plus efficace que le placebo dans l'étude 231 uniquement.

Dans l'étude 14644A, Rexulti n'a pas été supérieur au placebo. Toutefois, le traitement de référence actif a confirmé la sensibilité de l'essai.

L'étude 232 était une étude de phase III multicentrique à double insu, contrôlée par placebo et à sevrage aléatoire menée chez des patients adultes atteints de schizophrénie diagnostiquée conformément aux critères DSM-IV-TR et présente depuis au moins trois ans avant la sélection. De plus, les patients présentaient une exacerbation de leurs symptômes psychotiques (score PANSS total > 80 au moment de la sélection), avaient répondu aux critères de stabilité pendant au moins 12 semaines durant le traitement par Rexulti (administré à des doses flexibles de 1 à 4 mg/jour pendant une période pouvant aller jusqu'à 36 semaines) en mode ouvert et ont été répartis aléatoirement pour continuer à prendre Rexulti à la même dose une fois leur état stabilisé ou pour passer à un placebo pendant une période pouvant aller jusqu'à 52 semaines afin de surveiller les rechutes. Les critères de stabilité durant le traitement en mode ouvert incluaient un score PANSS total ≤ 70, dont un score ≤ 4 (modéré ou moins grave) à chacun des paramètres PANSS suivants : désorganisation conceptuelle, méfiance, comportement hallucinatoire et pensées inhabituelles; un score CGI-S ≤ 4 (modérément malade); une absence de comportement suicidaire ou agressif existant et une dose stable pendant au moins les quatre dernières semaines de la période de stabilité. Une rechute était diagnostiquée lorsqu'au moins un des quatre critères suivants était satisfait : aggravation au moins minimale du score Clinical Global Impression-Improvement (CGI-I) [Échelle d'impression clinique globale-Amélioration] et score au moins modérément élevé aux quatre paramètres PANSS décrits ci-dessus; hospitalisation consécutive à l'aggravation de la schizophrénie; comportement suicidaire existant ou comportement agressif entraînant des blessures auto-infligées ou infligées à autrui ou encore des dommages matériels. Le paramètre d'efficacité primaire était le temps écoulé avant l'exacerbation des symptômes psychotiques/la rechute imminente. Le paramètre d'efficacité secondaire clé était le pourcentage de patients qui présentaient une exacerbation de leurs symptômes psychotiques ou chez qui une rechute était imminente.

Une analyse intérimaire prédéterminée, menée après la survenue de 50 % des événements planifiés dans le calcul de la puissance (45 cas de rechute imminente), a permis de démontrer que le temps écoulé avant une rechute était statistiquement plus long chez les patients du groupe Rexulti comparativement aux patients du groupe placebo. On a par la suite mis prématurément fin à l'étude en raison de l'efficacité démontrée. Le temps écoulé avant la rechute imminente était significativement plus long avec Rexulti comparativement au placebo tant dans l'analyse provisoire que dans l'analyse finale. De plus, les taux de rechutes imminentes étaient significativement plus faibles dans le groupe Rexulti que dans le groupe placebo dans l'analyse provisoire (15 % contre 37 %) et dans l'analyse finale (13,5 % contre 38,5 %).

Il est intéressant de noter que dans l'évaluation des données cliniques fournies pour d'autres médicaments approuvés de la classe des antipsychotiques atypiques, les études contrôlées par placebo et à sevrage aléatoire comparables à l'étude 232 n'ont pas été considérées par Santé Canada comme appuyant une indication en traitement d'entretien. La schizophrénie est une maladie chronique, et dans une population comprenant des patients qui ont répondu au traitement aigu par le médicament étudié, un passage au placebo augmente le risque de rechute et produit en principe une démarcation significative entre le médicament et le placebo, sans démontrer les effets véritables du médicament administré à long terme. De plus, bon nombre de ces études sont interrompues après une analyse provisoire de l'efficacité, ce qui limite davantage l'exposition au médicament et la collecte de données à long terme. Toutefois, Santé Canada estime que de telles études appuient l'efficacité du traitement aigu (c'est-à-dire que le risque accru de rechute après le passage au placebo peut être interprété comme une démonstration d'un effet réel du médicament pendant le traitement aigu en mode ouvert). Par conséquent, l'étude 232 est considérée comme appuyant l'efficacité clinique de Rexulti, parce que la poursuite du traitement par Rexulti a retardé la survenue des rechutes dans une population de patients ayant répondu au traitement aigu par Rexulti en mode ouvert, comparativement aux patients qui sont passés au placebo. Toutefois, l'étude n'est pas considérée comme appuyant une indication dans le traitement d'entretien de la schizophrénie.

Indication

La Présentation de drogue nouvelle relative à Rexulti a été initialement déposée par le promoteur pour l'indication :

• Rexulti est indiqué pour le traitement de la schizophrénie.
  L'efficacité de Rexulti a été établie dans deux études contrôlées d'une durée de six semaines et dans une étude de longue durée (52 semaines) sur le traitement d'entretien menées chez des sujets adultes atteints de schizophrénie. Au cours des essais cliniques, Rexulti a significativement atténué les symptômes positifs et négatifs de la schizophrénie et prolongé le temps écoulé avant une rechute imminente.

Quant aux études de méthodologie comparable présentées à Santé Canada pour d'autres médicaments approuvés de la classe des antipsychotiques atypiques, l'étude de longue durée susmentionnée sur le traitement d'entretien chez les adultes atteints de schizophrénie (étude 232) n'a pas été considérée comme appuyant une indication pour le traitement d'entretien de la schizophrénie. Par conséquent, Santé Canada a approuvé l'indication suivante :

• Rexulti (brexpiprazole) est indiqué pour le traitement de la schizophrénie chez les adultes.
  Durant les essais cliniques, Rexulti a réduit de façon significative les symptômes positifs et négatifs.

Innocuité clinique

Dans le programme de développement clinique du médicament, un total de 2 579 patients atteints de schizophrénie ont été exposés à au moins une dose de Rexulti. Parmi ces patients, 840 ont été exposés à Rexulti pendant au moins 26 semaines et 492 patients, pendant 52 semaines ou plus.

Les événements indésirables graves apparus pendant le traitement et les événements indésirables apparus pendant le traitement qui ont entraîné l'arrêt de celui-ci étaient essentiellement liés à l'aggravation de la schizophrénie. D'autres événements indésirables apparus pendant le traitement qui ont rarement entraîné l'arrêt de celui-ci comprenaient les suivants : augmentation du taux d'enzymes hépatiques, acathésie, somnolence, gain de poids, augmentation du taux sanguin de créatinine phosphokinase, rhabdomyolyse et tremblements.

Les événements indésirables courants apparus pendant le traitement et signalés au cours des essais de courte durée à doses fixes comprenaient les troubles gastro-intestinaux (dyspepsie, sécheresse de la bouche, diarrhée et douleurs abdominales), l'acathésie, les tremblements, la sédation et les étourdissements.

Dans l'ensemble, le profil d'innocuité de Rexulti chez les patients atteints de schizophrénie était conforme à ce qu'on attendait d'un antipsychotique atypique. Le traitement par Rexulti a été associé à une hypotension orthostatique, à un gain de poids, à une augmentation du taux de triglycérides et à des symptômes extrapyramidaux, y compris une acathésie et une augmentation du taux de prolactine.

Rexulti est principalement métabolisé par les enzymes 3A4 et 2D6 du cytochrome P450 (CYP). Les interactions médicamenteuses peuvent accroître l'exposition à Rexulti; des ajustements de la dose sont donc nécessaires pour éviter les réactions indésirables liées à la dose. Par conséquent, la monographie du produit de Rexulti comprend des recommandations sur les ajustements de dose à effectuer dans le cas des populations particulières (patients atteints d'insuffisance hépatique ou rénale, patients âgés), les patients qui sont des métaboliseurs lents des substrats de la CYP2D6 et les patients qui prennent de façon concomitante des inhibiteurs de la CYP3A4 ou de la CYP2D6 ou de puissants inducteurs de la CYP3A4.

Les essais de phase II/III sur la schizophrénie n'incluaient pas un nombre suffisant de patients âgés pour évaluer l'innocuité par rapport aux adultes plus jeunes (il y avait cinq patients âgés de 65 ans ou plus dans les essais de courte durée et un patient dans les essais ouverts). Toutefois, en raison de la fréquence accrue des diminutions de la fonction hépatique, rénale ou cardiaque, des maladies concomitantes et de la prise d'autres traitements médicamenteux chez les personnes âgés, la monographie de produit de Rexulti recommande la prudence au moment de déterminer la dose pour un patient âgé, en amorçant le traitement au moyen de la plus faible dose de la gamme posologique. De plus, l'encadré Mises en garde et précautions importantes de la monographie de produit de Rexulti met en évidence le risque accru de décès chez les patients âgés atteints de démence traités par des antipsychotiques atypiques et souligne que Rexulti n'est pas approuvé pour le traitement des patients atteints de démence.

Dans le cadre d'une étude d'évaluation électrocardiographique multicentrique, randomisée, à double insu et contrôlée par placebo et témoins positifs, à groupes parallèles et à doses multiples, des patients atteints de schizophrénie ou d'un trouble schizoaffectif ont reçu un traitement par Rexulti à la dose thérapeutique de 4 mg/jour (nombre de patients [n] = 62) ou à la dose suprathérapeutique de 12 mg/jour (n = 53) pendant 11 jours. La différence moyenne maximale dans la variation moyenne corrigée en fonction du placebo de l'intervalle QTcI entre le début de l'étude et le jour 11 était de 8,3 ms (intervalle de confiance [IC] à 90 % : 3,7, 12,9) six heures après l'administration dans le groupe Rexulti à 4 mg/jour et de 3,1 ms (IC à 90 % : -1,7, 8,0) quatre heures après l'administration dans le groupe Rexulti à 12 mg/jour. On n'a pas observé de lien apparent entre l'exposition et la réponse au traitement. Les analyses des sous-groupes donnent à penser que l'allongement de l'intervalle QTc était plus important chez les sujets féminins que chez les sujets masculins. Les limites des analyses des sous-groupes fondés sur le sexe comprenaient une puissance statistique inférieure, en particulier dans le petit sous-groupe des sujets féminins. Un résumé des résultats d'études ainsi que des recommandations concernant les médicaments allongeant l'intervalle QTc ont été inclus dans la section Mises en garde et précautions importantes de la monographie de produit de Rexulti.

La monographie de produit approuvée de Rexulti présente les mises en garde et les mesures de précaution appropriées concernant les problèmes d'innocuité relevés.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit Rexulti approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.