Sommaire des motifs de décision portant sur Rydapt

Pharmacologie clinique

L'ingrédient médicinal de Rydapt, la midostaurine, inhibe de nombreux récepteurs tyrosine kinase, dont les kinases FLT3 et KIT. La midostaurine inhibe l'activité de signalisation du récepteur FLT3 et provoque l'arrêt du cycle cellulaire et l'apoptose des cellules leucémiques qui expriment des récepteurs porteurs d'une mutation ITD (duplication interne en tandem) ou TKD (mutation touchant le domaine tyrosine kinase) ou qui surexpriment des récepteurs de type sauvage. La midostaurine inhibe à la fois l'activité du récepteur KIT de type sauvage et de celui porteur de la mutation D816V, ce qui a pour effet de perturber la signalisation aberrante du récepteur KIT et d'inhiber la prolifération et la survie des mastocytes et la libération d'histamine.

La midostaurine est principalement éliminée par le métabolisme hépatique. Selon une étude ayant porté expressément sur l'insuffisance hépatique et des analyses pharmacocinétiques de population, une insuffisance hépatique de légère à modérée n'a aucun effet cliniquement pertinent sur la pharmacocinétique de la midostaurine ou de ses métabolites actifs. La pharmacocinétique de la midostaurine n'a pas été évaluée chez des patients atteints d'une insuffisance hépatique grave (classe C de Child-Pugh).

Aucune étude portant expressément sur l'insuffisance rénale n'a été réalisée. Cependant, selon des analyses pharmacocinétiques de population, une insuffisance rénale de légère à modérée n'a aucune incidence sur la pharmacocinétique de la midostaurine ou de ses métabolites actifs. Les données cliniques sur les patients atteints d'insuffisance rénale grave sont limitées.

La midostaurine est principalement métabolisée par l'enzyme 3A4 du cytochrome P450 (CYP). Des interactions médicamenteuses ont été observées lorsque Rydapt a été administré en association avec un puissant inhibiteur de la CYP3A4 ou un puissant inducteur de la CYP3A4. L'exposition à la midostaurine augmente lorsque ce médicament est pris avec des aliments.

Globalement, les données pharmacologiques cliniques appuient l'usage de Rydapt pour l'indication précisée. La monographie de produit de Rydapt comprend des mises en garde et des précautions adéquates concernant les problèmes d'innocuité relevés.

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit de Defitelio approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Efficacité clinique

L'efficacité et l'innocuité cliniques de Rydapt, administré en association avec la chimiothérapie standard, puis en monothérapie d'entretien, ont été comparées à celles d'un traitement par placebo et chimiothérapie standard chez 717 patients (âgés de 18 à 60 ans) dans le cadre d'une étude pivot de phase III à répartition aléatoire et à double insu. Des patients atteints d'une leucémie aiguë myéloblastique (LAM) avec mutation du gène FLT3 nouvellement diagnostiquée, confirmée par une méthode d'analyse expérimentale, ont été répartis de façon aléatoire (selon une proportion de 1:1) entre ceux devant recevoir Rydapt à 50 mg deux fois par jour (nombre de patients [n] = 360) et ceux traités par placebo (n = 357), entre les jours 8 et 21, après une chimiothérapie d'induction standard par la daunorubicine (60 mg/m² par jour, les jours 1 à 3) et la cytarabine (200 mg/m² par jour les jours 1 à 7) pendant jusqu'à deux cycles et une chimiothérapie de consolidation par de la cytarabine à forte dose (3 g/m² toutes les 12 heures les jours 1, 3 et 5) pendant jusqu'à quatre cycles. Ce schéma posologique a été suivi d'un traitement continu par Rydapt ou le placebo conformément à la répartition initiale, pendant un maximum de 12 cycles supplémentaires de 28 jours à titre de traitement d'entretien. Aucune nouvelle répartition aléatoire n'a été faite au début du traitement d'entretien. Chez les patients devant subirune greffe de cellules souches hématopoïétiques, le traitement à l'étude a été interrompu avant que débute le traitement de conditionnement préalable à la greffe.

Les patients atteints d'une leucémie aiguë promyélocytaire (LAM de type 3) ou d'une LAM liée à un traitement ont été exclus. Les patients ont été répartis en fonction du type de mutation du gène FLT3 dont ils étaient porteurs : TKD, ITD avec rapport allélique < 0,7 et ITD avec rapport allélique ≥0,7.

Dans l'ensemble, les deux groupes de traitement étaient bien équilibrés quant à leurs caractéristiques démographiques et pathologiques initiales, sauf pour le pourcentage de femmes qui était plus élevé dans le groupe placebo et chimiothérapie standard que dans celui traité par Rydapt en association avec la chimiothérapie standard.

Parmi les 717 patients, 25 % ont subi un deuxième traitement d'induction, 62 % ont entrepris au moins un cycle de consolidation, 29 % ont amorcé un traitement d'entretien et 17 % ont terminé les 12 cycles de traitement d'entretien prévus. Le taux global de greffes de cellules souches hématopoïétiques a été de 59,4 % (214 patients sur 360) dans le groupe traité par Rydapt en association avec la chimiothérapie standard comparativement à 55,2 % (197 patients sur 357) dans le groupe recevant le placebo et la chimiothérapie standard. Vingt-et-un pour cent de l'ensemble des patients de l'étude ont subi une greffe de cellules souches hématopoïétiques lors de leur première rémission complète. Tous les patients ont fait l'objet d'un suivi visant à évaluer la survie.

Le paramètre d'évaluation principal de l'étude était la survie globale (SG), qui a été mesurée à partir de la date de répartition aléatoire jusqu'au décès (toutes causes confondues). L'analyse principale a été menée après un suivi minimal d'environ 3,5 ans à partir de la date de répartition aléatoire du dernier patient. Le paramètre secondaire clé était la survie sans événement (SSÉ, définie comme l'absence de rémission complète [RC] dans les 60 jours suivant l'instauration du protocole, une récidive ou un décès [toutes causes confondues]). Un autre paramètre secondaire était la survie sans récidive, qui a été mesurée à partir de la date de la première RC jusqu'à la date de récidive ou de décès [toutes causes confondues], selon le premier de ces événements.

Une amélioration statistiquement significative de la SG a été observée, le risque de décès dans le groupe traité par Rydapt en association avec la chimiothérapie standard étant de 23 % inférieur au taux dans le groupe recevant le placebo en association avec la chimiothérapie standard (rapport des risques [RR] de 0,77 [intervalle de confiance [IC] à 95 % : 0,629, 0,953; valeur p unilatérale = 0,0078]). La survie globale médiane n'a pu être estimée de façon fiable.

Le paramètre secondaire clé de l'efficacité, la survie sans événement (SSÉ) non tronquée au moment de la greffe de cellules souches hématopoïétiques, a aussi démontré les bienfaits de Rydapt en association avec la chimiothérapie standard par rapport au placebo et la chimiothérapie standard. La SSÉ médiane a été de 8,2 mois (IC à 95 % : 5,4, 10,7) comparativement à 3,0 mois (IC à 95 % : 1,9, 5,9), respectivement, le RR étant de 0,78 (IC à 95 % : 0,66, 0,93; valeur p unilatérale = 0,0024).

D'autres paramètres secondaires de l'efficacité ont également corroboré les avantages de l'ajout de Rydapt à la chimiothérapie. Les taux de rémission complète au jour 60 ont également été plus élevés chez les patients traités par Rydapt (58,9 % vs 53,5 %), mais la différence n'était pas statistiquement significative. La survie sans récidive médiane (non tronquée au moment de la greffe) était de 26,7 mois dans le groupe traité par Rydapt et de 15,5 mois dans le groupe placebo (RR = 0,71; IC à 95 % : 0,55, 0,92; valeur p unilatérale = 0,0051).

Les effets de la greffe de cellules souches hématopoïétiques sur les paramètres d'efficacité ont été analysés en effectuant une troncation au moment de la greffe en fonction de la survie globale, de la survie sans événement et de la survie sans récidive; les résultats obtenus corroboraient ceux de l'analyse principale de la survie globale.

Une analyse de la survie globale (SG) par sous-groupe a démontré un avantage constant dans la plupart des sous-groupes examinés, à l'exception de l'analyse selon le sexe qui n'a révélé aucun avantage sur le plan de la SG chez les femmes traitées par Rydapt (RR = 1,01; IC à 95 % : 0,76, 1,34). Le RR pour les patients de sexe masculin était de 0,53 (IC à 95 % : 0,39, 0,72). Cet effet lié au sexe n'a pas été observé dans les résultats relatifs aux paramètres secondaires d'efficacité (survie sans événements, survie sans récidive et taux de RC). Globalement, les données disponibles ne sont pas suffisantes pour conclure à une différence entre les hommes et les femmes quant aux avantages du traitement, en particulier lorsque les analyses par sous-groupe n'ont pas la puissance nécessaire pour démontrer des différences statistiquement significatives entre les groupes de traitement. La différence observée entre les sexes sur le plan de la SG est présentée dans la section Études cliniques de la monographie de produit de Rydapt.

La présentation fait également mention de huit études à l'appui. Deux de ces études (A2106 et ADE02T) ont évalué l'utilisation de Rydapt en association avec la chimiothérapie standard chez des patients atteints d'une LAM avec mutation du gène FLT3. Dans les six autres études (A2104, A2104E1, A2104E2, A2114, D2201 et A2213), Rydapt a été administré seul à des patients atteints de LAM ou d'autres types d'hémopathies malignes (syndrome myélodysplasique, mastocytose systémique agressive et leucémie à mastocytes).

Indication

La présentation de drogue nouvelle relative à Rydapt a été déposée par le promoteur pour l'indication suivante :

• Rydapt est indiqué en association avec les chimiothérapies d'induction et de consolidation standard, puis comme traitement d'entretien en monothérapie, chez les adultes ayant reçu un diagnostic récent de leucémie aiguë myéloblastique (LAM) avec mutation du gène FLT3.

L'indication proposée par le promoteur prévoyait un traitement d'entretien par Rydapt en monothérapie après le traitement de consolidation. Santé Canada n'a pas approuvé cette indication, car le promoteur n'a pas fourni de données probantes attestant des bienfaits du traitement d'entretien. Même si le traitement d'entretien faisait partie intégrante de l'étude pivot, il n'y a pas eu de nouvelle répartition aléatoire des patients avant le début de la phase d'entretien.

Compte tenu du faible nombre de patients participant à cette phase, il a été difficile d'évaluer les effets du traitement d'entretien sur l'amélioration de la SG.

Pour assurer une utilisation sûre et efficace du produit, Santé Canada a approuvé l'indication suivante :

• Rydapt est indiqué en association avec les chimiothérapies d'induction (cytarabine et daunorubicine) et de consolidation (cytarabine) standard pour le traitement des adultes qui ont reçu un diagnostic récent de leucémie aiguë myéloblastique (LAM) avec mutation du gène FLT3


• Le statut mutationnel du gène FLT3 dans la LAM doit être confirmé au moyen d'un test validé.

Analyse globale de l'efficacité

D'après les données examinées, l'administration de Rydapt en association avec les chimiothérapies d'induction (cytarabine et daunorubicine) et de consolidation (cytarabine) standard offre un traitement efficace pour les patients adultes atteints d'une LAM avec mutation du gène FLT3 nouvellement diagnostiquée.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Rydapt approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Innocuité clinique

L'innocuité de Rydapt (à 50 mg, deux fois par jour), chez des patients atteints d'une LAM avec mutation du gène FLT3 nouvellement diagnostiquée, a été évaluée dans le cadre de l'étude pivot de phase III contrôlée par placebo, à répartition aléatoire et à double insu décrite dans la section Efficacité clinique.

Tous les patients de l'étude pivot ont présenté au moins un événement indésirable (tous grades confondus) et tous les patients du groupe Rydapt, sauf un, ont présenté au moins un événement indésirable de grade 3 ou 4.

Les réactions indésirables aux médicaments (RIM) les plus fréquentes (incidence ≥ 20 % et ≥ 2 % plus élevée dans le groupe Rydapt) dans le groupe Rydapt ont été les suivantes : neutropénie fébrile, nausées, dermatite exfoliative, vomissements, stomatite, maux de tête, pétéchies, pyrexie, épistaxis, hyperglycémie, dorsalgie et infections liées à l'utilisation d'un dispositif.

Les RIM de grade 3 ou 4 les plus fréquentes (incidence ≥ 10 % et ≥ 2% plus élevée dans le groupe Rydapt) ont été la neutropénie fébrile, la lymphopénie, les infections liées à l'utilisation d'un dispositif et la dermatite exfoliative.

Des RIM graves ont été observées chez 32,3 % des patients traités par Rydapt comparativement à 30,1 % du groupe placebo. La RIM grave la plus fréquente dans le groupe Rydapt a été la neutropénie fébrile (16,2 %), ce taux étant comparable à celui observé dans le groupe placebo (15,9 %); parmi les RIM graves moins fréquentes (> 2 %), mentionnons la pyrexie (3,1 % vs 4,0 %), les infections liées à l'utilisation d'un dispositif médical (7,4 % vs 4,4 %), la dermatite exfoliative (2,6 % vs 1,8 %) et l'hypotension (2,6 % vs 1,3 %), respectivement.

Le nombre de patients décédés durant le traitement a été moins élevé dans le groupe Rydapt que dans le groupe placebo, le nombre s'établissant à 15 (4,3 %) et 21 (6,3 %), respectivement.

Parmi les résultats anormaux aux épreuves de laboratoire, les anomalies suivantes ont été observées à une fréquence plus élevée dans le groupe Rydapt que dans le groupe placebo : aspartate aminotransférase (AST) (73,9 % vs 65,4 %), alanine aminotransférase (ALT) de grade 3 ou 4 (19,4 % vs 14,9 %), hypercalcémie (6,7 % vs 3,6 %) et hypernatrémie (20 % vs 14,9 %), respectivement.

Un allongement de l'intervalle QT, une toxicité cardiaque (insuffisance cardiaque), une neutropénie, des infections et une toxicité pulmonaire (maladie pulmonaire interstitielle et pneumonite) ont été observés chez des patients traités par Rydapt. La monographie de produit de Rydapt comporte les mises en garde appropriées. Il n'a pas été jugé nécessaire d'indiquer ces événements indésirables dans un encadré Importantes mises en garde et précautions, car aucun lien de causalité n'a pas être établi à partir des données disponibles. La monographie de produit de Rydapt inclut des recommandations concernant la surveillance de ces événements indésirables et les mesures à prendre en cas de survenue.

Les études cliniques menées sur Rydapt ne comportaient pas suffisamment de sujets âgés de 60 ans et plus pour déterminer si ces patients réagissent différemment des patients plus jeunes. Il est donc précisé, à la section Mises en garde et précautions de la monographie de produit de Rydapt, que l'expérience d'emploi de Rydapt contre la LAM est limitée chez les patients de 60 à 70 ans et inexistante chez les plus de 70 ans. Il y est également indiqué que, chez les patients âgés de 60 ans et plus, Rydapt ne doit être administré qu'aux patients qui sont admissibles à une chimiothérapie d'induction intensive, qui affichent un indice fonctionnel adéquat et qui ne présentent aucune affection concomitante importante.

Dans l'ensemble, les données sur l'innocuité montrent que, malgré la toxicité associée aux traitements d'association utilisés durant l'étude pivot, l'ajout de Rydapt aux chimiothérapies standard n'a pas semblé accroître sensiblement la toxicité du traitement d'association (comparativement à l'ajout du placebo dans le groupe de comparaison). Le profil d'innocuité de Rydapt et les recommandations en matière d'atténuation des risques pour l'indication et l'emploi clinique précisés sont bien décrits dans la monographie de produit de Rydapt.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Rydapt approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.