Sommaire des motifs de décision portant sur Trumenba

 

Pharmacologie clinique

Trumenba est un vaccin bivalent qui consiste en deux antigènes purifiés de Neisseria meningitidis du sérogroupe B, soit une lipoprotéine recombinante 2086 (rLP2086) de chacune des deux sous-familles (A et B) de la protéine de liaison au facteur H (fHBP). Ces antigènes sont les variantes A05 (sous-famille A) et B01 (sous-famille B) de la fHBP. La protéine lipidée (qui est la forme naturelle de la fHBP) stimule la production d'anticorps capables de tuer les souches de MnB exprimant des fHBP hétérologues par rapport à celles présentes dans le vaccin, alors que les variantes non lipidées sont incapables d'entraîner la formation d'anticorps bactéricides à large réactivité croisée. Chaque antigène fHBP de Trumenba entraîne une réponse de protection croisée contre les souches du sérogroupe B exprimant diverses variantes de la fHBP de la même sous-famille. Trumenba prévient la méningococcie du sérogroupe B en stimulant la formation d'anticorps bactéricides offrant une large protection contre diverses variantes de fHBP exprimées par les souches du sérogroupe B. Les anticorps bactéricides produits après la vaccination par Trumenba peuvent également empêcher le facteur H de se lier à la fHBP et ainsi rendre les bactéries plus susceptibles d'être tuées par le complément.

La pharmacodynamie de Trumenba a été évaluée dans le cadre de l'analyse de l'immunogénicité décrite à la section Efficacité clinique.

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit de Trumenba approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Efficacité clinique

Au total, 11 essais cliniques terminés (3 de phase III, 5 de phase II et 3 de phase I) ont été inclus dans la présentation de drogue pour évaluer la formulation finale de Trumenba chez 20 803 adolescents et adultes. De ce nombre, 15 294 sujets ont reçu au moins une dose de Trumenba, 14 153 sujets ont reçu deux doses ou plus et 5 509 sujets ont servi de témoins. Au total, 12 268 sujets ont reçu trois doses de Trumenba à 120 µg.

Aucune étude d'efficacité n'était disponible pour Trumenba en vue de la faible incidence de la maladie invasive à méningocoque. L'efficacité a été plutôt établie en se fondant sur l'immunogénicité, évaluée in vitro par une analyse de l'activité bactéricide sérique utilisant le sérum humain comme source de complément (hSBA) contre quatre souches principales de MnB (PMB80 [A22], PMB2001 [A56], PMB2948 [B24] et PMB2707 [B44]).

Cinq paramètres co-primaires ont été utilisés pour l'évaluation de l'immunogénicité dans les études de phase II et de phase III. Les paramètres comprenaient la proportion de sujets chez qui le titre hSBA avait au moins quadruplé par rapport au départ pour chacune des quatre principales souches-tests de MnB ainsi que la proportion de sujets chez qui le titre hSBA était égal ou supérieur à la limite inférieure de quantification (LIQ) pour les quatre principales souches-tests de MnB combinées. Les réponses immunitaires ont été testées un mois après l'administration de deux ou trois doses de vaccin. L'immunogénicité de Trumenba contre 10 souches secondaires additionnelles a également été évaluée par hSBA dans deux études de phase III, lesquelles donnent à penser que le vaccin peut induire une réponse immunitaire à diverses souches de méningocoque invasif.

La majorité des sujets étaient âgés de 10 ans à moins de 26 ans. L'innocuité n'a été évaluée que chez 53 sujets âgés de 26 ans et plus et l'immunogénicité des quatre souches-tests principales n'a été évaluée que chez 6 sujets de ce groupe d'âge. Les données appuient une indication pour les personnes âgées de 10 à 25 ans, mais sont insuffisantes pour les personnes âgées de 26 ans et plus.

Différentes doses de Trumenba ont été évaluées. La dose de 120 µg a été sélectionnée et testée dans la plupart des études de phase II et de phase III. L'immunogénicité du vaccin administré à 0, 1 et 6 mois était comparable à l'immunogénicité du vaccin administré à 0, 2 et 6 mois (il y avait un chevauchement des intervalles de confiance [IC] à 95 % pour l'augmentation du titre hSBA par un facteur ≥ 4 et pour la réponse hSBA composite avec ces deux calendriers d'administration). La proportion de sujets vaccinés à 0 et à 6 mois chez qui le titre hSBA était ≥ 1:8 après deux doses de Trumenba était comparable à la proportion correspondante pour les souches A22 et A56, mais était numériquement inférieure à la proportion correspondante pour les souches B24 et B44 dans le calendrier d'administration à trois doses. Les réponses immunitaires pour les souches-tests PMB2948 [B24] et PMB2707 [B44] se sont améliorées après une troisième dose de Trumenba. De plus, le calendrier d'administration à trois doses pourrait induire une réponse immunitaire plus rapide que le calendrier à deux doses, car la réponse à la première dose était modérée et a diminué avant la seconde dose dans le calendrier d'administration à 0 et 6 mois.

L'administration concomitante de Trumenba a été évaluée avec les vaccins Repevax, Gardasil, Menactra et Adacel. Les données des études cliniques appuyaient l'administration de Trumenba en concomitance avec Gardasil, Menactra et Adacel. Toutefois, pour le virus du papillome humain de type 18 (VPH-18), la limite inférieure de l'IC à 95 % pour le rapport des moyennes géométriques (RMG) était de 0,62 et était inférieur au seuil de non-infériorité prédéterminé chez les sujets sains âgés de 11 ans à moins de 18 ans. La pertinence clinique n'est pas encore connue; cependant un mois après la troisième dose de Gardasil, au moins 99 % des sujets se sont séroconvertis aux 4 antigènes des VPH dans les deux groupes, soit celui où on a administré une solution saline et du Gardasil et celui où on a administré le Trumenba et le Gardasil.

 

L'étude B1971005 (étape 2) a produit des données limitées sur la persistance des anticorps jusqu'à quatre ans après la troisième dose de Trumenba. La proportion de sujets ayant obtenu des titres hSBA ≥ LIQ a diminué à partir d'un mois après la troisième dose, et se s'est ensuite stabilisée pour atteindre entre 51 % et 69 % pour les souches PMB80 (A22), PMB2001 (A56) et PMB2948 (B24) et entre 20 % et 29 % pour la souche PMB2707 (B44) de 12 mois à 48 mois après la troisième dose. Cependant, étant donné que les patients ayant abandonné l'étude au cours de la deuxième étape n'ont pas été pris en compte dans l'analyse de la persistance de la réponse immunitaire, il convient d'être prudent dans l'interprétation des résultats. L'étude B1971033 est en cours et fournira d'autres données sur la persistance des anticorps.

Aucune donnée n'est disponible chez les enfants de moins de 10 ans, les personnes immunodéprimées et les femmes enceintes ou qui allaitent.

Indication

La présentation de drogue nouvelle relative à Trumenba a été déposée par le promoteur pour l'indication suivante :

• Trumenba est indiqué pour l'immunisation active des personnes âgées de 10 ans et plus afin de prévenir la méningococcie invasive causée par Neisseria meningitidis du sérogroupe B.

En raison du nombre très limité de données à l'appui chez les sujets âgés de 26 ans et plus, Santé Canada a approuvé l'indication suivante :

• Trumenba est indiqué pour l'immunisation active des personnes âgées de 10 à 25 ans afin de prévenir la méningococcie invasive causée par Neisseria meningitidis du sérogroupe B.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Trumenba approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Innocuité clinique

Le principal ensemble de données sur l'innocuité clinique provient des huit études contrôlées sur la formulation définitive de Trumenba à la dose de 120 µg, administrée à 0, 2 et 6 mois. L'ensemble global de données sur l'innocuité comprend les données des 11 études cliniques terminées.

Réactions locales

D'après les données principales sur l'innocuité, la proportion de sujets ayant signalé une douleur au point d'injection dans les sept jours suivant l'administration de n'importe quelle dose était plus élevée chez les sujets ayant reçu Trumenba (de 89,6 % à 98,1 %) que chez ceux ayant reçu le vaccin témoin (de 18,2 % à 64,8 %). Une douleur intense a été signalée par 3,0 % à 15,1 % des sujets ayant reçu Trumenba et par 0,0 % à 2,4 % des sujets ayant reçu le vaccin témoin. Le vaccin témoin comprenait soit une solution saline seulement, un vaccin homologué seulement (Havrix, Adacel, Repevax, Gardasil ou Menactra) ou un mélange de solution saline et de vaccin homologué.

La fréquence de la rougeur survenue dans les sept jours suivant l'administration de n'importe quelle dose était plus élevée chez les sujets ayant reçu Trumenba (de 22,0 % à 40,0 %) que chez ceux ayant reçu le vaccin témoin (de 0,0 % à 8,1 %). La fréquence de l'œdème après n'importe quelle dose était plus élevée après l'administration de Trumenba (de 25,1 % à 40,7 %) qu'après celle du vaccin témoin (de 0,0 % à 12,2 %). Des réactions locales de rougeur et/ou d'œdème de grande ampleur (> 21 unités de mesure) se sont produites chez moins de 2 % des sujets ayant reçu Trumenba et ont été signalées plus fréquemment après l'administration de Trumenba qu'après celle du vaccin témoin.

La plupart des réactions locales ont été passagères et d'intensité légère ou modérée. Le pourcentage de sujets retirés des études en raison de réactions locales était de 0,35 % dans le groupe recevant Trumenba et de 0,04 % dans le groupe témoin.

Réactions générales

La plupart des types de réactions générales ont été signalés à une fréquence supérieure chez les sujets du groupe recevant Trumenba par rapport à ceux du groupe témoin (céphalées, fatigue, douleur musculaire, frissons, douleur articulaire et fièvre). Les réactions générales le plus fréquemment signalées après l'administration de n'importe quelle dose de Trumenba étaient la fatigue et les céphalées. La proportion de sujets ayant signalé une fatigue après n'importe quelle dose allait de 60,6 % à 85,0 % par rapport (p/r) à 41,7 % à 79,6 %, et la proportion de sujets ayant signalé des céphalées allait de 59,1 % à 83,9 % p/r à 48,4 % à 74,3 % après l'administration de Trumenba et du vaccin témoin, respectivement. La douleur musculaire a été signalée plus fréquemment après l'administration de Trumenba (de 34,3 % à 61,8 %) qu'après celle du vaccin témoin (de 18,3 % à 52,4 %).

La fièvre (≥ 38 ºC) a également été signalée plus fréquemment chez les sujets ayant reçu Trumenba (de 4,4 % à 17,4 %) que chez ceux ayant reçu le vaccin témoin (de 1,7 % à 9,0 %). Une fièvre grave (de 39,0 ºC à 40,0 ºC) a été signalée chez 0,2 % à 2,7 % des sujets après l'administration de n'importe quelle dose de Trumenba et chez 0,4 % à 1,7 % des sujets après l'administration du vaccin témoin. Des frissons ont été signalés chez 20,7 % à 55,8 % p/r à 13,3 % à 44,4 % des sujets, et la douleur articulaire, chez 22,7 % à 37,7 % p/r à 14,2 % à 30,7 % des sujets dans le groupe recevant Trumenba et dans le groupe témoin, respectivement.

En ce qui concerne les réactions générales dans le groupe recevant Trumenba et dans le groupe témoin, les taux de déclaration étaient généralement les plus élevés après la première dose, alors qu'ils étaient plus faibles après les deuxième et troisième doses. La plupart des réactions générales signalées étaient légères ou modérées. Pour la plupart des types de réactions générales, la durée médiane de la réaction était généralement d'un ou deux jours. L'administration concomitante de Gardasil, du vaccin antiméningococcique quadrivalent conjugué et du vaccin anticoquelucheux acellulaire (MCV4 + dcaT) avec Trumenba n'a pas substantiellement fait augmenter les taux de déclaration ni la durée des réactions générales comparativement à l'administration de Trumenba seul.

En ce qui concerne les effets indésirables (EI) mentionnés sans que cela soit demandé, des pourcentages comparables de sujets dans le groupe recevant Trumenba et dans le groupe témoin ont signalé des EI pendant la phase de vaccination (42,68 % p/r à 41,68 %, respectivement), dans les 30 jours suivant l'administration de n'importe quelle dose de vaccin (30,95 % p/r à 28,37 %) et dans les 30 jours suivant l'administration de la première ou de la deuxième dose (25,46 % p/r à 22,91 %). Pendant la phase de vaccination, la fréquence des EI signalés était également comparable entre le groupe recevant Trumenba et le groupe témoin pour ce qui était des EI graves (3,25 % p/r à 2,89 %) et des EI immédiats (1,64 % p/r à 1,28 %), tandis que la proportion de sujets ayant signalé des EI associés était plus élevée dans le groupe recevant Trumenba que dans le groupe témoin (11,37 % p/r à 6,10 %). Les pourcentages de sujets ayant présenté des effets indésirables graves ou des effets indésirables nécessitant des soins médicaux ou chez qui on a diagnostiqué de nouvelles maladies chroniques, auto-immunes ou neuro-inflammatoires étaient comparables dans le groupe recevant Trumenba et le groupe témoin.

Analyse globale de l'innocuité

Dans l'ensemble, Trumenba a été bien toléré chez les personnes âgées de 10 à 25 ans. Les données sur l'innocuité chez les personnes âgées de 26 ans et plus sont limitées.

Depuis 2014, environ 170 000 doses ont été distribuées en date du 30 novembre 2015. L'analyse des EI signalés effectuée par le promoteur n'a pas révélé de nouvelles observations significatives en matière d'innocuité.

La monographie de produit approuvée de Trumenba comporte les mises en garde et les précautions appropriées concernant les problèmes d'innocuité relevés.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Trumenba approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.