Sommaire des motifs de décision portant sur Vosevi

Pharmacologie clinique

La pharmacologie clinique comprend des rapports d'études pharmacodynamiques et pharmacocinétiques menées chez l'humain. Les données pharmacologiques cliniques avalisent l'utilisation de Vosevi pour l'indication précisée.

Au total, 15 études de phase I ont permis de caractériser la pharmacocinétique de Vosevi (sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir [SOF/VEL/VOX]). La pharmacocinétique du SOF et du VEL a déjà été caractérisée dans le cadre de la présentation de drogue nouvelle pour le produit pharmaceutique Epclusa; par conséquent, l'examen actuel s'est concentré sur la pharmacocinétique du VOX et de Vosevi.

Les valeurs de l'exposition systémique au VOX étaient supérieures de 299 % et de 500 % chez les sujets atteints respectivement d'insuffisance hépatique modérée ou grave par rapport aux sujets présentant une fonction hépatique normale; par conséquent, Vosevi n'est pas recommandé chez les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée ou grave. L'analyse pharmacocinétique de population chez des sujets infectés par le VHC indique que les sujets atteints d'une cirrhose compensée ont une exposition au VOX supérieure de 73 % à celle des sujets non cirrhotiques. Cette augmentation n'est pas jugée significative d'un point de vue clinique et aucun ajustement de la dose de VOX n'est nécessaire chez ces patients.

L'exposition systémique et la concentration plasmatique maximale du VOX étaient respectivement plus élevées d'environ 71 % et 45 % chez les sujets souffrant d'insuffisance rénale grave comparativement aux sujets présentant une fonction rénale normale. Au vu de ces résultats, des ajustements posologiques chez les patients atteints d'insuffisance rénale grave ne sont pas justifiés.

Les trois ingrédients médicinaux (SOF, VEL et VOX) sont des substrats des transporteurs de médicaments P-gp (glycoprotéine P) et BCRP (protéine de résistance du cancer du sein); VOX, et, dans une moindre mesure, VEL, sont également des substrats des polypeptides transporteurs d'anions organiques OATP1B1 et OATP1B3. In vitro, un lent renouvellement métabolique du VEL par les enzymes du cytochrome P450 (CYP) CYP2B6, CYP2C8 et CYP3A4 et un lent renouvellement métabolique du VOX principalement par le CYP3A4 ont été observés. Compte tenu de ces propriétés, Vosevi est contre-indiqué en présence d'inducteurs puissants de la glycoprotéine P et (ou) d'inducteurs modérés à puissants du CYP2B6, du CYP2C8 ou du CYP3A4, tels que la rifampine, le millepertuis, la phénytoïne et le phénobarbital, qui entraîneraient une réduction de l'exposition à Vosevi et donc de son effet thérapeutique. L'administration concomitante de Vosevi avec de la rosuvastatine est contre-indiquée en raison de l'inhibition de la BCRP et de l'OATP1B1 par Vosevi, qui entraîne un risque accru de myopathie associée aux statines, y compris de rhabdomyolyse. L'administration concomitante de Vosevi avec le dabigatran étexilate est contre-indiquée en raison de l'inhibition de la P-gp par Vosevi, qui peut faire augmenter le risque de saignements associés au dabigatran étexilate. Une élévation de grade 3 du taux d'alanine aminotransférase (ALT) a été signalée chez un sujet sain recevant Vosevi en association avec de l'éthinylestradiol, ce qui laisse penser que l'administration concomitante de ces médicaments peut augmenter le risque d'élévation des taux d'ALT et que la surveillance des taux d'ALT peut être justifiée. L'administration de doses suprathérapeutiques de VOX (900 mg) n'a montré aucun effet sur l'intervalle QTc.

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit de Vosevi approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Efficacité clinique

L'efficacité clinique de Vosevi (sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir) a été évaluée dans deux études de phase III (POLARIS-1 et POLARIS-4) chez des patients infectés par le virus de l'hépatite C (VHC) de génotype 1 à 6, qui étaient non cirrhotiques ou avaient une cirrhose compensée et qui avaient déjà été traités par des antiviraux à action directe (AAD).

La réponse virologique soutenue définie comme un taux d'acide ribonucléique (ARN) du VHC inférieur à la limite inférieure de quantification (LIQ) à 12 semaines après l'arrêt du traitement (RVS12), était le critère d'évaluation principal pour déterminer le taux de guérison du VHC. Les valeurs sériques d'ARN du VHC ont été mesurées durant les études cliniques au moyen du test COBAS AmpliPrep/COBAS Taqman VHC (version 2.0) avec une LIQ de 15 UI par mL.

L'étude POLARIS-1 était une étude multicentrique de phase III, à répartition aléatoire, à double insu, contrôlée par placebo, visant à comparer 12 semaines de traitement par Vosevi à 12 semaines de traitement par placebo chez 415 patients ayant déjà reçu un AAD, qui présentaient une infection chronique par le VHC et qui avaient déjà été traités par un inhibiteur de la NS5A. Les résultats de l'étude sur le plan de l'efficacité ont montré que le groupe Vosevi a atteint le critère principal d'évaluation de l'efficacité, à savoir un taux de RVS12 qui était statistiquement supérieur à l'objectif d'efficacité préspécifié de 85 % (p < 0,001). Le taux de RVS12 du groupe Vosevi était de 96,2 % (253 patients sur 263; intervalle de confiance [IC] à 95 % : de 93,1 % à 98,2 %). Au total, 10 patients sur 263 (3,8 %) du groupe Vosevi n'ont pas atteint la RVS12. Un patient, infecté par le VHC de génotype 1a, a présenté un échec virologique sous traitement (échappement virologique) qui était cohérent avec une non-observance du traitement. Trois patients ont présenté une rechute déterminée quatre semaines après la cessation du traitement; tous étaient infectés par le VHC de génotype 3 et avaient une cirrhose. Trois autres patients (infectés par le VHC de génotype 1a, 3 ou 4, tous cirrhotiques) ont atteint la RVS quatre semaines après l'arrêt du traitement, mais présentaient une rechute à la visite de suivi 12 semaines après l'arrêt du traitement. Trois autres patients n'ont pas atteint la RVS12 (deux ont retiré leur consentement et un n'a pas été retrouvé pour le suivi).

Dans le groupe Vosevi, 78,8 % des patients présentaient des variants associés à la résistance (VAR) de la NS3 et (ou) de la NS5A au début de l'étude. Les VAR de la NS5A, qui étaient les VAR les plus courants chez les patients, tous génotypes confondus, ont été observés chez 75,4 % des patients. La présence de VAR au début de l'étude n'a pas eu d'effet sur le taux de RVS12 dans le groupe Vosevi, avec un taux de RVS12 de 97,1 % chez les patients présentant des VAR, comparativement à un taux de RVS12 de 97,7 % chez les patients sans VAR. Sur les 7 patients ayant eu un échec virologique, un a développé les VAR L31M et Y93H pendant le traitement; ce patient, infecté par le génotype 1a, présentait un échappement virologique à la fin du traitement et présentait des données pharmacocinétiques cohérentes avec la non-observance. Aucun VAR de la NS3, de la NS5A et de la NS5B n'est apparu chez les cinq patients ayant fait une rechute pour lesquels les données étaient disponibles.

La seconde étude (POLARIS-4) est une étude multicentrique ouverte de phase III à répartition aléatoire, visant à évaluer 12 semaines de traitement par Vosevi (sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir) et 12 semaines de traitement par le sofosbuvir et le velpatasvir (SOF/VEL, nom de marque Epclusa) chez 333 patients ayant déjà reçu un AAD, qui présentaient une infection chronique par le VHC et qui avaient déjà reçu un traitement contre le VHC sans inhibiteur de la NS5A. Les patients dont l'exposition antérieure à un AAD se limitait à un inhibiteur de la protéase NS3/4A étaient exclus. Le taux de RVS12 du groupe Vosevi a été statistiquement supérieur à l'objectif d'efficacité préspécifié de 85 % de RVS12, au seuil de signification statistique de 0,025 (p < 0,001), tandis que le taux de RVS12 du groupe SOF/VEL n'a pas été statistiquement supérieur à l'objectif d'efficacité préspécifié de 85 % de RVS12, au seuil de signification statistique de 0,025. Les taux de RVS12 étaient les suivants :

• Groupe Vosevi : 97,8 % (IC à 95 % : de 94,5 % à 99,4 %) des patients (178 sur 182) ont atteint la RVS12.
• Groupe SOF/VEL : 90,1 % (IC à 95 % : de 84,1 % à 94,3 %) des patients (136 sur 151) ont atteint la RVS12.

Dans le groupe Vosevi, 4 patients sur 182 (2,2 %) n'ont pas atteint la RVS12. Sur ces 4 patients, un patient a fait une rechute et trois patients ont été classés dans la catégorie « Autre ». Les patients ont été classés dans la catégorie « Autre » parce qu'ils n'ont pas eu d'évaluation à 12 semaines après l'arrêt du traitement pour cause de décès (2 patients) ou parce qu'ils ne se sont pas présentés à la visite à 12 semaines après l'arrêt du traitement (3 patients). Dans le groupe Vosevi, un seul patient a présenté un échec virologique, ce qui empêchait toute analyse de sous-groupe significative. Dans le groupe SOF/VEL, 15 patients sur 151 (9,9 %) n'ont pas atteint la RVS12. Parmi ces 15 patients, un patient a présenté un échec virologique sous traitement (échappement virologique) à 8 semaines, et 14 patients ont fait une rechute. Sur les 14 patients ayant fait une rechute après 12 semaines de traitement par le SOF/VEL, 8 patients étaient infectés par le VHC de génotype 3, et 7 de ces sujets avaient également une cirrhose. Les 6 autres patients ayant fait une rechute étaient infectés par le VHC de génotype 1 (3 patients infectés par le génotype 1a et atteints de cirrhose, 2 patients infectés par le génotype 1a sans cirrhose, et 1 patient infecté par le génotype 1b sans cirrhose qui n'a reçu le traitement à l'étude que pendant 56 jours).

Les taux de RVS12 du groupe Vosevi étaient supérieurs à 93 % dans tous les sous-groupes clés, y compris ceux associés aux facteurs prédictifs négatifs traditionnels. Dans ce groupe de traitement, 46,2 % des patients avaient une cirrhose, et 97,6 % de ces patients (82 sur 84) ont atteint la RVS12. Les taux de RVS12 étaient également élevés indépendamment de l'exposition antérieure à un AAD. La majorité des patients avaient déjà été exposés au sofosbuvir (SOF) ou au SOF et au siméprévir (SMV), et les taux de RVS12 chez ces patients étaient respectivement de 97,0 % (129 patients sur 133) et de 95,8 % (23 patients sur 24). Dans l'ensemble, les taux de RVS12 du groupe SOF/VEL (90,1 %) étaient inférieurs à ceux observés dans le groupe Vosevi (97,3 %).

Sept des 15 patients du groupe SOF/VEL qui n'ont pas atteint la RVS12 étaient infectés par le VHC de génotype 3 et avaient une cirrhose; le taux de RVS12 de ce groupe était de 76,7 % (23 patients sur 30). Dans le groupe Vosevi, 96,8 % des patients (30 sur 31) infectés par le VHC de génotype 3 et souffrant d'une cirrhose ont atteint la RVS12. Les taux de RVS12, dans l'ensemble et pour la plupart des sous-groupes, étaient plus élevés après 12 semaines de traitement par Vosevi qu'après 12 semaines de traitement par l'association SOF/VEL. Chez les patients infectés par le VHC de génotype 1a, les taux de RVS12 étaient respectivement de 98,1 % et 88,6 % dans les groupes Vosevi et SOF/VEL. Chez les patients infectés par le VHC de génotype 1b, les taux de RVS12 étaient respectivement de 95,8 % et 95,5 % dans les groupes Vosevi et SOF/VEL. Chez les patients infectés par le VHC de génotype 2, les taux de RVS12 étaient respectivement de 100,0 % et 97,0 % dans les groupes Vosevi et SOF/VEL. Chez les patients infectés par le VHC de génotype 3, les taux de RVS12 étaient respectivement de 96,3 % et 84,6 % dans les groupes Vosevi et SOF/VEL. Chez les patients cirrhotiques, le taux de RVS12 était également plus élevé dans le groupe Vosevi que dans le groupe SOF/VEL (97,6 % par rapport à 85,5 %). En ce qui concerne les patients infectés par le VHC de génotype 4, les 19 patients du groupe Vosevi ont tous atteint la RVS12.

Les VAR présents au début de l'étude n'ont pas eu d'effet sur la RVS12 chez les patients des groupes Vosevi ou SOF/VEL. Le seul patient du groupe Vosevi ayant fait une rechute ne présentait pas de VAR apparu en cours de traitement, ce qui est cohérent avec le fait que le schéma thérapeutique présente une barrière élevée à la résistance. Toutefois, 10 des 14 patients ayant fait une rechute dans le groupe SOF/VEL présentaient des VAR apparus en cours de traitement; tous présentaient des variants de la NS5A à la position Y93. Ces résultats démontrent la contribution du VOX au schéma thérapeutique puissant à base de SOF/VEL pendant 12 semaines de traitement chez les patients ayant déjà reçu un AAD qui n'avaient jamais reçu de traitement contenant un inhibiteur de la NS5A.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Vosevi approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Indication

La présentation de drogue nouvelle relative à Vosevi a été déposée par le promoteur pour l'indication suivante :

• Vosevi (sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir) est indiqué pour le traitement d'une infection chronique par le virus de l'hépatite C (VHC) chez des patients adultes qui ne sont pas atteints de la cirrhose ou qui souffrent d'une cirrhose compensée et qui ont connu un échec lors d'un traitement antérieur par un antiviral à action directe (AAD) contre le VHC.

Compte tenu de l'examen des données présentées, l'indication suivante a été recommandée :

• Vosevi (sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir) est indiqué pour le traitement d'une infection chronique par le virus de l'hépatite C (VHC) chez des patients adultes qui ne sont pas atteints de la cirrhose ou qui souffrent d'une cirrhose compensée infectés par :

• le génotype 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 ayant reçu un traitement précédent contre le VHC contenant un inhibiteur de la NS5A;
• le génotype 1, 2, 3 ou 4 ayant reçu un traitement précédent contre le VHC contenant du sofosbuvir sans inhibiteur de la NS5A.

Innocuité clinique

L'innocuité clinique de Vosevi a été principalement évaluée dans les deux études pivots de phase III POLARIS-1 et POLARIS-4, décrites dans la section Efficacité clinique. Le profil d'innocuité de Vosevi a été établi chez des patients infectés par le VHC sans cirrhose ou présentant une cirrhose compensée.

Dans l'étude POLARIS-1, le traitement par Vosevi pendant 12 semaines a été généralement bien toléré. Un pourcentage plus élevé de patients du groupe Vosevi a présenté des effets indésirables (78,3 %, 206 sur 263) par rapport au groupe placebo (70,4 %, 107 sur 152). Les effets indésirables les plus courants (> 10 % des patients) étaient les céphalées, la fatigue, la diarrhée et les nausées. La plupart des effets indésirables étaient d'une gravité de grade 1 ou 2. Des effets indésirables de grade 3 ou 4 ont été signalés chez 1,9 % des patients (5 sur 263) du groupe Vosevi et chez 2,6 % des patients (4 sur 152) du groupe placebo. Un patient (0,4 %) du groupe Vosevi et un patient (0,7 %) du groupe placebo ont présenté un effet indésirable de grade 4. L'effet indésirable de grade 4 était des convulsions pour le patient du groupe Vosevi et une fibrillation ventriculaire pour le patient du groupe placebo. Les deux effets indésirables de grade 4 ont été évalués comme graves et non attribuables au médicament à l'étude.

Des effets indésirables graves ont été signalés chez 1,9 % (5 sur 263) des patients du groupe Vosevi et chez 4,6 % (7 sur 152) des patients du groupe placebo. Aucune tendance quant aux effets indésirables graves n'a été observée; aucun effet indésirable grave n'a été signalé chez plus d'un patient, et tous les effets indésirables graves ont été évalués comme n'étant pas attribuables au médicament à l'étude. Dans le groupe Vosevi, aucun patient n'a présenté d'effet indésirable grave ayant entraîné l'abandon ou l'interruption du traitement par le médicament à l'étude. Dans le groupe placebo, un patient a présenté un effet indésirable grave (schizophrénie) qui a entraîné l'arrêt du médicament à l'étude, et un patient a présenté un effet indésirable grave (fibrillation auriculaire) qui a entraîné l'interruption du traitement. Aucun patient n'est décédé au cours de l'étude. Quatre patients (1 patient sous Vosevi et 3 patients sous placebo) ont abandonné définitivement le traitement par le médicament à l'étude en raison d'effets indésirables. Le patient du groupe Vosevi a présenté un angiœdème de grade 3 au 12^e jour, et le médicament à l'étude a été arrêté le jour même. Cet effet indésirable a été attribué à l'instauration d'un nouveau traitement concomitant par le ramipril et n'a pas été associé au médicament à l'étude, et il a été considéré comme résolu au 4^e jour après l'arrêt du traitement.

L'incidence des résultats anormaux de grade 3 et 4 dans les analyses hématologiques de laboratoire était comparable entre les deux groupes de traitement; aucune anomalie hématologique cliniquement significative n'a été relevée. Les patients du groupe Vosevi ont présenté les anomalies biochimiques de grade 3 ou 4 suivantes : élévation du taux d'aspartate aminotransférase (AST, grade 3, 2 patients [0,8 %]); élévation du taux de créatine kinase (grade 3, 2 patients [0,8 %]; grade 4, 1 patient [0,4 %]); élévation du taux de glycémie (grade 3, 4 patients [1,5 %]); élévation du taux de lipase (grade 3, 3 patients [1,1 %]; grade 4, 3 patients [1,1 %]); élévation du taux de bilirubine totale (grade 3, 1 patient [0,4 %]). Dans le groupe Vosevi, toutes les élévations du taux de créatine kinase étaient des effets isolés et ont été attribuées à l'exercice physique. Toutes les élévations du taux de lipase de grade 3 ou 4 étaient asymptomatiques, sans cas de pancréatite clinique, et les élévations du taux de glycémie de grade 3 ou 4 se sont produites chez des patients ayant des antécédents médicaux de diabète. Les résultats anormaux de grade 3 ou 4 des analyses de laboratoire les plus couramment observés chez les patients traités par placebo étaient des élévations du taux d'AST (grade 3, 7 patients [4,6 %]), cohérentes avec une infection par le VHC non traitée, et des élévations du taux de glycémie (grade 3, 7 patients [4,6 %]), qui se sont principalement produites chez des patients ayant des antécédents médicaux de diabète. Aucun changement notable des signes vitaux par rapport à la valeur initiale n'a été observé au cours de l'étude. Aucun patient n'a présenté d'anomalies cliniquement significatives à l'électrocardiogramme (ECG), et aucune grossesse n'est survenue pendant l'étude.

Dans l'étude POLARIS-4, le pourcentage de patients ayant présenté des effets indésirables était comparable entre le groupe Vosevi (76,9 %, 140 patients sur 182) et le groupe SOF/VEL (73,5 %, 111 patients sur 151). Un pourcentage plus élevé de patients a présenté un effet indésirable attribuable au traitement dans le groupe Vosevi (58,2 %) par rapport au groupe SOF/VEL (51,0 %). Les effets indésirables les plus courants étaient les céphalées (27,5 % par rapport à 28,5 %), la fatigue (23,6 % par rapport à 28,5 %), la diarrhée (19,8 % par rapport à 4,6 %) et les nausées (12,1 % par rapport à 7,9 %). Le type et l'incidence des effets indésirables courants étaient comparables dans les deux groupes de traitement, à l'exception de la diarrhée qui a été signalée chez plus de patients dans le groupe Vosevi que dans le groupe SOF/VEL.

La plupart des effets indésirables étaient d'une gravité de grade 1 ou 2. Au total, 4 patients ont présenté un effet indésirable de grade 3 ou 4 : 2 patients (1,1 %) du groupe Vosevi et 2 patients (1,3 %) du groupe SOF/VEL. Aucun effet indésirable de grade 3 ou 4 n'a été signalé chez plus d'un patient, et tous les effets indésirables de grade 3 ou 4 ont été considérés comme n'étant pas attribuables au médicament à l'étude. Huit patients ont présenté des effets indésirables graves : 4 patients (2,2 %) du groupe Vosevi et 4 patients (2,6 %) du groupe SOF/VEL. Aucune tendance n'a été relevée concernant le type d'effet indésirable grave ou le délai d'apparition, et aucun effet indésirable grave n'a été signalé chez plus d'un patient. Tous les effets indésirables graves ont été considérés comme non attribuables au médicament à l'étude et ont disparu. Un effet indésirable de grade 4 de surdose de drogues illicites (héroïne et fentanyl) a été signalé chez un patient du groupe Vosevi et s'est produit deux jours après le début du traitement. Cet effet indésirable a été considéré comme grave et non attribuable au médicament à l'étude et a entraîné le seul décès constaté pendant l'étude.

Un patient (0,5 %) du groupe SOF/VEL a présenté un effet indésirable de céphalées qui a entraîné l'abandon prématuré du traitement par le médicament à l'étude au 56^e jour; cet effet a été considéré comme étant de grade 2, attribuable au médicament à l'étude, et a disparu après l'arrêt du médicament à l'étude.

La plupart des résultats anormaux des analyses de laboratoire étaient d'une gravité de grade 1 ou 2. L'anomalie de grade 3 la plus courante révélée par les analyses hématologiques de laboratoire était la diminution de la numération plaquettaire dans les groupes Vosevi et SOF/VEL (respectivement de 1,6 % et 1,3 %). Aucune anomalie de grade 3 révélée par les analyses hématologiques de laboratoire n'a été associée à des symptômes cliniques ni signalée comme effet indésirable. Aucune anomalie de grade 4 révélée par les analyses hématologiques de laboratoire n'a été observée. L'anomalie de grade 3 la plus courante observée dans les analyses biochimiques de laboratoire était l'augmentation du taux de glycémie dans les groupes Vosevi et SOF/VEL (respectivement de 2,2 % et 2,0 %). Tous les patients présentant une augmentation du taux de glycémie de grade 3 avaient des antécédents de diabète. Quatre patients ont présenté une augmentation du taux de lipase de grade 3 ou 4. Ces anomalies étaient asymptomatiques, sans cas de pancréatite clinique. Aucune patiente n'a signalé de grossesse. Dans l'ensemble des groupes de traitement, aucun changement notable n'a été relevé dans les mesures des signes vitaux. Aucun patient des deux groupes de traitement n'a présenté d'anomalie cliniquement significative survenue au cours du traitement à l'ECG à 12 dérivations.

Globalement, Vosevi présente un profil d'innocuité tolérable et gérable. La monographie de produit approuvée de Vosevi comporte les mises en garde et les précautions appropriées concernant les problèmes d'innocuité relevés.

Une mise en garde concernant le potentiel de réactivation du virus de l'hépatite B (VHB) a été incluse dans un encadré Mises en garde et précautions importantes dans la monographie de produit de Vosevi. Des cas de réactivation du VHB, y compris certains entraînant une hépatite fulminante, une insuffisance hépatique et le décès, ont été signalés pendant et (ou) après le traitement du VHC avec des antiviraux à action directe chez les patients coinfectés par le VHB.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Vosevi approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.