Sommaire des motifs de décision portant sur Kanuma
Décisions d'examen
Le sommaire des motifs de décision explique les raisons pour lesquelles un produit a reçu une autorisation de vente au Canada. Le document comprend les considérations portant sur la réglementation, l’innocuité, l’efficacité et la qualité (sur le plan de la chimie et de la fabrication).
Type de produit:
- Ce document est une traduction française du document anglais approuvé.
Les sommaires des motifs de décision (SMD) présentent des renseignements sur l'autorisation initiale d'un produit. Le SMD portant sur Kanuma est accessible ci-dessous.
Activité récente relative à Kanuma
Les SMD relatifs aux médicaments autorisés après le 1er septembre 2012 seront mis à jour afin d'inclure des renseignements sous forme de tableau des activités postautorisation (TAPA). Le TAPA comprendra de brefs résumés d'activités telles que la présentation de demandes de nouvelles utilisations, ainsi que les décisions de Santé Canada (positives ou négatives). Les TAPA seront mis à jour régulièrement en ce qui a trait aux activités postautorisation tout au long du cycle de vie du produit.
Tableau des activités postautorisation (TAPA) portant sur Kanuma
Mise à jour : 2023-11-29
Le tableau suivant décrit les activités postautorisation menées à l'égard de Kanuma, un produit dont l'ingrédient médicinal est sébélipase alfa. Pour en savoir plus sur le type de renseignements présentés dans les TAPA, veuillez consulter la Foire aux questions : Phase II du projet de sommaires des motifs de décision (SMD) et à la Liste des abréviations qui se trouvent dans les Tableaux des activités postautorisation (TAPA).
Pour de plus amples renseignements sur le processus de présentation de drogues, consultez la Ligne Directrice : Gestion des présentations et des demandes de drogues.
Identification numérique de drogue (DIN):
- DIN 02469596 - 2 mg/ml, sébélipase alfa, solution, administration intraveineuse
Tableau des activités postautorisation (TAPA)
Type et numéro d’activité ou de présentation |
Date de présentation |
Décision et date |
Sommaire des activités |
SPDN Nº 267618 |
2022-09-02 |
Délivrance d’un AC 2023-10-11 |
Présentation déposée en tant que Niveau I – Supplément pour mettre à jour la MP avec un changement de la dose initiale recommandée pour Kanuma de 1 mg/kg de poids corporel par semaine à 1 ou 3 mg/kg de poids corporel par semaine dans le sous-groupe de patients présentant déficit en lipase acide lysosomale (LAL) se présentant dans les 6 premiers mois de vie, et de fournir des conseils pour l’augmentation de la dose chez les patients pédiatriques et adultes atteints de déficience en LAL. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. À cause du SPDN, des modifications ont été effectuées à la section Posologie et administration de la MP. Des modifications correspondantes ont été effectuées à la partie III intitulée Renseignements pour les patients sur les médicaments et à l’encart d’accompagnement. Un AC a été délivré. |
SPDN Nº 267715 |
2022-09-08 |
Délivrance d’un AC 2023-04-28 |
Présentation déposée en tant que Niveau I - Supplément pour l'ajout d'un nouveau site de fabrication de la substance médicamenteuse. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Un AC a été délivré. |
RPEAR-C Nº 246097 |
2020-11-06 |
Déposée 2023-02-15 |
Présentation déposée à la suite des engagements pris en vertu des dispositions de la Ligne directrice : Avis de conformité avec conditions (AC-C). RPEAR-C nº 8, 9 et 10 pour la période allant du 2019-08-29 au 2022-08-28. Les renseignements ont été examinés et jugés acceptables. |
SPDN-C Nº 244429 |
2020-09-25 |
Délivrance d’un AC 2021-09-08 |
Présentation déposée en tant que Niveau I – Supplément à la suite des engagements pris en vertu des dispositions de la Ligne directrice : Avis de conformité avec conditions (AC-C). La présentation a déposé des données pour supprimer les conditions 2) I-III de l’AA-AC-C publié le 7 novembre 2017 pour la PDN 204085, avec la condition 2) I étant remplacée par un engagement après la mise en marché. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. À la suite de la présentation, on a retiré les conditions et un AC a été délivré. |
SPDN Nº 235924 |
2020-02-07 |
Délivrance d’un AC 2020-09-21 |
Présentation déposée en tant que Niveau I - Supplément pour l'ajout d'un nouveau site de fabrication du produit médicamenteux. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Un AC a été délivré. |
RPEAR-C Nº 233278 |
2019-11-06 |
Autorisé 2020-06-02 |
Présentation déposée à la suite des engagements pris en vertu des dispositions de la Ligne directrice : Avis de conformité avec conditions (AC-C). RPEAR-C nº 7 pour la période allant du 2018-08-29 au 2019-08-28. Les renseignements ont été examinés et jugés acceptables. |
SPDN-C Nº 236842 |
2020-03-05 |
Lettre d’annulation reçue 2020-04-24 |
Présentation déposée en tant que Niveau I – Supplément à la suite des engagements pris en vertu des dispositions de la Ligne directrice : Avis de conformité avec conditions (AC-C). La présentation a déposé des données pour supprimer les conditions 2) II-III de l’avis d’admissibilité à l’AC-C (AA-AC-C) publié le 7 novembre 2017 pour la PDN 204085. La soumission a également fourni une indication élargie et les rapports d’étude finaux pour les études LAL-CL01 et LAL-EA01, qui dépassaient la portée des conditions énoncées dans l’AA-AC-C. Par conséquent, Santé Canada a demandé que le promoteur retire le SPDN-C et le dépose de nouveau avec seulement les renseignements demandés dans l’AA-AC-C et qu’il dépose de nouveau les articles supplémentaires séparément. La soumission a été annulée par le promoteur. |
PM Nº 231309 |
2019-09-05 |
Délivrance d’une LNO 2019-12-03 |
Présentation déposée en tant que Niveau II (90 jours) - Préavis de modification (changements modérés à la qualité) pour prolonger la durée de conservation d'un produit intermédiaire de la substance médicamenteuse. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Une LNO a été délivrée. |
RPEAR-C Nº 221725 |
2018-11-06 |
Autorisé 2019-05-03 |
Présentation déposée à la suite des engagements pris en vertu des dispositions de la Ligne directrice : Avis de conformité avec conditions (AC-C). RPEAR-C nº 5 et 6 pour la période allant du 2017-08-29 au 2018-08-28. Les renseignements ont été examinés et jugés acceptables. |
Avis de mise en marché d’un produit pharmaceutique (DIN 02469596) |
Sans objet |
Date de la première vente : 2018-04-05 |
Le fabricant a informé Santé Canada de la date de la première vente conformément à la disposition C.01.014.3 du Règlement sur les aliments et drogues. |
PDN Nº 204085 |
2017-03-23 |
Délivrance d’un AC en vertu de la Ligne directrice sur les AC-C 2017-12-15 |
Délivrance d’un Avis de conformité relatif à une Présentation de drogue nouvelle. |
Sommaire des motifs de décision (SMD) portant sur Kanuma
SMD émis le : 2018-02-09
L'information suivante concerne la Présentation de drogue nouvelle pour Kanuma.
Sébélipase alfa
2 mg/mL solution intraveineuse
Identification(s) numérique(s) de drogue(s):
- 024695
Alexion Pharma GmbH
Présentation de drogue nouvelle, numéro de contrôle : 204085
Le 15 décembre 2017, Santé Canada a émis à l'intention de Alexion Pharma GmbH un avis de conformité dans le cadre de la Ligne directrice : Avis de conformité avec conditions (AC-C) pour le produit pharmaceutique Kanuma. Le produit a été autorisé en vertu de la Ligne directrice sur les AC-C en raison de données cliniques prometteuses, malgré la nécessité d'effectuer un suivi pour en confirmer les avantages cliniques. Les patients devraient être avisés du fait que l'autorisation de mise en marché a été émise sous certaines conditions.
L'autorisation de mise sur le marché s'appuie sur l'information sur la qualité (chimie et fabrication), ainsi que les études non cliniques (pharmacologie et toxicologie) et cliniques (pharmacologie, innocuité et efficacité) présentées. D'après l'évaluation des données reçues effectuée par Santé Canada, le profil avantages-risques de Kanuma est considéré comme étant favorable pour le traitement des nourrissons, des enfants et des adultes ayant reçu un diagnostic de déficit en lipase acide lysosomale (LAL).
1 Sur quoi l'autorisation porte-t-elle?
Kanuma (sébélipase alfa) est une lipase acide lysosomale recombinante humaine. La lipase acide lysosomale catalyse l'hydrolyse d'esters de cholestéryle en cholestérol et en acides gras libres et l'hydrolyse de triglycérides en glycérol et en acides gras libres.
Le déficit en lipase acide lysosomale (LAL) se caractérise par une perte de l'activité enzymatique de la lipase acide lysosomale, ce qui provoque l'accumulation d'esters de cholestéryle et de triglycérides dans divers tissus et cellules de l'organisme.
Kanuma a été autorisé pour le traitement des nourrissons, des enfants et des adultes ayant reçu un diagnostic de déficit en LAL.
Le traitement par Kanuma devrait être supervisé par un professionnel de la santé ayant de l'expérience dans la prise en charge de patients atteints du déficit en LAL, d'autres troubles métaboliques ou de maladies hépatiques chroniques. Kanuma devrait être administré par un professionnel de la santé dûment formé qui peut prendre en charge des urgences médicales.
Kanuma est contre-indiqué chez les patients ayant reçu un diagnostic d'hypersensibilité potentiellement mortelle à ce médicament ou à tout ingrédient entrant dans la préparation de ce médicament, y compris tout ingrédient non médicinal, ou encore à l'un des composants du contenant.
Kanuma a été autorisé selon les conditions d'utilisation décrites dans la monographie de produit, en tenant compte des risques potentiels associés à l'administration de ce produit pharmaceutique.
Kanuma (sébélipase alfa, 2 mg/mL) est fourni sous forme de solution. En plus de l'ingrédient médicinal, la solution contient du citrate trisodique dihydraté, de l'acide citrique monohydraté, de l'albumine sérique humaine et de l'eau pour injection.
Pour de plus amples renseignements, veuillez consulter les sections Motifs d'ordre clinique, non clinique et qualitatif (caractéristiques chimiques et fabrication).
Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter également la monographie de produit de Kanuma approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
2 Pourquoi Kanuma a-t-il été autorisé?
Santé Canada considère que le profil avantages-risques de Kanuma est favorable au traitement des nourrissons, des enfants et des adultes ayant reçu un diagnostic de déficit en lipase acide lysosomale (LAL). Kanuma a été autorisé en vertu de la Ligne directrice sur les AC-C en raison du caractère prometteur des données cliniques et de la nécessité de poursuivre le suivi afin d'attester les avantages cliniques du produit.
Le déficit en lipase acide lysosomale (LAL) est une affection monogénique autosomique récessive qui est rare, grave et potentiellement mortelle. Un déficit de l'activité enzymatique de la LAL provoque l'accumulation lysosomale d'esters de cholestéryle et de triglycérides. Dans le foie, cette accumulation conduit à une augmentation des lipides hépatiques et à une progression vers une fibrose, une cirrhose et des complications liées à une hépatopathie terminale. L'accumulation de lipides dans les parois intestinales entraîne une malabsorption et un retard de croissance. La dyslipidémie attribuable à une perturbation de la dégradation des lipides lysosomaux est courante en présence de concentrations élevées de lipoprotéines de basse densité (LDL) et de triglycérides, et en présence de faibles concentrations de lipoprotéines de haute densité (HDL). Aucun traitement contre le déficit en LAL n'est actuellement autorisé au Canada.
L'autorisation de commercialisation avec conditions était fondée sur deux études pivots en cours. Des données provisoires ont été présentées, lesquelles étaient issues de l'étude LAL-CL02, une étude multicentrique contrôlée par placebo menée à double insu auprès de 66 enfants et adultes atteints d'un déficit en LAL, et de l'étude LAL-CL03, une étude multicentrique ouverte menée auprès d'un seul groupe de 9 patients atteints d'un déficit en LAL présentant un retard de croissance ou d'autres signes de progression rapide de la maladie avant l'âge de 6 mois. Pour qu'il soit possible de confirmer l'efficacité du produit, les rapports d'études finaux seront présentés à Santé Canada à des fins d'évaluation, conformément aux engagements postautorisation ayant été pris.
Les résultats provisoires de l'étude LAL-CL02 révèlent une amélioration considérablement plus importante des paramètres lipidiques, notamment en ce qui concerne le cholestérol à lipoprotéines de faible densité (c-LDL) à la fin de la période à double insu de 20 semaines chez les patients traités par Kanuma par rapport aux patients traités par placebo. Une diminution du c-LDL représente vraisemblablement un avantage clinique chez cette population de patients, étant donné que les patients présentant un déficit en LAL sont atteints de dyslipidémie et courent un risque d'athérosclérose. Par conséquent, même si les effets des améliorations observées en ce qui concerne les paramètres lipidiques sur la mortalité et la morbidité cardiovasculaire n'ont pas encore été établis, les résultats relatifs à l'efficacité sont jugés prometteurs. Une amélioration des paramètres hépatiques a également été observée chez les patients traités par Kanuma; cependant, il est difficile de déterminer la nature de la relation entre cette amélioration et la progression de l'atteinte hépatique chez les patients atteints d'un déficit en LAL.
Chez les nourrissons, le déficit en LAL, également appelé maladie de Wolman, est une maladie qui évolue rapidement, surtout si ceux-ci présentent un retard de croissance avant l'âge de 6 mois; ces enfants survivent rarement à la première année de leur vie. Dans l'étude LAL-CL03, 6 des 9 nourrissons qui étaient atteints d'un déficit en LAL à progression rapide et présentaient un retard de croissance au cours des 6 premiers mois de vie ont survécu jusqu'à l'âge de 12 mois après un traitement par Kanuma, contre 0 des 21 nourrissons ayant fait partie de la cohorte historique d'une étude observationnelle.
Dans les deux études, le profil d'innocuité de Kanuma a été jugé acceptable et analogue à celui d'autres traitements enzymatiques substitutifs, les risques d'intérêt clinique étant les réactions associées à une perfusion et l'immunogénicité. Ces risques semblent être gérables et ont été pris en compte au moyen d'un étiquetage approprié dans la monographie de produit de Kanuma.
Étant donné les effets prometteurs sur la survie des nourrissons présentant un déficit en LAL - une maladie considérée comme étant rare et potentiellement mortelle -, les améliorations concernant les paramètres lipidiques observées chez les enfants et les adultes, et le caractère gérable du profil d'innocuité de Kanuma, le profil avantages-risques global de Kanuma est jugé favorable.
Alexion Pharma GmbH a présenté à Santé Canada un plan de gestion des risques (PGR) relativement à Kanuma. Après examen, ce PGR a été jugé acceptable. Le PGR est destiné à décrire les problèmes d'innocuité connus ou possibles, à présenter le plan de surveillance prévu et, le cas échéant, à décrire les mesures qui seront mises en place pour réduire les risques liés au produit.
Afin qu'il soit possible d'appuyer un profil avantages-risques favorable à long terme pour Kanuma chez les patients atteints d'un déficit en LAL, il faudra que les résultats de cinq études en cours (LAL-CL02, LAL-CL03, LAL-CL04, LAL-CL06 et LAL-CL08) et que des rapports tirés des registres de patients soient fournis en plus du PGR présenté, conformément aux conditions de l'autorisation de commercialisation. Tel qu'il est indiqué dans le cadre de la Ligne directrice sur les AC-C, l'innocuité de l'utilisation de Kanuma sera surveillée de façon continue. Une évaluation supplémentaire aura lieu une fois que les études demandées auront été présentées. Voir la question : Quelles mesures de suivi le promoteur prendra-t-il?
Après évaluation des marques nominatives à présentation et à consonance semblables, le nom proposé de Kanuma a été accepté.
Cette présentation de drogue nouvelle répond aux exigences des articles C.08.002 et C.08.005.1; par conséquent, Santé Canada a émis l'avis de conformité prévu à l'article C.08.004 du Règlement sur les aliments et drogues. Pour de plus amples renseignements, veuillez consulter les sections Motifs de décision d'ordre clinique, non clinique et qualitatif (caractéristiques chimiques et fabrication).
3 Quelles sont les étapes qui ont mené à l'autorisation de Kanuma?
Le promoteur a déposé une demande de prise en considération préalable en vertu de la Ligne directrice : Avis de conformité avec conditions concernant la présentation de drogue nouvelle (PDN) pour Kanuma. Une évaluation a été effectuée, et il a été déterminé qu'il y avait des signes prometteurs d'une efficacité clinique selon lesquels le produit pourrait constituer un traitement efficace contre une maladie ou une affection pour laquelle aucun médicament n'est actuellement commercialisé au Canada.
Étapes importantes de la présentation: Kanuma
Étape importante de la présentation | Date |
---|---|
Réunion préalable à la présentation : | 2016-12-06 |
Demande d'étude anticipée acceptée en vertu de la Ligne directrice sur les Avis de conformité avec conditions (AC-C) : | 2017-02-01 |
Dépôt de la présentation : | 2017-03-23 |
Examen préliminaire | |
Lettre d'acceptation à l'issue de l'examen préliminaire : | 2017-04-21 |
Examen | |
Évaluation de la qualité terminée : | 2017-11-06 |
Délivrance de l'Avis d'admissibilité à un Avis de conformité avec conditions (AA-AC-C) : | 2017-11-07 |
Examen de la réponse de l'AA-AC-C : | |
Réponse déposée (Lettre d'engagement) : | 2017-11-17 |
Examen de l'étiquetage terminé : | 2017-12-14 |
Évaluation clinique terminée : | 2017-12-15 |
Délivrance de l'Avis de conformité (AC) par la Directrice Générale, Direction des produits biologiques et des thérapies génétiques dans le cadre de la Ligne directrice sur les Avis de conformité avec conditions (AC-C) : | 2017-12-15 |
La décision réglementaire canadienne portant sur l'examen de la qualité, clinique et non clinique, de Kanuma est fondée sur une évaluation critique du dossier soumis à Santé Canada. Les examens effectués à l'étranger par l'Agence européenne des médicaments (EMA) et par la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis ont servi de références supplémentaires.
Pour de plus amples renseignements sur le processus de présentation de drogue, consulter la Ligne directrice de l'industrie : gestion des présentations de drogues.
4 Quelles mesures de suivi le promoteur prendra-t-il?
En plus des exigences requises dans la Loi sur les aliments et drogues et le Règlement, et en vertu des dispositions décrites dans les provisions décrites dans la Ligne directrice sur les avis de conformité avec conditions (AC-C), le promoteur a accepté de fournir les rapports suivants :
- un Supplément à une présentation de drogue nouvelle - Confirmation (SPDN-C) d'ici décembre 2019, qui inclura les rapports finaux des études cliniques LAL-CL02, LAL-CL03, LAL-CL04, LAL-CL06 et LAL-CL08, notamment :
- un tableau montrant que les études précitées sont bien terminées et indiquant si les paramètres primaires et les principaux paramètres secondaires ont été atteints. Si les études ne sont pas terminées, il faudra justifier le retard et fournir une date de fin modifiée. Si les paramètres primaires et les principaux paramètres secondaires ne sont pas atteints, il faudra expliquer la situation;
- une évaluation du profil avantages-risques de Kanuma fondée sur les données présentées dans les rapports d'études cliniques;
- la caractérisation de tous les changements concernant le profil avantages-risques de Kanuma pour les patients présentant un déficit en LAL. Les nourrissons présentant un déficit en LAL à progression rapide et les enfants/adultes présentant un déficit en LAL devront être évalués séparément;
- l'identification de tous les nouveaux signes concernant l'innocuité. Une évaluation sera fournie pour qu'il soit possible de déterminer si les stratégies d'atténuation des risques demeurent adéquates pour permettre une utilisation sans danger de Kanuma ou si d'autres stratégies d'atténuation des risques sont nécessaires; le cas échéant, le plan de mise en œuvre de ces autres stratégies devra être fourni;
- des rapports provisoires annuels et le rapport final concernant le registre de patients à jour, lesquels rapports devront être remis à Santé Canada. Le promoteur accepte de présenter les résultats concernant le registre de patients selon l'engagement qu'il a pris envers la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis, sous la forme de rapports d'études cliniques inclus dans un SPDN-C, d'ici le 30 avril 2030.
Surveillance de l'innocuité
Le promoteur a convenu de fournir à Santé Canada les renseignements suivants :
- Rapports d'étape annuels sur l'évolution des études de confirmation en cours; ces rapports devront être soumis dans les 60 jours civils suivant l'anniversaire de l'autorisation de mise en marché ou à une date convenue au moment de l'autorisation de mise en marché. Les mises à jour concernant l'innocuité issues de toutes les études cliniques en cours portant sur Kanuma devront être incluses.
- Rapports sur les réactions indésirables graves. Rapports périodiques annuels d'évaluation des avantages et des risques pour les produits ayant reçu un AC/C.
- Mises à jour au Plan de gestion des risques, lorsqu'elles seront disponibles.
- Copies de toute autorisation de mise en marché ou de tout document lié à d'autres activités de réglementation portant sur Kanuma et provenant d'autres autorités réglementaires, en temps opportun.
- Matériel pédagogique médical sur Kanuma.
Le promoteur accepte de réviser la monographie de produit de Kanuma lorsque de nouveaux renseignements deviendront disponibles.
6 Quels sont les autres renseignements disponibles à propos des médicaments?
Pour obtenir des renseignements à jour sur les produits pharmaceutiques, veuillez suivre les liens suivants :
- Consulter MedEffet Canada pour connaître les derniers avis, mises en garde et retraits concernant les produits commercialisés.
- Voir la Base de données des avis de conformité (AC) pour accéder à la liste des dates d'autorisation de tous les médicaments ayant reçu un AC depuis 1994.
- Consulter la Base de données sur les produits pharmaceutiques (BDPP) pour obtenir la dernière monographie de produit. La BDPP contient des renseignements précis sur les médicaments dont l'utilisation a été approuvée au Canada.
- Voir l'Avis de conformité avec conditions (AC-C) et les documents connexes pour les produits ayant reçu un AC en vertu de la Ligne directrice sur les avis de conformité avec conditions (AC-C), le cas échéant. En cliquant sur les liens correspondant au nom du produit (selon le cas), vous pouvez accéder la fiche de renseignements, partie III - Renseignements pour les patients sur les médicaments, l'avis d'admissibilité, et/ou la « Lettre aux professionnels de santé ».
- Consulter le Registre des brevets pour obtenir la liste des brevets déposés relativement à des ingrédients médicinaux, le cas échéant.
- Consulter le Registre des drogues innovantes pour obtenir la liste des drogues admissibles à la protection des données en vertu de l'article C.08.004.1 du Règlement sur les aliments et drogues, le cas échéant.
7 Quelle est la justification scientifique sur laquelle s'est fondé Santé Canada?
7.1 Motifs cliniques de la décision
Pharmacologie clinique
L'ingrédient médicinal de Kanuma, la sébélipase alfa, est une lipase acide lysosomale recombinante humaine (LALrh). Le principal site d'action de la lipase acide lysosomale (LAL) est le lysosome, où l'enzyme décompose normalement les particules de lipides, y compris le cholestérol à lipoprotéines de faible densité (c-LDL).
Un déficit de l'activité enzymatique de la LAL provoque l'accumulation lysosomale d'esters de cholestéryle et de triglycérides. Dans le foie, cette accumulation conduit à une augmentation des lipides hépatiques et à une progression vers une fibrose, une cirrhose et des complications liées à une hépatopathie terminale. L'accumulation de lipides dans les parois intestinales entraîne une malabsorption et un retard de croissance. La dyslipidémie attribuable à une perturbation de la dégradation des lipides lysosomaux est courante en présence de concentrations élevées de lipoprotéines de basse densité (LDL) et de triglycérides, et en présence de faibles concentrations de lipoprotéines de haute densité (HDL)
La section sur la pharmacologie clinique comprend des rapports sur les études de pharmacodynamique et de pharmacocinétique menées chez l'humain. Les données de pharmacologie clinique appuient l'utilisation de Kanuma pour l'indication précisée.
Le profil pharmacocinétique de la sébélipase alfa était non linéaire; d'après une analyse non compartimentale de données provenant de 9 adultes, l'augmentation de l'exposition au médicament était plus que proportionnelle à une dose située entre 1 et 3 mg/kg. Aucune accumulation n'a été observée à la suite d'une administration toutes les semaines ou toutes les deux semaines.
Après l'administration de plusieurs doses de sébélipase alfa une fois par semaine à 9 sujets atteints d'un déficit en LAL, le paramètre de volume de distribution apparent (Vz) médian diminuait à mesure que la dose augmentait. La diminution du Vz observée avec les doses plus élevées indique qu'une plus grande quantité de sébélipase alfa se trouvait dans la circulation générale. L'élimination plasmatique de la sébélipase alfa a été rapide à toutes les doses, et aucun changement constant n'a été observé au fil du temps.
Il n'y avait que peu d'information sur les conséquences des anticorps antimédicament sur la pharmacocinétique de la sébélipase alfa.
Le profil pharmacocinétique chez les nourrissons (de moins de 6 mois) n'a pu être caractérisé en raison de la quantité limitée de données pharmacocinétiques.
Dans l'ensemble, les données des études de pharmacologie clinique ayant été présentées sont jugées suffisantes, et il n'y a aucune préoccupation importante qui empêcherait l'autorisation de commercialisation de Kanuma pour l'indication précisée.
Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit de Kanuma approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
Efficacité clinique
L'efficacité clinique de Kanuma était fondée sur les données provisoires de deux études pivots en cours (LAL-CL02 et LAL-CL03) menées auprès de patients atteints d'un déficit en LAL. Les résultats des études ont été présentés pour appuyer l'utilisation de ce médicament dans le cadre de la Ligne directrice sur les AC-C en raison du caractère prometteur des données cliniques et de la nécessité de poursuivre les évaluations pour confirmer les avantages cliniques du produit. La présentation de drogue incluait également deux études observationnelles (LAL-1-NH01 et LAL-2-NH01), qui servaient de témoins historiques et de données de référence pour cette maladie rare.
Étude LAL-CL02 menée auprès d'enfants et d'adultes
L'étude LAL-CL02 était une étude multicentrique contrôlée par placebo et menée à double insu auprès de 66 enfants et adultes atteints d'un déficit en LAL. Les patients ont été répartis aléatoirement pour recevoir Kanuma à une dose de 1 mg/kg (nombre de patients [n] = 36) ou un placebo (n = 30) une fois toutes les deux semaines pendant 20 semaines au cours de la période à double insu. Les patients ont été stratifiés en fonction des facteurs de confusion possibles (âge, taux d'alanine aminotransférase [ALAT] et utilisation de médicaments hypolipidémiants). Après la fin de la période à double insu, chaque patient a entrepris un traitement par Kanuma en mode ouvert à une dose de 1 mg/kg pendant la période de prolongation. La tranche d'âge au moment de la répartition aléatoire était de 4 à 58 ans (71 % des patients avaient moins de 18 ans). Pour être admissible à l'étude, les patients devaient présenter un taux d'ALT ≥ 1,5 fois la limite supérieure de la normale (selon les intervalles normaux spécifiques de l'âge et du sexe propres au laboratoire effectuant l'épreuve) lors de deux mesures consécutives prises à au moins 1 semaine d'intervalle. La majorité des patients (58 %) présentait un taux de c-LDL > 4,9 mmol/L (> 190 mg/dL) lors de l'inclusion dans l'étude, parmi lesquels 24 % recevaient des produits médicinaux hypolipidémiants.
Les résultats révèlent une amélioration considérablement plus importante des paramètres lipidiques, notamment en ce qui concerne le c-LDL à la fin de la période à double insu de 20 semaines chez les patients traités par Kanuma par rapport aux patients traités par placebo.
Une diminution du c-LDL représente vraisemblablement un avantage clinique chez cette population de patients, étant donné que les patients présentant un déficit en LAL sont atteints de dyslipidémie et courent un risque d'athérosclérose. Par conséquent, même si les effets des améliorations observées en ce qui concerne les paramètres lipidiques sur la mortalité et la morbidité cardiovasculaire n'ont pas encore été établis, les résultats relatifs à l'efficacité du médicament, d'après les paramètres lipidiques, sont jugés prometteurs.
Une amélioration des paramètres hépatiques et du contenu lipidique du foie (mesuré par IRM) a également été observée chez les patients traités par Kanuma, comparativement au placebo. Toutefois, la signification de ces résultats en lien avec la progression de la maladie hépatique chez les patients présentant un déficit en LAL n'a pas été établie.
Étude LAL-CL03 chez les nourrissons
L'étude LAL-CL03 était une étude multicentrique ouverte menée auprès d'un seul groupe et portant sur l'administration de Kanuma à 9 patients atteints du déficit en LAL qui présentaient un retard de croissance ou d'autres signes de progression rapide de la maladie avant l'âge de 6 mois. La tranche d'âge au moment de l'inclusion dans l'étude était de 1 à 6 mois. Les patients ont reçu Kanuma à raison de 0,35 mg/kg une fois par semaine au cours des 2 premières semaines, puis à raison de 1 mg/kg une fois par semaine. En raison de la réponse clinique sous-optimale, l'ensemble des 6 patients ayant survécu ont vu leur dose passer à 3 mg/kg une fois par semaine, augmentation qui a été appliquée entre 4 et 88 semaines (médiane de 11 semaines) après le début du traitement à 1 mg/kg. Un patient, qui avait obtenu une réponse sous-optimale sur le plan de la croissance à la dose de 3 mg/kg en association avec des anticorps neutralisants, a vu sa dose augmenter à 5 mg/kg une fois par semaine.
L'efficacité a été évaluée en comparant la proportion des 9 patients traités par Kanuma qui ont survécu au-delà de l'âge de 12 mois à celle d'une cohorte historique de 21 nourrissons atteints d'un déficit en LAL d'environ le même âge, qui n'avaient reçu aucun traitement et qui présentaient des caractéristiques cliniques similaires. Dans le cadre de l'étude LAL-CL03, 6 des 9 nourrissons traités par Kanuma avaient survécu au-delà de 12 mois (survie à 12 mois de 67 %, intervalle de confiance [IC] à 95 % : 30 à 93 %); dans la cohorte historique, aucun des 21 patients n'avait survécu au-delà de 8 mois (survie à 12 mois de 0 %, IC à 95 % : 0 à 16 %). Après la poursuite du traitement au-delà de l'âge de 12 mois, 1 autre patient est décédé à l'âge de 15 mois. L'âge médian des cinq patients survivants traités par Kanuma était de 20,4 mois (intervalle de 15,7 à 42,2 mois) au 10 juin 2014, date limite de collecte des données.
Bien que cette étude pivot ait été une étude ouverte menée auprès d'un faible nombre de nourrissons (n = 9) atteints d'un déficit en LAL et qu'une cohorte historique ait été utilisée à des fins de comparaison, les effets de Kanuma sur la prolongation de la survie au-delà de 12 mois ont été considérés comme étant à la fois cliniquement significatifs et pertinents, étant donné la rareté de la maladie et le jeune âge auquel meurent les nourrissons qui en sont atteints.
Indication
La présentation de drogue nouvelle portant sur Kanuma a été déposée par le promoteur pour l'indication suivante :
- Kanuma (sébélipase alfa) est indiqué à titre de traitement enzymatique substitutif de longue durée chez les patients ayant un déficit en lipase acide lysosomale (LAL).
Pour garantir une utilisation sûre et efficace du produit, Santé Canada a autorisé l'indication suivante :
- Kanuma (sébélipase alfa) est indiqué pour le traitement des nourrissons, des enfants et des adultes ayant reçu un diagnostic de déficit en lipase acide lysosomale (LAL).
L'autorisation était fondée sur les effets sur la survie observés chez les nourrissons atteints d'un déficit en LAL, une maladie considérée comme étant rare et potentiellement mortelle, et sur les améliorations concernant les paramètres lipidiques observées chez les enfants et les adultes atteints d'un déficit en LAL.
Kanuma bénéficie d'une autorisation de commercialisation avec conditions, dans l'attente des résultats d'essais permettant d'en confirmer les avantages cliniques. Une évaluation supplémentaire aura lieu une fois que les études demandées auront été présentées. Voir la question : Quelles mesures de suivi le promoteur prendra-t-il?
Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Kanuma approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
Innocuité clinique
L'évaluation de l'innocuité clinique de Kanuma était principalement fondée sur les données provisoires de deux études pivots en cours (LAL-CL02 et LAL-CL03) menées auprès de patients atteints d'un déficit en LAL. Les deux études sont traitées à la section Efficacité clinique.
Dans l'étude LAL-CL02, 66 enfants et adultes de 4 à 58 ans (33 de sexe masculin, 33 de sexe féminin) atteints d'un déficit en LAL avaient reçu Kanuma à raison de 1 mg/kg toutes les deux semaines pendant une période pouvant aller jusqu'à 36 semaines. Les effets indésirables les plus couramment survenus chez ≥ 8 % des enfants et adultes atteints d'un déficit en LAL qui avaient reçu Kanuma à raison de 1 mg/kg une fois toutes les deux semaines pendant la période de traitement à double insu de 20 semaines étaient les suivants : céphalées (n = 10), fièvre (n = 9), douleur oropharyngée (n = 6), rhinopharyngite (n = 4), asthénie (n = 3), constipation (n = 3) et nausées (n = 3). Cinq (14 %) patients traités par Kanuma présentaient des anticorps antimédicaments dirigés contre Kanuma.
Dans l'étude LAL-CL03, 9 nourrissons (5 de sexe masculin, 4 de sexe féminin) qui présentaient un retard de croissance ou d'autres signes d'un déficit en LAL à progression rapide au cours des 6 premiers mois de vie avaient reçu Kanuma durant une période pouvant aller jusqu'à 165 semaines (médiane : 60 semaines) à des doses croissantes allant de 0,35 mg/kg à 5 mg/kg une fois par semaine. Les effets indésirables les plus couramment observés chez ≥ 30 % des patients étaient les suivants : diarrhée (n = 6), vomissements (n = 6), fièvre (n = 5), rhinite (n = 5), anémie (n = 4), toux (n = 3), rhinopharyngite (n = 3) et urticaire (n = 3). Quatre (57 %) des 7 nourrissons présentaient des anticorps antimédicaments dirigés contre Kanuma. Des réactions d'hypersensibilité se sont produites chez l'ensemble des 4 patients présentant de tels anticorps. Chez 1 nourrisson, une diminution de la vitesse de croissance en présence d'anticorps neutralisants dirigés contre Kanuma a été observée.
On compte six études cliniques sur Kanuma, soit une terminée (LAL-CL01) et cinq en cours (LAL-CL02, LAL-CL03, LAL-CL04, LAL-CL06 et LAL-CL08). À ce jour, un nourrisson sur 14 (7 %) et deux enfants/adultes sur 92 (2 %) traités par Kanuma ont présenté des signes et symptômes correspondant à une anaphylaxie. Des signes et symptômes correspondant à une réaction d'hypersensibilité ou pouvant être liés à une telle réaction ont été signalés chez neuf nourrissons sur 14 (64 %) et 12 enfants/adultes sur 92 (13 %).
Globalement, Kanuma semblait être toléré par les nourrissons, les enfants et les adultes atteints d'un déficit en LAL. Aucun décès lié au médicament n'a été signalé. Trois décès (insuffisance hépatique, arrêt cardio-respiratoire et hémorragie péritonéale suivant une paracentèse abdominale) survenus au cours de l'étude n'ont pas été considérés comme étant associés à Kanuma par les chercheurs. Les risques (hypersensibilité et immunogénicité) associés à Kanuma étaient gérables.
Au Canada, il n'y a actuellement aucun traitement dont la commercialisation ait été autorisée qui puisse être administré aux patients ayant reçu un diagnostic de déficit en LAL, une maladie considérée comme étant rare et potentiellement mortelle. Étant donné les effets prometteurs sur la survie des nourrissons présentant un déficit en LAL, les améliorations concernant les paramètres lipidiques observées chez les enfants et les adultes, et le caractère gérable du profil d'innocuité de Kanuma, les bienfaits généraux de Kanuma sont considérés comme étant supérieurs aux risques.
Afin qu'il soit possible de vérifier les avantages cliniques de Kanuma, les conditions de commercialisation précisent que le promoteur devra fournir les résultats de cinq études en cours (LAL-CL02, LAL-CL03, LAL-CL04, LAL-CL06 et LAL-CL08) et les données du registre des patients.
La monographie de produit de Kanuma présente les mises en garde et les mesures de précaution pertinentes concernant les problèmes d'innocuité qui ont été relevés de façon à réduire les risques.
Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Kanuma approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
7.2 Motifs non cliniques de la décision
Les études de toxicologie et de pharmacologie non cliniques appuient l'utilisation de la sébélipase alfa, l'ingrédient médicinal de Kanuma, pour l'indication précisée.
Dans le cadre des études sur la toxicité de doses répétées menées sur des rats et des singes, aucun effet indésirable lié à la sébélipase alfa n'a été observé à la suite de l'administration intraveineuse de ce médicament une fois par semaine. Dans le cadre d'études de 4 semaines, la dose sans effet nocif observé (DSENO) était de 50 mg/kg de poids corporel chez le rat et le singe, ce qui équivaut à 267 et à 310 fois la valeur de l'aire sous la courbe (ASC) de 1 387 ngh/mL chez l'humain (à une dose de 1 mg/kg de poids corporel une fois toutes les deux semaines), respectivement. Dans le cadre d'une étude de 6 mois menée sur des singes, la DSENO était de 30 mg/kg de poids corporel, ce qui équivaut à 766 fois la valeur de l'ASC chez l'humain. La DSENO était la dose expérimentale la plus élevée dans toutes les études.
Dans le cadre des études de pharmacologie sur l'innocuité, aucun effet indésirable respiratoire n'a été observé chez le rat et aucun effet indésirable cardiovasculaire n'a été observé chez le singe après l'administration de doses intraveineuses uniques de sébélipase alfa pouvant aller jusqu'à 50 mg/kg de poids corporel. De plus, aucun effet indésirable sur le système nerveux central n'a été observé chez le rat après l'administration intraveineuse de doses pouvant aller jusqu'à 50 mg/kg de poids corporel une fois par semaine pendant 4 semaines.
Les résultats des études non cliniques ainsi que les risques potentiels pour l'humain ont été inclus dans la monographie de produit de Kanuma. À la lumière de l'utilisation prévue de Kanuma, aucun problème d'ordre pharmacologique ou toxicologique qui empêcherait l'autorisation du produit n'a été relevé dans la présentation. La monographie de produit de Kanuma présente les mises en garde et les précautions appropriées concernant les problèmes d'innocuité soulevés.
Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Kanuma approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
7.3 Motifs d'ordre qualitatif
L'ingrédient médicinal de Kanuma, la sébélipase alfa, est une lipase acide lysosomale recombinante humaine (LALrh) produite dans des poules transgéniques, la protéine étant sécrétée dans les blancs d'œufs.
La lipase acide lysosomale est une glycoprotéine lysosomale qui catalyse l'hydrolyse d'esters de cholestéryle en cholestérol et en acides gras libres et l'hydrolyse de triglycérides en glycérol et en acides gras libres. Le produit est fourni sous forme de solution aqueuse apyrogène, stérile et sans agent de conservation, dans des flacons à usage unique pour perfusion intraveineuse.
Caractérisation de la substance médicamenteuse
Des études de caractérisation détaillées ont été effectuées pour garantir que sebelipase alfa présente systématiquement la structure caractéristique et l'activité biologique désirée.
Le procédé de fabrication de la substance médicamenteuse a été optimisé et mis à l'échelle au cours de la mise au point. Les modifications apportées à chaque génération du procédé ont été décrites correctement et évaluées par comparaison. Les données portant sur la mise en circulation des lots, la stabilité et la caractérisation ont aussi été utilisées pour étayer les comparaisons.
Procédé de fabrication et contrôles en cours de la substance médicamenteuse et produit pharmaceutique
La substance médicamenteuse, la sébélipase alfa, est produite dans le blanc d'œuf issu de poules Gallus transgéniques, au moyen de la technologie de l'ADN recombinant (ADNr).
Un système complet de gestion et d'entretien de poules transgéniques a été mis au point. Ce système comprend des installations de production à la fine pointe de la technologie et des mesures de biosécurité, des pratiques d'élevage générales (notamment en ce qui concerne la gestion de la reproduction), des mesures de gestion de la santé animale, des mesures de contrôle d'agents adventices et d'agents pathogènes précis, et des procédures permettant de confirmer la stabilité génétique des animaux transgéniques.
La sébélipase alfa est purifiée à partir de blancs d'œufs, à l'aide de méthodes classiques de chromatographie, de nanofiltration et d'ultrafiltration/diafiltration qui sont utilisées dans la purification de protéines recombinantes pour la production d'une substance médicamenteuse formulée.
Le produit pharmaceutique Kanuma est soumis à une étape de filtration stérilisante et est rempli de façon aseptique au moyen d'installations et d'équipements de remplissage aseptique classiques.
Des contrôles en cours de fabrication et des analyses de mise en circulation des lots pour cette substance médicamenteuse et ce produit pharmaceutique ont été établis, et les méthodes de mise en circulation ont été adéquatement validées.
Les matières utilisées dans la fabrication de la substance médicamenteuse et du produit pharmaceutique (y compris les matières d'origine biologique) sont jugées adéquates et/ou conformes aux normes s'appliquant à l'usage prévu. Le procédé de fabrication est considéré comme dûment contrôlé à l'intérieur de limites justifiées.
Contrôle de la substance médicamenteuse et produit pharmaceutique
La substance médicamenteuse et le produit pharmaceutique sont testés au moyen de normes de référence acceptables pour que l'on puisse vérifier s'ils respectent les spécifications approuvées et si les procédures d'analyse sont validées et conformes aux lignes directrices de l'International Council for Harmonisation (l'ICH).
Conformément au programme de contrôle et d'évaluation de Santé Canada avant l'autorisation de mise en circulation d'un lot, des lots de produit final fabriqués consécutivement ont été testés à l'aide d'un sous-ensemble de méthodes de mise en circulation. Le processus d'analyse a confirmé que les méthodes utilisées à l'interne sont acceptables pour l'usage prévu et qu'elles appuient la recommandation d'examen de la qualité.
Stabilité de la substance médicamenteuse et produit pharmaceutique
À la lumière des données sur la stabilité présentées, la durée de conservation et les conditions d'entreposage proposées pour la substance médicamenteuse et le produit pharmaceutique étaient bien étayées et sont jugées satisfaisantes. La durée de conservation proposée pour le produit pharmaceutique, à savoir une période de 24 mois à une température de 2 à 8 °C, est jugée acceptable.
Les composantes proposées pour l'emballage sont considérées comme acceptables.
Installations et équipement
L'aménagement, le fonctionnement et les mécanismes de contrôle des installations et de l'équipement servant à la production sont jugés acceptables pour les activités et les produits fabriqués.
Une évaluation sur place de l'installation où s'effectuent la fabrication et les analyses de la substance médicamenteuse n'a pas été effectuée puisque d'autres produits biologiques y sont fabriqués et que d'autres données satisfaisantes concernant des lots ont été fournies.
Une évaluation sur place des installations où s'effectuent la fabrication et les analyses du produit pharmaceutique n'était pas justifiée, car d'autres produits biologiques y sont fabriqués et aucun problème n'a été signalé.
Les bonnes pratiques de fabrication sont respectées dans les sites de production.
Évaluation de l'innocuité des agents adventices
Le procédé de fabrication de la sébélipase alfa fait appel à des mesures de contrôle adéquates afin de prévenir les contaminations et de maintenir un contrôle microbien. Des analyses d'échantillons liquides de culture pré-récolte sont effectuées sur chaque lot pour vérifier l'absence de microorganismes adventices (biocontamination, mycoplasmes et virus) et des limites appropriées sont fixées. Les différentes étapes du procédé de purification visant à éliminer et rendre inactifs les virus sont adéquatement validées.
Produits pharmaceutiques connexes
Nom du produit | DIN | Entreprise | Ingrédient(s) actif(s) & concentration |
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KANUMA | 02469596 | ALEXION PHARMA GMBH | Sébélipase alfa 2 MG / ML |