Sommaire des motifs de décision portant sur Spinraza
Décisions d'examen
Le sommaire des motifs de décision explique les raisons pour lesquelles un produit a reçu une autorisation de vente au Canada. Le document comprend les considérations portant sur la réglementation, l’innocuité, l’efficacité et la qualité (sur le plan de la chimie et de la fabrication).
Type de produit:
- Ce document est une traduction française du document anglais approuvé.
Les sommaires des motifs de décision (SMD) présentent des renseignements sur l'autorisation initiale d'un produit. Le SMD portant sur Spinraza est accessible ci-dessous.
Activité récente relative à Spinraza
Les SMD relatifs aux médicaments autorisés après le 1er septembre 2012 seront mis à jour afin d'inclure des renseignements sous forme de tableau des activités postautorisation (TAPA). Le TAPA comprendra de brefs résumés d'activités telles que la présentation de demandes de nouvelles utilisations, ainsi que les décisions de Santé Canada (positives ou négatives). Les TAPA seront mis à jour régulièrement en ce qui a trait aux activités postautorisation tout au long du cycle de vie du produit.
Tableau des activités postautorisation (TAPA) portant sur Spinraza
Mise à jour :
Le tableau suivant décrit les activités postautorisation menées à l'égard de Spinraza, un produit dont l'ingrédient médicinal est nusinersen (sous forme nusinersen sodique). Pour en savoir plus sur le type de renseignements présentés dans les TAPA, veuillez consulter la Foire aux questions : Phase II du projet de sommaires des motifs de décision (SMD) et à la liste des abréviations qui se trouvent dans les TAPA.
Pour de plus amples renseignements sur le processus de présentation de drogues, consultez le document intitulé Gestion des présentations de drogues.
Identification numérique de drogue (DIN):
- DIN 02465663 - 2,4 mg/mL, nusinersen (sous forme nusinersen sodique), solution, pour administration intrathécale
Tableau des activités postautorisation (TAPA)
| Type et numéro d'activité ou de présentation | Date de présentation | Décision et date | Sommaire des activités |
|---|---|---|---|
| PM Nº 220460 | 2018-09-25 | Délivrance d'une LNO2018-12-31 | Présentation déposée en tant que Niveau II (90 jours) - Préavis de modification afin de mettre à jour l'MP afin de refléter les révisions aux données de base de l'entreprise. A cause du PM, des modifications ont été effectuées aux sections suivantes de l'MP : Mises en gardes et précautions, et Effets indésirables. Des modifications correspondantes ont été effectuées à la partie III de l'MP intitulée Renseignements pour les patients sur les médicaments. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Une LNO a été délivrée. |
| PDN Nº 209005 | 2017-08-31 | Délivrance d'un AC2018-08-14 | Présentation déposée en tant que Niveau I - Supplément afin de mettre à jour l'MP. Le promoteur fournit les analyses finales des études CS3B, CS4 and CS12. A cause du PDN, des modifications ont été effectuées aux sections suivantes de l'MP : Mises en gardes et précautions, et Effets indésirables. Les données ont été examinées et sont considérées acceptable. Un AC a été délivré. |
| PM Nº 211749 | 2017-11-30 | Délivrance d'une LNO2018-02-16 | Présentation déposée en tant que Niveau II (90 jours) - Préavis de modification (changements relatifs à la gestion du risque) afin de mettre à jour l'MP en ajoutant de nouveaux renseignements sur l'innocuité. A cause du PM, de l'information a été ajouté à la section Effets indésirables de l'MP. Des modifications correspondantes ont été effectuées à la partie III de l'MP intitulée Renseignements pour les patients sur les médicaments. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Une LNO a été délivrée. |
| Avis de mise en marché d'un produit pharmaceutique (DIN 02465663) | Sans objet | Date de la première vente :2017-08-29 | Le fabricant a informé Santé Canada de la date de la première vente conformément à la disposition C.01.014.3 du Règlement sur les aliments et drogues. |
| PDN Nº 200070 | 2016-11-10 | Délivrance d'un AC2017-06-29 | Délivrance d'un Avis de conformité relatif à une Présentation de drogue nouvelle. |
Sommaire des motifs de décision (SMD) portant sur Spinraza
SMD émis le : 2017-08-15
L'information suivante concerne la présentation de drogue nouvelle pour Spinraza.
Nusinersen (sous forme nusinersen sodique), 2,4 mg/mL, solution, pour administration intrathécale
Identification(s) numérique(s) de drogue(s):
- 02465663
Biogen Canada Inc.orporated
Présentation de drogue nouvelle, numéro de contrôle : 200070
Le 29 juin 2017, Santé Canada a émis à l'intention de Biogen Canada Incorporated un avis de conformité pour le produit pharmaceutique Spinraza.
L'autorisation de mise sur le marché s'appuie sur l'information sur la qualité (chimie et fabrication), ainsi que les études non cliniques (pharmacologie et toxicologie) et cliniques (pharmacologie, innocuité et efficacité) présentées. D'après l'évaluation des données reçues effectuée par Santé Canada, le profil avantages-nocivités-incertitudes de Spinraza est acceptable pour le traitement de l'amyotrophie spinale 5q.
1 Sur quoi l'autorisation porte-t-elle?
Spinraza, un oligonucléotide antisens, a été autorisé pour le traitement de l'amyotrophie spinale (AS) 5q.
Les données concernant l'efficacité et l'innocuité de Spinraza et appuyant son utilisation dans le traitement de l'AS sont tirées des études cliniques suivantes :
- une étude randomisée et contrôlée maintenant terminée et une étude ouverte en cours menées chez des patients atteints d'AS infantile;
- des études ouvertes (terminées et en cours) regroupant des enfants atteints d'AS à révélation tardive; et
- une étude ouverte en cours menée auprès de nourrissons atteints d'AS présymptomatique diagnostiquée par analyse génétique.
La prise en charge générale de l'AS demande une connaissance de l'évolution naturelle de la maladie et le recours à des stratégies pour aider le patient à s'adapter aux manifestations de l'AS, notamment au déclin de la fonction motrice, aux complications respiratoires parfois graves et aux difficultés d'alimentation. Seuls des professionnels de la santé ayant de l'expérience dans la prise en charge de l'AS devraient instaurer un traitement par Spinraza.
Les données ayant trait aux patients de plus de 18 ans sont limitées. Spinraza a été étudié chez des patients de 0 à 19 ans. L'emploi chez les patients de plus de 65 ans n'a fait l'objet d'aucune étude.
Spinraza est contre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité connue ou soupçonnée au nusinersen ou à toute autre composante de la préparation ou du contenant.
Spinraza a été autorisé selon les conditions d'utilisation décrites dans sa monographie de produit, en tenant compte des risques potentiels associés à l'administration du médicament.
Spinraza (nusinersen à 2,4 mg/mL sous forme de nusinersen sodique) se présente sous forme de solution injectable pour administration intrathécale. En plus de l'ingrédient médicinal, la solution contient du chlorure de calcium dihydraté, du phosphate disodique, du chlorure de magnésium hexahydrate, du chlorure de potassium, du chlorure de sodium, du dihydrogénophosphate de sodium dihydraté et de l'eau pour préparations injectables. De l'hydroxyde de sodium et de l'acide chlorhydrique peuvent être employés pour corriger le pH.
Spinraza est administré par voie intrathécale par ponction lombaire.
Pour de plus amples renseignements, veuillez consulter les sections Motifs d'ordre clinique, non clinique et qualitatif (caractéristiques chimiques et fabrication).
Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter également la monographie de produit de Spinraza approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
2 Pourquoi Spinraza a-t-il été autorisé?
Santé Canada estime que Spinraza a un profil avantages-nocivités-incertitudes acceptable pour le traitement de l'amyotrophie spinale (AS) 5q.
L'amyotrophie spinale est une maladie neuromusculaire rare à transmission autosomique récessive caractérisée par une dégénérescence progressive des motoneurones, ce qui provoque une atrophie des muscles volontaires des membres et du tronc, des troubles de l'alimentation et une insuffisance respiratoire. Bien que l'AS soit une maladie rare, avec une incidence de 8,5 à 10,3 cas par 100 000 naissances vivantes à l'échelle mondiale, elle est la cause génétique la plus courante de mortalité infantile et une cause importante de morbidité dans l'enfance. Il n'existe aucun traitement approuvé pour l'AS. Les soins médicaux actuels consistent à apporter un soutien respiratoire, nutritionnel et musculosquelettique. Par conséquent, le besoin d'un traitement efficace de l'AS demeure en grande partie insatisfait.
L'AS peut présenter divers degrés de gravité et apparaître à différents âges, en fonction de la mutation génétique sous-jacente. Plus de 90 % des cas d'AS sont attribuables à des mutations dans la région chromosomique 5q11-q13, qui conduisent toutes à la perte de la fonction du gène survival motor neuron 1 (SMN1) [survie des motoneurones 1]. La perte de la fonction du gène SMN1 entraîne une diminution des concentrations de la protéine de survie des motoneurones (SMN), ce qui provoque le dysfonctionnement et, à terme, la mort des motoneurones.
Chez les humains, le gène SMN1 a une copie quasiment identique, le gène SMN2. Bien que les deux gènes codent des protéines ayant des séquences d'acides aminés identiques, le gène SMN2 se distingue du gène SMN1 par 11 nucléotides. L'une des 11 différences de base, une substitution de la cytosine par la thymine, se produit dans l'exon 7 du gène SMN2 et induit un autre schéma d'épissage qui favorise l'omission de l'exon 7. Dans 80 à 90 % des transcrits produits à partir du gène SMN2, l'exon 7 est manquant, ce qui donne lieu à un produit protéique tronqué qui est défectueux et instable.
Le nusinersen, l'ingrédient médicinal de Spinraza, est un oligonucléotide antisens de synthèse spécialement conçu pour traiter l'AS. Le nusinersen se lie à une séquence particulière de l'intron en aval de l'exon 7 du transcrit du gène SMN2, favorisant une inclusion accrue de l'exon 7 dans le transcrit du gène SMN2. Il en résulte une production accrue d'une protéine SMN pleine longueur, équivalente à la protéine SMN produite par le gène SMN1. L'augmentation de la quantité d'un transcrit pleine longueur du gène SMN2 devrait entraîner un accroissement de la protéine SMN chez les patients atteints d'AS, ce qui devrait en retour améliorer les résultats chez les patients. Les humains possèdent un nombre variable de copies du gène SMN2 (de 0 à 8 copies). Le nombre de copies du gène SMN2 est un facteur prédictif important de la gravité de l'AS, et les patients ayant plus de copies présentent généralement une forme moins grave de la maladie.
L'autorisation de mise en marché de Spinraza se fonde sur les données en matière d'efficacité et d'innocuité issues d'une analyse intermédiaire programmée d'une seule étude clinique pivot de phase III randomisée, à double insu et contrôlée par placebo (injection simulée) menée auprès de sujets atteints d'amyotrophie spinale infantile (AS de type 1), âgés de 30 à 262 jours au début du traitement. En outre, des données à l'appui sur l'efficacité et l'innocuité ont été obtenues à partir d'essais cliniques ouverts menés auprès de sujets atteints d'AS infantile (une étude, en cours), de sujets atteints d'AS à révélation tardive (quatre études, soit trois terminées et une en cours) et des sujets atteints d'AS présymptomatique diagnostiquée par analyse génétique (une étude, en cours). Au total, 173 sujets ont été traités par Spinraza pendant ces essais cliniques (au moment de cette présentation de drogue nouvelle). Les deux études cliniques menées chez des patients atteints d'AS infantile ont regroupé environ 100 patients traités par Spinraza.
Le principal critère d'évaluation de l'étude pivot était la proportion de patients pouvant être considérés comme ayant répondu au traitement sur le plan des acquisitions motrices, c'est-à-dire ayant affiché un degré d'amélioration de leur développement moteur déterminé par le protocole et évalué selon le bilan neurologique du nourrisson de Hammersmith. La proportion de patients correspondant à la définition de répondeur en fonction des critères de développement moteur était significativement supérieure sur le plan statistique dans le groupe traité par Spinraza (41 %) par rapport au groupe témoin ayant reçu une injection simulée (0 %) (p < 0,0001). Les patients traités par Spinraza dans l'étude pivot ont généralement atteint des étapes plus avancées du développement moteur et ces acquisitions motrices ont perduré, tandis que les étapes motrices atteintes par les sujets témoins ayant reçu des injections simulées étaient moins avancées et moins susceptibles d'être durables. La majorité des patients correspondant à la définition de répondeur en fonction des critères de développement moteur, aussi bien dans l'étude pivot que dans l'étude ouverte sur l'AS infantile, ont présenté des améliorations quant à la tenue de tête, aux retournements et à la station assise. Plusieurs sujets ont également réussi à toucher leurs orteils ou atteint un certain niveau quant à la station debout, et deux patients ont réussi à marcher. Des améliorations cliniquement significatives ont également été observées dans les deux études lors des évaluations de la fonction motrice. Chez les patients atteints d'AS de type 1 qui, par définition, ne parviennent jamais à la station assise indépendante, les améliorations observées en ce qui a trait aux étapes du développement moteur et à la fonction motrice (mesurées selon d'autres échelles d'évaluation) ne correspondaient pas à l'évolution naturelle de l'AS de type 1 et dépassaient ce qui a été observé chez des patients atteints d'AS de type 1 ayant reçu des soins de soutien dans des études sur l'évolution naturelle de la maladie.
En dépit des améliorations cliniquement significatives sur le plan du développement moteur, de la fonction motrice et de la survie sans événement, bon nombre des nourrissons ayant reçu Spinraza dans l'étude pivot et dans l'étude ouverte ont tout de même eu besoin d'un certain degré d'assistance respiratoire pendant le traitement, mais moindre que le degré d'assistance nécessaire dans le groupe témoin recevant des injections simulées dans l'étude pivot. Dans l'étude pivot, aucune différence n'a été constatée entre le groupe traité par Spinraza et le groupe témoin recevant des injections simulées quant aux taux annualisés d'événements respiratoires graves ou d'hospitalisations. Cela laisse à penser que, pour de nombreux patients atteints d'AS infantile, il pourrait demeurer nécessaire d'instaurer ou de poursuivre des traitements de soutien pour prendre en charge les manifestations de l'AS (par exemple, soutien orthopédique, interventions chirurgicales, assistance respiratoire, soutien nutritionnel) pendant le traitement par Spinraza.
Dans un essai clinique ouvert en cours, des nourrissons (âgés de 8 à 42 jours au moment de la première dose) atteints d'AS présymptomatique diagnostiquée par analyse génétique, qui devraient présenter une AS de type 1, de type 2 ou de type 3, sont traités par Spinraza. Au moment de l'analyse intermédiaire, les sujets de cette étude avaient atteint des étapes du développement moteur et fait des acquisitions motrices aux âges prévus pour des nourrissons sains normaux, alors qu'autrement, la plupart de ces patients auraient dû manifester des symptômes d'AS.
Dans quatre études cliniques ouvertes dans lesquelles des enfants (âgés de 2 à 15 ans au moment de la première dose) atteints d'AS à révélation tardive ont été traités par Spinraza, des améliorations cliniquement significatives de la fonction motrice ont été observées, notamment en ce qui touche la force dans le haut du corps chez les patients non ambulatoires et la capacité de marche chez les patients ambulatoires.
Spinraza a été bien toléré dans tous les groupes d'âge étudiés, peu importe le sous-type d'AS. Les effets indésirables, graves ou non, survenus en cours de traitement lors des essais cliniques étaient en grande partie liés aux complications connues de l'AS ou à la procédure de ponction lombaire. Les seuls décès signalés dans les essais cliniques sont survenus lors des deux études portant sur des patients atteints d'AS infantile et étaient dus à des événements respiratoires graves ou à des complications d'infections respiratoires. Il n'y a eu aucun abandon de traitement ou retrait d'un essai clinique en raison d'effets indésirables survenus en cours de traitement.
Les préoccupations en matière d'innocuité associées à l'utilisation de Spinraza comprenaient des diminutions légères et passagères du nombre de plaquettes, des élévations légères et passagères des protéines urinaires et des éruptions cutanées (lésions maculaires rouges). Ces manifestations peuvent toutes être des indicateurs potentiels de toxicités (thrombocytopénie, néphrotoxicité, vasculite) qui ont été observées à des degrés variables lorsque d'autres oligonucléotides antisens de la même classe que Spinraza ont été administrés par voie intraveineuse ou sous-cutanée dans des études non cliniques et cliniques. Par conséquent, ces effets ne sont pas propres à la séquence de l'oligonucléotide antisens, mais sont plutôt des effets de classe.
Dans l'étude clinique pivot menée sur des sujets atteints d'AS infantile, les diminutions du nombre de plaquettes, les élévations des protéines urinaires et les éruptions cutanées ont été observées plus fréquemment chez les patients traités par Spinraza que dans le groupe témoin ayant reçu des injections simulées. Aucun des cas de diminution du nombre de plaquettes ou d'élévation des protéines urinaires n'a été considéré comme un effet indésirable survenu en cours de traitement, et aucun n'a été associé à des symptômes cliniques pertinents ni à des variations d'autres paramètres cliniques de laboratoire pertinents. Les éruptions cutanées ont semblé disparaître malgré la poursuite du traitement, bien qu'une récidive ait été observée chez l'un des deux sujets. On ne connaît pas la signification clinique des diminutions du nombre de plaquettes, des élévations des protéines urinaires et des éruptions cutanées observées, car ces effets n'ont pas été signalés systématiquement dans toutes les études (des cas de diminution du nombre de plaquettes et d'élévation des protéines urinaires ont été observés dans les études ouvertes). Bien que la voie d'administration intrathécale de Spinraza puisse potentiellement atténuer les effets toxiques graves, il y a néanmoins une certaine exposition systémique à Spinraza, qui a une demi-vie longue. En outre, comme avec les autres oligonucléotides antisens, le rein est un organe cible où l'on décèle les concentrations les plus élevées de Spinraza, c'est-à-dire plus élevées que dans les tissus du système nerveux central (SNC). Au vu de tous ces facteurs et de la caractérisation limitée de l'innocuité à long terme, le lien entre Spinraza et ces préoccupations en matière d'innocuité demeure incertain. Par conséquent, ces préoccupations en matière d'innocuité et les recommandations respectives sur le plan de la surveillance (plaquettes, coagulation et protéines urinaires) ont été incluses dans la section Mises en garde et précautions de la monographie de produit de Spinraza.
Une autre préoccupation en matière d'innocuité associée à Spinraza concerne la neurotoxicité potentielle observée dans les études de toxicité à doses répétées menées sur des singes juvéniles, lesquelles ont montré des changements histopathologiques proportionnels à la durée et à la concentration dans l'hippocampe (vacuolisation neuronale, nécrose des neurones et des cellules gliales et présence de débris cellulaires). L'une de ces études a également suggéré qu'il y avait des déficits d'apprentissage possibles chez les animaux. Étant donné que les concentrations auxquelles les changements histopathologiques touchant l'hippocampe et les déficits de l'apprentissage possibles se situaient dans la fourchette posologique clinique recommandée et que l'innocuité à long terme de Spinraza n'a pas été complètement caractérisée, la pertinence clinique des changements histopathologiques touchant l'hippocampe et des déficits de l'apprentissage possibles chez les singes n'est pas connue. Ces observations sont décrites dans la section Mises en garde et précautions de la monographie de produit de Spinraza.
Un cas de méningite a été signalé après la commercialisation en lien avec la procédure de ponction lombaire utilisée pour l'administration de Spinraza.
Dans le cadre de l'autorisation de mise en marché de Spinraza, le promoteur s'est engagé à mener plusieurs activités post-commercialisation à la demande de Santé Canada. Ces engagements comprennent (sans s'y limiter) la présentation de rapports finaux sur les études cliniques en cours et de données sur l'innocuité à long terme (voir la section Quelles mesures de suivi le promoteur prendra-t-il?).
Biogen Canada Incorporated a présenté à Santé Canada un plan de gestion des risques (PGR) relativement à Spinraza. Après examen, ce PGR a été jugé acceptable. Le PGR est destiné à décrire les problèmes d'innocuité connus ou possibles, à présenter le plan de surveillance prévu et, le cas échéant, à décrire les mesures qui seront mises en place pour réduire les risques liés au produit.
Après évaluation des marques nominatives à présentation et à consonance semblables, le nom proposé de Spinraza a été accepté.
Dans l'ensemble, d'après les données non cliniques et les études cliniques, Spinraza présente un profil d'innocuité avantages-nocivités-incertitudes acceptable. Les problèmes d'innocuité relevés peuvent être gérés à l'aide de l'étiquetage et d'une surveillance adéquate. La monographie de produit de Spinraza comporte des mises en garde et des précautions appropriées pour répondre aux préoccupations d'innocuité identifiées.
Cette présentation de drogue nouvelle répond aux exigences des articles C.08.002 et C.08.005.1; par conséquent, Santé Canada a émis l'avis de conformité prévu à l'article C.08.004 du Règlement sur les aliments et drogues. Pour de plus amples renseignements, veuillez consulter les sections Motifs de décision d'ordre clinique, non clinique et qualitatif (caractéristiques chimiques et fabrication).
3 Quelles sont les étapes qui ont mené à l'autorisation de Spinraza?
La présentation de drogue nouvelle relative à Spinraza a été déposée initialement en vertu de la Ligne directrice sur les Avis de conformité avec conditions (AC-C). Toutefois, à l'issue de l'examen, Santé Canada a déterminé que les données cliniques soumises pouvaient appuyer une recommandation d'avis de conformité (AC) pour Spinraza dans le traitement de l'amyotrophie spinale 5q.
Étapes importantes de la présentation: Spinraza
| Étape importante de la présentation | Date |
|---|---|
| Réunion préalable à la présentation : | 2016-07-26 |
| Dépôt de la présentation : | 2016-11-10 |
| Examen préliminaire | |
| Lettre d'acceptation à l'issue de l'examen préliminaire : | 2016-12-12 |
| Examen | |
| Évaluation de la qualité terminée : | 2017-06-27 |
| Évaluation clinique terminée : | 2017-06-28 |
| Évaluation du plan de gestion des risques terminée : | 2017-06-14 |
| Examen de l'étiquetage terminé, comprenant l'évaluation des marques nominatives à présentation et à consonance semblables : | 2017-06-27 |
| Délivrance de l'Avis de conformité par la Directrice Générale, Direction des produits thérapeutiques | 2017-06-29 |
La décision réglementaire canadienne portant sur l'examen qualitatif (caractéristiques chimiques et fabrication), non clinique, et clinique d'Erelzi est fondée sur une évaluation critique du dossier soumis à Santé Canada. Certains documents d'examen effectués à l'étranger par l'Agence européenne des médicaments (EMA) ont également été soumis dans le cadre de cette présentation de drogue nouvelle, et ont servi de référence supplémentaire.
Pour de plus amples renseignements sur le processus de présentation de drogue, consulter la Ligne directrice de l'industrie : gestion des présentations de drogues.
4 Quelles mesures de suivi le promoteur prendra-t-il?
Dans le cadre de l'autorisation de mise en marché de Spinraza, le promoteur s'est engagé à mener plusieurs activités post-commercialisation à la demande de Santé Canada. Outre les exigences décrites dans la Loi sur les aliments et drogues et le Règlement connexe, les engagements comprennent (sans s'y limiter) la soumission des rapports d'études cliniques suivants dès qu'ils seront disponibles :
- les rapports d'étude clinique finaux pour les études sur des sujets atteints d'AS infantile ou à révélation tardive qui étaient en cours au moment de cette présentation de drogue nouvelle, ainsi que les résultats de l'analyse finale de l'étude pivot sur des sujets atteints d'AS infantile;
- les rapports finaux pour toutes les études obligatoires après la mise sur le marché aux États-Unis, à savoir une étude de cancérogénicité de deux ans sur une espèce de rongeurs, une étude sur le développement prénatal et postnatal chez les rongeurs et une étude visant à évaluer la production d'anticorps à l'acide désoxyribonucléique (ADN) à double brin chez les patients traités par le nusinersen.
6 Quels sont les autres renseignements disponibles à propos des médicaments?
Pour obtenir des renseignements à jour sur les produits pharmaceutiques, veuillez suivre les liens suivants :
- Consultez MedEffet Canada pour connaître les derniers avis, mises en garde et retraits concernant les produits commercialisés.
- Voir la Base de données des avis de conformité (AC) pour accéder à la liste des dates d'autorisation de tous les médicaments ayant reçu un AC depuis 1994.
- Consultez la Base de données sur les produits pharmaceutiques (BDPP) pour obtenir la dernière monographie de produit. La BDPP contient des renseignements précis sur les médicaments dont l'utilisation a été approuvée au Canada.
- Voir l'Avis de conformité avec conditions (AC-C) et les documents connexes pour les produits ayant reçu un AC en vertu de la Ligne directrice sur les avis de conformité avec conditions (AC-C), le cas échéant. En cliquant sur les liens correspondant au nom du produit (selon le cas), vous pouvez accéder la fiche de renseignements, partie III - Renseignements pour les patients sur les médicaments, l'avis d'admissibilité, et/ou la « Lettre aux professionnels de santé ».
- Consultez le Registre des brevets pour obtenir la liste des brevets déposés relativement à des ingrédients médicinaux, le cas échéant.
- Consultez le Registre des drogues innovantes pour obtenir la liste des drogues admissibles à la protection des données en vertu de l'article C.08.004.1 du Règlement sur les aliments et drogues, le cas échéant.
7 Quelle est la justification scientifique sur laquelle s'est fondé Santé Canada?
7.1 Motifs cliniques de la décision
Pharmacologie clinique
Le nusinersen, l'ingrédient médicinal de Spinraza, est un oligonucléotide antisens spécialement conçu pour traiter l'amyotrophie spinale (AS), une maladie neuromusculaire progressive à transmission autosomique récessive attribuable à des mutations du chromosome 5q. Ces mutations conduisent à la perte de fonction du gène survival motor neuron 1 (SMN1) [survie des motoneurones 1], ce qui entraîne un déficit en protéine de survie des motoneurones (SMN). Le gène SMN2 produit également la protéine SMN, mais à un faible taux. Moins il y a de copies du gène SMN2, plus l'apparition de l'amyotrophie spinale est précoce et plus les symptômes sont graves.
Le nusinersen se fixe à un site particulier de l'acide ribonucléique pré-messager du gène SMN2 (pré-ARNm) pour accroître le taux d'inclusion de l'exon 7 dans les transcrits d'acide ribonucléique messager (ARNm) du gène SMN2. Ce mécanisme permet la conversion en protéine SMN pleine longueur et fonctionnelle.
Des études à dose unique et à doses répétées ont été menées chez des enfants atteints d'AS pour évaluer la pharmacocinétique du nusinersen après administration par injection intrathécale. La dose recommandée de nusinersen est de 12 mg par injection, administrée par voie intrathécale par injection lombaire en quatre doses d'attaque sur une période d'environ deux mois, suivies de doses d'entretien administrées à quatre mois d'intervalle. La dose de 12 mg a été étudiée dans tous les groupes d'âge inclus dans le programme de développement clinique. Initialement, ce programme comprenait des essais cliniques menés chez des patients atteints d'AS à révélation tardive, et les intervalles entre les doses étaient plus longs. Le schéma posologique recommandé a été étudié et bien toléré dans les essais cliniques portant sur des sujets atteints d'AS infantile et sur des nourrissons très jeunes atteints d'AS présymptomatique diagnostiquée par analyse génétique. Il a été observé que le schéma posologique recommandé permettait de parvenir à l'état d'équilibre plus tôt dans le traitement, ce qui semble être important pour les effets thérapeutiques. D'après une étude pharmacocinétique de population, ce schéma posologique devrait être bien toléré dans tous les groupes d'âge.
Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit Spinraza approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
Efficacité clinique
L'efficacité clinique de Spinraza a été démontrée principalement à partir des données d'une analyse intermédiaire programmée d'une seule étude clinique pivot de phase III randomisée, à double insu et contrôlée par placebo (injection simulée) menée chez des sujets atteints d'AS infantile (AS de type 1). En outre, des données à l'appui sur l'efficacité ont été obtenues à partir d'essais cliniques ouverts regroupant des sujets atteints d'AS infantile (une étude, en cours), des sujets atteints d'AS à révélation tardive (quatre études, soit trois déjà terminées et une en cours) et des sujets atteints d'AS présymptomatique diagnostiquée par analyse génétique (une étude, en cours).
Au total, dans l'ensemble des essais cliniques, 173 patients atteints d'AS avaient été traités par Spinraza au moment de la présentation de drogue nouvelle. Sur ce total, les deux études cliniques menées chez des patients atteints d'AS infantile ont regroupé environ 100 patients traités par Spinraza.
Dans l'analyse intermédiaire de l'étude pivot, le principal critère d'évaluation était la proportion de patients atteints d'AS infantile pouvant être considérés comme ayant répondu au traitement sur le plan des acquisitions motrices, c'est-à-dire ayant affiché un degré d'amélioration de leur développement moteur déterminé par le protocole et évalué selon le bilan neurologique du nourrisson de Hammersmith. L'analyse intermédiaire a montré que dans le groupe Spinraza, une proportion de patients significativement plus importante sur le plan statistique correspondaient à la définition de répondeur en fonction des critères de développement moteur, comparativement au groupe témoin ayant reçu des injections simulées (41 % p/r à 0 %; p < 0,0001). La majorité des patients correspondant à la définition de répondeur en fonction des critères de développement moteur ont présenté des améliorations sur le plan de la tenue de tête, de la station assise et des retournements, et les acquisitions motrices ont généralement perduré tant que le traitement s'est poursuivi. Les étapes de développement moteur atteintes par les patients témoins ayant reçu des injections simulées étaient moins avancées et moins susceptibles d'être durables.
Les observations de l'étude pivot étaient appuyées par les données intermédiaires d'un essai clinique ouvert en cours comprenant une période de traitement et d'observation plus longue, également mené chez des patients atteints d'AS infantile. Comme dans le cas de l'étude pivot, la majeure partie des patients correspondant à la définition de répondeur en fonction des critères de développement moteur ont présenté des améliorations sur le plan de la tenue de tête, des retournements, de la station assise et de la capacité à toucher ses orteils. Plusieurs sujets ont également atteint un certain niveau quant à la station debout, et deux patients ont réussi à marcher.
De plus, dans les deux études, les patients traités par Spinraza ont présenté des améliorations cliniquement significatives à d'autres évaluations de la fonction motrice chez des nourrissons atteints d'AS. Une amélioration de la survie sans événement a également été observée chez les sujets traités par Spinraza dans ces études. Dans l'étude pivot, on a constaté une réduction de 29 % du risque de décès ou de la nécessité d'une ventilation assistée ou d'une trachéostomie. De plus, la durée totale moyenne par jour sous ventilation assistée s'est avérée plus courte chez les patients traités par Spinraza que chez les sujets ayant reçu des injections simulées. Dans l'étude ouverte portant sur des nourrissons atteints d'AS de type 1, les 15 patients qui ont poursuivi l'étude au moment de la fin de la collecte des données étaient tous âgés de plus de deux ans, ce qui dépasse l'espérance de vie (inférieure à deux ans) pour les patients atteints de ce sous-type d'AS.
Dans l'étude pivot, aucune différence n'a été constatée entre le groupe traité par Spinraza et le groupe témoin recevant des injections simulées quant aux taux annualisés d'événements respiratoires graves ou d'hospitalisations. Cela laisse à penser que, pour de nombreux patients atteints d'AS infantile, il pourrait demeurer nécessaire d'instaurer ou de poursuivre des traitements de soutien pour prendre en charge les manifestations de l'AS (par exemple, assistance respiratoire, soutien orthopédique, interventions chirurgicales, soutien nutritionnel) pendant le traitement par Spinraza.
Sur les dix patients inclus dans l'analyse intermédiaire d'une étude ouverte menée chez des nourrissons (âgés de 8 à 42 jours au début du traitement) atteints d'AS présymptomatique diagnostiquée par analyse génétique et traités par Spinraza pendant la période présymptomatique, six ne présentaient aucune manifestation clinique de l'AS à l'âge de six mois environ. Quatre de ces patients présentaient deux copies du gène SMN2 et auraient autrement dû présenter une AS de type 1 et manifester des symptômes avant l'âge de six mois. Ces nourrissons ont fait des progrès sur le plan du développement moteur et présentaient une fonction motrice accrue qui correspondait au développement normal.
Chez les patients atteints d'AS (de type 2 ou de type 3) à révélation tardive (âgés de 2 à 15 ans au début du traitement) traités par Spinraza dans les essais cliniques ouverts, on a noté des améliorations cliniquement significatives de la fonction motrice, de la force des membres supérieurs et de l'ambulation qui se sont maintenues avec le temps. Les améliorations durables ou le maintien de la fonction motrice observés chez les patients atteints d'AS à révélation tardive traités par Spinraza ne concordaient pas avec les déclins qui sont habituellement observés chez les patients atteints d'AS de type 2 ou de type 3.
Dans l'ensemble, les essais cliniques ont fourni des preuves des effets cliniquement significatifs du traitement par Spinraza dans toutes les tranches d'âge (des nouveau-nés aux adolescents âgés de 15 ans au moment du début du traitement) et pour tous les sous-types d'AS qui étaient étudiés dans les essais (AS de type 1, de type 2 et de type 3 et AS présymptomatique diagnostiquée par analyse génétique).
Indication
La Présentation de drogue nouvelle relative à Spinraza a été initialement déposée par le promoteur pour l'indication suivante :
- Spinraza est indiqué pour le traitement de l'amyotrophie spinale (AS).
Pour assurer une utilisation sécuritaire et efficace du produit, Santé Canada a approuvé l'indication suivante :
- Spinraza (nusinersen) est indiqué pour le traitement de l'amyotrophie spinale (AS) 5q.
Les données concernant l'efficacité et l'innocuité de Spinraza et appuyant son utilisation dans le traitement de l'AS sont tirées des études cliniques suivantes :- une étude randomisée et contrôlée maintenant terminée et une étude ouverte en cours menées chez des patients atteints d'AS infantile;
- des études ouvertes (terminées et en cours) regroupant des enfants atteints d'AS à révélation tardive; et
- une étude ouverte en cours menée auprès de nourrissons atteints d'AS présymptomatique diagnostiquée par analyse génétique.
Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit Spinraza approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
Innocuité clinique
L'innocuité de Spinraza chez les patients atteints d'AS a été évaluée dans sept essais cliniques (décrits dans la section Efficacité clinique). Au total, 173 sujets atteints d'AS ont été exposés à Spinraza sur une période totale de 6 à 1 536 jours (médiane de 324 jours).
Les effets indésirables graves ou non survenus en cours en traitement dans les essais cliniques étaient en grande partie associés aux complications connues de l'AS (par exemple, insuffisance respiratoire, détresse respiratoire, aspiration, infections respiratoires, troubles musculosquelettiques) ou de la procédure de ponction lombaire (par exemple, syndrome post-ponction lombaire, céphalées, dorsalgie, vomissements). Les seuls décès signalés dans les essais cliniques sont survenus lors des deux études portant sur des patients atteints d'AS infantile et étaient secondaires à des événements respiratoires graves ou à des complications d'infections respiratoires. Il n'y a eu aucun abandon de traitement ou retrait d'un essai clinique en raison d'effets indésirables survenus en cours de traitement.
Des diminutions légères et passagères du nombre de plaquettes, des élévations légères des protéines urinaires et des éruptions cutanées ont été observées dans les essais cliniques avec Spinraza. Ces observations sont considérées comme des préoccupations en matière d'innocuité associées à l'utilisation de Spinraza, car elles peuvent être des indicateurs potentiels de toxicités (thrombocytopénie, néphrotoxicité, vasculite) qui ont été décrites en lien avec l'administration intraveineuse ou sous-cutanée d'autres oligonucléotides antisens de la même classe.
Dans l'étude pivot, des diminutions légères et passagères du nombre de plaquettes ont été signalées à une fréquence supérieure chez les patients traités par Spinraza (11 %) par rapport au groupe témoin recevant des injections simulées (0 %). Aucun des sujets n'a présenté un nombre de plaquettes inférieur à 50 000 cellules par microlitre ni une diminution soutenue du nombre de plaquettes, et on n'a observé ni hémorragies ni anomalies de la coagulation sanguine. Des élévations légères et passagères des protéines urinaires ont également été signalées plus fréquemment chez les patients traités par Spinraza (33 %) que dans le groupe témoin recevant des injections simulées (20 %). Aucune variation pertinente des autres paramètres d'évaluation clinique de la fonction rénale n'a été observée, et aucun effet indésirable pouvant indiquer une néphrotoxicité n'a été signalé.
Dans l'ensemble des essais cliniques ouverts, les cas de diminution du nombre de plaquettes et d'élévation des protéines urinaires n'étaient pas systématiques, mais ont été observés chez certains patients.
Les études non cliniques et cliniques sur d'autres oligonucléotides antisens modifiés par phosphorothioate 2'-O-2-méthoxyéthyle ont montré des degrés variables de thrombocytopénie et de néphrotoxicité lorsque ces médicaments étaient administrés par voie intraveineuse ou sous-cutanée. Comme c'est le cas avec les autres oligonucléotides antisens, le rein est un organe cible où Spinraza s'accumule à des concentrations plus élevées que dans les autres tissus, y compris les tissus du système nerveux central (SNC). Dans les études de toxicologie sur des animaux, il a été démontré que la localisation des autres oligonucléotides antisens dans les tubules proximaux rénaux était associée à des modifications histopathologiques proportionnelles à la concentration dans les cellules épithéliales tubulaires. En toute cohérence avec les données non cliniques sur Spinraza et avec les résultats publiés pour d'autres oligonucléotides antisens, les rapports d'autopsie ou de pathologie concernant les nourrissons traités par Spinraza qui sont décédés pendant l'essai clinique ouvert indiquent que les concentrations de Spinraza étaient élevées dans les tubules proximaux rénaux, mais aucun résultat histopathologique n'était mentionné.
Des éruptions cutanées consistant en des lésions maculaires rouges indolores (ulcéreuses avec une distribution aux extrémités chez un patient) ont été signalées chez deux patients traités par Spinraza dans l'étude pivot. Dans les deux cas, les éruptions cutanées ont disparu après plusieurs mois en dépit de la poursuite du traitement par Spinraza, mais une récidive a été observée chez un patient. Ces éruptions cutanées n'ont pas été considérées comme des cas de vasculite, mais leur apparence et leur distribution présentaient une certaine similitude avec de rares rapports de cas publiés de vasculite chez des patients atteints d'AS (considérés comme étant associés à la maladie). La vasculite a également été décrite dans des études non cliniques portant sur d'autres oligonucléotides antisens. Aucune de ces observations relatives à l'innocuité n'a suscité de graves préoccupations en matière d'innocuité dans les essais cliniques. La voie d'administration intrathécale de Spinraza peut contribuer à atténuer les effets toxiques potentiels de Spinraza dans les tissus périphériques qui peuvent être associés aux effets toxicologiques connus observés lors de l'administration par voie intraveineuse ou sous-cutanée de certains autres médicaments de cette classe d'oligonucléotides antisens. Toutefois, compte tenu de la caractérisation limitée de l'innocuité à long terme de Spinraza, la signification clinique de ces observations est incertaine à l'heure actuelle.
Dans les sept études cliniques dans lesquelles on a évalué la réponse immunogène à Spinraza, c.-à-d. la présence d'anticorps anti-médicament (AAM) dans le plasma, quatre patients ont présenté une réponse positive à la détection des AAM. Chez trois patients sur quatre, la réponse a été passagère, et un patient a été considéré comme ayant une réponse persistante préexistante. Conformément à ce qui a été observé dans les études non cliniques, les réponses positives passagères à la détection des AAM n'ont pas eu d'effet sur les concentrations plasmatiques de Spinraza et n'ont pas semblé nuire à l'efficacité. Cependant, en raison du faible nombre d'échantillons positifs, il n'a pas été possible d'effectuer une analyse formelle de l'effet de l'immunogénicité sur l'efficacité.
Un cas de méningite a été signalé après la commercialisation en lien avec la procédure de ponction lombaire utilisée pour l'administration de Spinraza.
La monographie de produit approuvée de Spinraza présente les mises en garde et les mesures de précaution appropriées concernant les problèmes d'innocuité relevés.
Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit Spinraza approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
7.2 Motifs non cliniques de la décision
L'AS est causée par la perte de la fonction du gène SMN1 sur le chromosome 5q, ce qui entraîne une diminution des concentrations de protéine SMN et, par conséquent, provoque le dysfonctionnement et la mort des motoneurones. Chez les humains, le gène SMN1 a une copie quasiment identique, le gène SMN2. Le nusinersen, l'ingrédient médicinal de Spinraza, est conçu pour cibler le gène SMN2 afin d'augmenter les concentrations de protéine SMN dans le but d'améliorer le fonctionnement chez les patients atteints d'AS.
Étant donné que l'humain est la seule espèce connue à être porteuse du gène SMN2, les effets pharmacologiques non cliniques du nusinersen n'ont pu être étudiés que sur des modèles animaux d'AS génétiquement modifiés ou sur des cellules humaines. En général, des techniques de génie génétique ont été utilisées pour supprimer le gène endogène de la souris et ajouter différents nombres de copies du gène SMN2 humain. Dans les modèles murins d'AS, les animaux possédant plus de copies du gène SMN2 humain présentaient généralement des phénotypes d'AS plus légers que ceux ayant moins de copies. Les propriétés pharmacologiques du nusinersen ont été évaluées dans plusieurs modèles d'AS chez des souris transgéniques présentant des degrés variables de gravité phénotypique.
Pour ce qui est des relations pharmacocinétiques/pharmacodynamiques, un modèle d'AS légère exprimant quatre copies du gène SMN2 humain a été utilisé afin de réduire au minimum les complications potentielles associées à la détérioration rapide et à la morbidité observées dans les modèles d'AS grave. Des articles provenant de revues évaluées par des pairs ont fourni des résultats d'études utilisant des modèles d'AS chez des souris présentant des phénotypes plus graves, lesquels ont été utilisés pour évaluer l'efficacité du nusinersen. Les résultats de ces études ont montré que le nusinersen améliorait la survie, la fonction motrice et la prise de masse corporelle chez les souris transgéniques représentatives d'un modèle d'AS grave. La survie était prolongée de manière proportionnelle à la dose et était associée à une amélioration de l'apparence histologique des jonctions neuromusculaires et du tissu musculaire squelettique.
Étant donné que les espèces animales de laboratoire (souris, rats, chiens, macaques) habituellement utilisées dans les études de toxicité ne sont pas porteuses du gène SMN2, il n'a pas été possible d'évaluer la toxicité du nusinersen chez une espèce susceptible de présenter une réponse pharmacologique. Toutefois, étant donné que la conséquence de la modulation de l'épissage du transcrit SMN2 est une production accrue de la protéine SMN pleine longueur, qui est déjà produite chez les sujets sains et à des concentrations insuffisantes chez les patients atteints d'AS, le promoteur a considéré que le risque en matière d'innocuité pour les organes cibles était minime. Par conséquent, l'évaluation de la toxicité s'est concentrée sur les effets non pharmacologiques liés à l'exposition au nusinersen.
Une importante préoccupation non clinique fondée sur les résultats de deux études de toxicité à doses répétées chez des singes juvéniles est liée au risque de neurotoxicité. Dans ces études, on a observé une vacuolisation de l'hippocampe proportionnelle à la durée et à la concentration couplée à un accroissement proportionnel à la dose de la nécrose des neurones et de cellules gliales et des débris cellulaires. Il n'a pas été établi avec certitude si la vacuolisation de l'hippocampe est purement un artéfact de la fixation tissulaire, comme l'a conclu le promoteur, ou si elle indique l'apparition d'une neurodégénérescence. La présence d'une vacuolisation dans une région particulière de l'hippocampe, et non dans d'autres aires corticales où les concentrations tissulaires de nusinersen sont plus élevées, de même que l'accroissement proportionnel à la dose de la nécrose des neurones et des cellules gliales et des débris cellulaires sont source de préoccupation et laissent à penser que l'effet pourrait ne pas être dû aux processus de fixation. En outre, la concentration tissulaire relativement élevée et la demi-vie d'élimination nettement plus longue du nusinersen dans l'hippocampe par rapport aux autres régions du cerveau chez les singes (275 jours p/r à 103-164 jours pour les autres tissus cérébraux) indiquent une accumulation du nusinersen dans cette région qui pourrait exacerber la neurotoxicité. Des déficits de l'apprentissage et une accoutumance à un paradigme d'apprentissage (qui sont tous deux des processus dépendant de l'hippocampe) ont également été observés chez les animaux ayant reçu une dose élevée comparativement aux animaux ayant reçu une dose plus faible dans l'une de ces études, même si cet effet n'a pas atteint le seuil de signification clinique. La pertinence clinique des modifications de l'hippocampe chez les singes est incertaine. Il est important de noter qu'il n'y a pas de marge de sécurité pour ces modifications, car les concentrations auxquelles elles se sont produites se situaient dans la fourchette posologique clinique recommandée.
La monographie de produit de Spinraza présente les résultats des études non cliniques ainsi que les risques potentiels pour l'être humain. À la lumière de l'utilisation prévue de Spinraza, la présentation n'indique aucun problème pharmacologique ou toxicologique qui empêcherait l'autorisation du produit.
Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit Spinraza approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
7.3 Motifs d'ordre qualitatif
L'information soumise sur les caractéristiques chimiques et la fabrication de Spinraza montre que la substance médicamenteuse et le produit pharmaceutique peuvent être fabriqués de façon à répondre systématiquement aux spécifications approuvées. Des études appropriées au développement et à la validation ont été menées, et des contrôles adéquats sont en place pour les procédés commerciaux. Les modifications apportées au procédé de fabrication et à la formulation effectuées tout au long du développement du produit pharmaceutique ont été examinées et jugées acceptables. D'après les données sur la stabilité soumises, la durée de conservation proposée de 36 mois est jugée acceptable lorsque le produit est entreposé à 5 °C ± 3 °C, à l'abri de la lumière; elle est de 14 jours au maximum à une température de 30 °C ou moins.
Les limites proposées pour les impuretés des substances connexes, bien qu'elles soient légèrement plus élevées que ce qui serait considéré comme admissible du point de vue de la toxicologie non clinique, sont néanmoins jugées acceptables compte tenu de l'indication et de la posologie de Spinraza.
Toutes les installations participant à la production sont conformes aux bonnes pratiques de fabrication.
Tous les ingrédients non médicinaux (décrits précédemment) présents dans le produit pharmaceutique sont autorisés en vertu du Règlement sur les aliments et drogues pour usage dans les médicaments.
Aucun excipient d'origine humaine ou animale n'est utilisé pour la fabrication du produit pharmaceutique.
Produits pharmaceutiques connexes
| Nom du produit | DIN | Entreprise | Ingrédient(s) actif(s) & concentration |
|---|---|---|---|
| SPINRAZA | 02465663 | BIOGEN CANADA INC | Nusinersen (Nusinersen sodique) 2.4 MG / ML |