Sommaire des motifs de décision portant sur Prevymis

Santé Canada estime que Prevymis a un profil avantages-risques favorable pour la prophylaxie d'une infection à cytomégalovirus (CMV) chez les adultes séropositifs pour le CMV (R+) ayant reçu une greffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH) allogénique.

Le cytomégalovirus (CMV) est un virus herpès bêta qui constitue un pathogène fréquent chez les humains et qui est souvent associé à une infection asymptomatique, suivie d'un état de persistance ou de latence virale. Après une GCSH allogénique, le risque de contracter une infection active à CMV est plus élevé, en particulier en raison du rétablissement tardif de la fonction des lymphocytes T et des lymphocytes B. Les personnes ayant reçu une GCSH allogénique sont plus à risque de complications infectieuses en raison du temps de prise plus long de la greffe (neutropénie prolongée) et du risque supplémentaire de maladie du greffon contre l'hôte. Par conséquent, le taux de rétablissement des fonctions immunitaires après une reconstitution hématopoïétique a une grande influence sur l'incidence de l'infection à CMV et de la maladie à CMV à la suite d'une greffe de cellules souches (GCS). Chez une minorité de patients séropositifs pour le CMV, la maladie à CMV peut se produire avant la prise de la greffe, ce qui entraîne un taux de mortalité très élevé. La déplétion en lymphocytes T du greffon est associée à un taux élevé de réactivation du CMV, à une apparition rapide des symptômes liés au CMV et à un taux plus élevé d'infections mortelles pouvant survenir au cours des 30 premiers jours suivant une GCS.

Après la prise de la greffe, de graves déficits quantitatifs et fonctionnels combinés en lymphocytes T et en lymphocytes B persistent chez les patients ayant subi une GCS allogénique. Ces déficits se manifestent par des troubles de la fonction des lymphocytes T auxiliaires et de la synthèse de l'immunoglobuline, mais également par une activité réduite des lymphocytes T cytotoxiques. Au cours de cette période, une infection active à CMV survient chez environ 60 à 70 % des patients séropositifs pour le CMV ou des patients séronégatifs pour le CMV ayant reçu une greffe d'un donneur séropositif. En l'absence de mesures préventives, le risque de maladie à CMV est de 20 à 30 %.

Les effets cliniques directs de l'infection à CMV chez les personnes ayant reçu une GCSH comprennent un large éventail de manifestations de la maladie à CMV associées à des taux importants de morbidité et de mortalité. La présentation clinique la plus courante chez les personnes ayant reçu une GCSH est la gastroentérite. D'autres manifestations comprennent la pneumonie, l'hépatite, la rétinite et l'encéphalite. Une infection active à CMV peut être accompagnée de myélosuppression et de fièvre.

Les effets cliniques indirects de l'infection à CMV comprennent un risque accru de mortalité toutes causes confondues, de mortalité sans rechute, de maladie du greffon contre l'hôte ainsi que d'infections bactériennes opportunistes et d'infections fongiques envahissantes.

Le létermovir, ingrédient médicinal de Prevymis, est un nouvel inhibiteur spécifique du CMV humain. Il agit en inhibant le complexe terminase de l'acide désoxyribonucléique (ADN) du CMV, qui coupe l'ADN du CMV nouvellement synthétisé en génomes viraux individuels. Le mode d'action novateur du létermovir diffère de celui des agents anti-CMV actuellement autorisés, qui inhibent la polymérase de l'ADN viral. Dans les modèles d'infection en culture cellulaire, le létermovir a inhibé de façon puissante les isolats cliniques et les isolats de laboratoire du CMV, y compris plusieurs souches résistantes à d'autres agents anti-CMV, et présenté de faibles valeurs nanomolaires de la concentration efficace 50 % (CE₅₀). Il n'existe aucun homologue de ce processus chez l'humain; par conséquent, le mode d'action de Prevymis est hautement spécifique, ce qui laisse envisager un potentiel de toxicité liée au mécanisme limité. Il n'existe aucune résistance croisée connue entre Prevymis et les médicaments actuellement autorisés pour le traitement du CMV.

Il a été démontré que Prevymis prévient l'infection à CMV chez les adultes séropositifs pour le CMV (R+) ayant reçu une GCSH allogénique. L'autorisation de mise en marché de Prevymis est fondée sur des données d'efficacité et d'innocuité tirées d'un essai de phase III à répartition aléatoire, contrôlé par placebo et à double insu (P001). Les données à l'appui proviennent de 28 essais de phase I et de deux essais cliniques de phase II (P019 et P020).

Dans le cadre de l'essai de phase III, 570 personnes séropositives pour le CMV (R+) ayant reçu une GCSH allogénique ont été réparties aléatoirement selon un rapport de 2:1 pour recevoir Prevymis (480 mg une fois par jour ou 240 mg une fois par jour en concomitance avec la cyclosporine) ou un placebo apparié pendant une période de 14 semaines après la greffe. Les patients pouvaient recevoir une préparation orale ou intraveineuse, sans ajustement posologique. Au total, 565 patients ont reçu un médicament à l'étude, parmi lesquels 373 ont reçu Prevymis. L'efficacité et l'innocuité ont été évaluées pendant 24 semaines après la greffe. Le paramètre primaire d'efficacité était la proportion de sujets présentant une infection à CMV cliniquement significative au cours des 24 semaines suivant la greffe, définie comme l'apparition d'une maladie à CMV en phase terminale ou l'instauration d'un traitement anti-CMV préventif en raison d'une virémie à CMV confirmée et de l'état clinique du sujet. Les résultats de cet essai montrent que Prevymis est plus efficace que le placebo pour prévenir une infection à CMV cliniquement significative. La prophylaxie par Prevymis a entraîné une réduction des risques relatifs d'infection à CMV cliniquement significative d'environ 40 % par rapport au placebo. Prevymis a été généralement bien toléré. Aucune donnée probante n'indique l'existence de myélotoxicité, de néphrotoxicité ou d'hépatotoxicité. Les événements indésirables signalés le plus fréquemment étaient la maladie du greffon contre l'hôte, les nausées, les vomissements, la diarrhée, la pyrexie et les éruptions cutanées. L'incidence de ces événements indésirables était comparable à celle relevée dans le groupe placebo.

L'utilisation concomitante de Prevymis et de certains médicaments peut entraîner des interactions médicamenteuses connues ou potentiellement significatives, dont certaines peuvent entraîner de possibles réactions indésirables cliniquement significatives découlant d'une exposition plus importante aux médicaments concomitants ou à Prevymis ou une diminution importante des concentrations plasmatiques du médicament concomitant pouvant réduire l'effet thérapeutique de ce dernier. Par conséquent, les contre-indications appropriées et un encadré « Interactions médicamenteuses graves » sont inclus dans la monographie de produit de Prevymis. De plus, la monographie de produit de Prevymis indique les interactions médicamenteuses importantes, potentielles ou établies, ainsi que des recommandations en matière de surveillance étroite et d'ajustements posologiques.

Merck Canada Inc. a présenté à Santé Canada un plan de gestion des risques (PGR) relativement à Prevymis. Après examen, ce PGR a été jugé acceptable. Le PGR est destiné à décrire les problèmes d'innocuité connus ou possibles, à présenter le plan de surveillance prévu et, le cas échéant, à décrire les mesures qui seront mises en place pour réduire les risques liés au produit.

Après évaluation des marques nominatives à présentation et à consonance semblables, le nom proposé de Prevymis a été accepté.

D'après les données non cliniques et les études cliniques, Prevymis présente un profil d'innocuité acceptable. Les problèmes d'innocuité relevés peuvent être gérés à l'aide de l'étiquetage et d'une surveillance adéquate. La monographie de produit de Prevymis comporte des mises en garde et des précautions appropriées pour répondre aux préoccupations d'innocuité identifiées.

Cette présentation de drogue nouvelle répond aux exigences des articles C.08.002 et C.08.005.1; par conséquent, Santé Canada a émis l'avis de conformité prévu à l'article C.08.004 du Règlement sur les aliments et drogues. Pour de plus amples renseignements, veuillez consulter les sections Motifs de décision d'ordre clinique, non clinique et qualitatif (caractéristiques chimiques et fabrication).