Sommaire des motifs de décision portant sur Velphoro
Décisions d'examen
Le sommaire des motifs de décision explique les raisons pour lesquelles un produit a reçu une autorisation de vente au Canada. Le document comprend les considérations portant sur la réglementation, l’innocuité, l’efficacité et la qualité (sur le plan de la chimie et de la fabrication).
Type de produit:
- Ce document est une traduction française du document anglais approuvé.
Les sommaires des motifs de décision (SMD) présentent des renseignements sur l'autorisation initiale d'un produit. Le SMD portant sur Velphoro est accessible ci-dessous.
Activité récente relative à Velphoro
Les SMD relatifs aux médicaments autorisés après le 1er septembre 2012 seront mis à jour afin d'inclure des renseignements sous forme de tableau des activités postautorisation (TAPA). Le TAPA comprendra de brefs résumés d'activités telles que la présentation de demandes de nouvelles utilisations, ainsi que les décisions de Santé Canada (positives ou négatives). Les TAPA seront mis à jour régulièrement en ce qui a trait aux activités postautorisation tout au long du cycle de vie du produit.
Sommaire des motifs de décision (SMD) portant sur Velphoro
SMD émis le : 2018-03-12
L'information suivante concerne la présentation de drogue nouvelle pour Velphoro.
Fer (sous forme d'oxyhydroxyde sucro-ferrique)
500 mg de fer (équivalant à 2 500 mg d'oxyhydroxyde sucro-ferrique), comprimé (à mâcher), voie orale
Identification(s) numérique(s) de drogue(s):
- 02471574
Vifor Fresenius Medical Care Renal Pharma Ltd.
Présentation de drogue nouvelle, numéro de contrôle : 201492
Le 5 janvier 2018, Santé Canada a émis à l'intention de Vifor Fresenius Medical Care Renal Pharma Ltd. un avis de conformité pour le produit pharmaceutique Velphoro.
L'autorisation de mise sur le marché s'appuie sur l'information sur la qualité (chimie et fabrication), ainsi que les études non cliniques (pharmacologie et toxicologie) et cliniques (pharmacologie, innocuité et efficacité) présentées. D'après l'évaluation des données reçues effectuée par Santé Canada, le profil avantages-risques de Velphoro est considéré comme étant favorable pour la maîtrise du taux sérique de phosphore chez les patients adultes atteints d'insuffisance rénale terminale sous dialyse.
1 Sur quoi l'autorisation porte-t-elle?
Velphoro, un chélateur de phosphate, a été autorisé pour la maîtrise du taux de phosphore chez les patients adultes atteints d'insuffisance rénale terminale sous dialyse.
Velphoro est contre-indiqué chez:
- Les patients qui présentent une hypersensibilité à ce médicament ou à l'un des ingrédients entrant dans la préparation de ce dernier, y compris les ingrédients non médicinaux, ou à un composant du contenant.
- Les patients atteints d'hémochromatose ou de tout autre trouble lié à l'accumulation de fer.
Santé Canada ne dispose d'aucune donnée concernant l'utilisation de Velphoro chez les patients de moins de 18 ans. Par conséquent, aucune indication chez les enfants n'a été autorisée.
Dans le cadre des essais cliniques, aucune différence globale n'a été observée quant à l'innocuité et à l'efficacité entre les sujets âgés de 65 ans et plus et les sujets plus jeunes.
Velphoro a été autorisé selon les conditions d'utilisation décrites dans sa monographie de produit, en tenant compte des risques potentiels associés à l'administration du médicament.
Velphoro (500 mg de fer, équivalant à 2 500 mg d'oxyhydroxyde sucro-ferrique) se présente sous forme de comprimé à croquer. L'oxyhydroxyde sucro-ferrique est un mélange d'oxyhydroxyde de fer(III) polynucléaire, de saccharose, d'amidon de maïs prégélatinisé et d'amidon de pomme de terre. En plus de l'ingrédient médicinal, le comprimé contient les ingrédients suivants : stéarate de magnésium, dihydrochalcone de néohespéridine, silice (colloïdale et anhydre) et arôme de petits fruits.
Pour de plus amples renseignements, veuillez consulter les sections Motifs d'ordre clinique, non clinique et qualitatif (caractéristiques chimiques et fabrication).
Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter également la monographie de produit de Velphoro approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
2 Pourquoi Velphoro a-t-il été autorisé?
Santé Canada estime que Velphoro a un profil avantages-risques favorable pour la maîtrise du taux sérique de phosphore chez les patients adultes atteints d'insuffisance rénale terminale sous dialyse.
La maladie rénale chronique, qui touche de 5 à 10 % de la population mondiale, se caractérise par la détérioration progressive de la fonction rénale, que l'on détermine en mesurant le taux de filtration glomérulaire. La maladie rénale chronique est associée à plusieurs complications, y compris l'hypertension, l'anémie, la malnutrition, l'hyperparathyroïdie secondaire et la maladie osseuse. La baisse de la fonction rénale est également associée à une détérioration progressive de l'homéostasie minérale, y compris celle du phosphore et du calcium.
L'hyperphosphatémie est courante chez les patients atteints d'insuffisance rénale terminale (maladie rénale chronique de stade 5D [dialyse]), quelle que soit la méthode de dialyse utilisée. L'impossibilité de maîtriser l'hyperphosphatémie est associée à une augmentation de l'hyperparathyroïdie secondaire, de la maladie osseuse d'origine rénale (ostéodystrophie rénale, aussi désignée par les termes maladie rénale chronique - trouble minéral et osseux), de calcification cardiovasculaire et d'autres tissus mous, ainsi que de la mortalité.
Ainsi, la maîtrise inadéquate du taux sérique de phosphore dans les cas de maladie rénale chronique de stade 5D constitue une pierre angulaire de la prise en charge des patients. Les apports alimentaires restreints de phosphate et la dialyse sont habituellement insuffisants pour maîtriser adéquatement le taux sérique de phosphore. Par conséquent, les chélateurs de phosphate sont utilisés par presque tous les patients sous dialyse en tant que composante de leur prise en charge de l'hyperphosphatémie. L'objectif du traitement par un chélateur de phosphate consiste à limiter l'absorption intestinale de phosphore alimentaire, de sorte que la clairance de dialyse permette de maintenir le taux sérique de phosphore entre 1,13 et 1,78 mmol/L chez les patients atteints d'une maladie rénale chronique de stade 5D.
Les chélateurs de phosphate actuellement approuvés au Canada comprennent le chlorhydrate de sevelamer, le carbonate de sevelamer et le carbonate de lanthanum. Ces médicaments sont efficaces pour réduire le taux sérique de phosphate, mais leur utilisation a été associée à des symptômes gastro-intestinaux.
Le chélateur de phosphate à base de fer Velphoro s'est révélé efficace pour maîtriser le taux sérique de phosphore chez les patients adultes atteints d'insuffisance rénale terminale sous dialyse. L'autorisation de mise en marché de Velphoro reposait principalement sur des données issues de deux études pivots contrôlées par agent actif auprès de patients atteints d'insuffisance rénale terminale sous hémodialyse ou dialyse péritonéale :
- Étude PA-CL-03A, de phase II d'une durée de 6 semaines, en mode ouvert, à répartition aléatoire, contrôlée par un agent actif (chlorhydrate de sevelamer) et avec groupes parallèles visant à déterminer la dose de Velphoro;
- Étude PA-CL-05A, de phase III, d'une durée de 27 semaines, en mode ouvert, à répartition aléatoire, contrôlée par un agent actif (carbonate de sevelamer) et avec groupes parallèles visant à déterminer l'innocuité et l'efficacité de Velphoro, ainsi que PA-CL-05B, son étude de prolongation de 28 semaines, ces deux études ayant eu une durée totale de 55 semaines.
Dans le cadre de l'étude PA-CL-05A, la dose d'entretien de Velphoro (de 1 000 à 3 000 mg de fer par jour, équivalant à 5 à 15 g d'oxyhydroxyde sucro-ferrique par jour) a révélé la supériorité (p < 0,001) de ce médicament au chapitre du maintien de la diminution du taux de phosphore chez les patients sous hémodialyse à la semaine 27, par rapport à la faible dose témoin non efficace (250 mg de fer par jour, équivalant à 1,25 g par jour). Il a aussi été montré que le traitement par Velphoro permet de maintenir le taux sérique de phosphore à long terme, soit pendant une période pouvant aller jusqu'à 12 mois. L'efficacité de Velphoro était uniforme dans tous les sous-groupes (sexe, âge, origine ethnique et région géographique). Une efficacité cliniquement significative a été observée chez les patients sous hémodialyse et dialyse péritonéale, même si ceux qui recevaient cette dernière ne représentaient qu'une minorité de la population.
Tout au long du programme de développement clinique, Velphoro a été bien toléré aux doses proposées. Le profil d'innocuité de Velphoro, de même que celui d'autres médicaments non absorbés, était principalement défini par les événements indésirables gastro-intestinaux dont la diarrhée. La majorité des événements indésirables de type diarrhéique sont survenus peu de temps après le début du traitement, étaient d'intensité légère et ont disparu à la suite d'une utilisation continue de Velphoro. Même si aucune différence marquée n'a été observée au chapitre de l'intensité des événements indésirables dans le cadre des études pivots comparant Velphoro au sevelamer, une proportion plus importante de patients ont abandonné leur traitement en raison d'événements indésirables gastro-intestinaux dans le groupe recevant Velphoro que dans celui recevant le sevelamer. Dans le cadre de l'étude de prolongation PA-CL-05B, le taux d'abandon du traitement était nettement plus faible par rapport aux 6 premiers mois de traitement, mais il est resté plus élevé chez les patients traités par Velphoro que chez les patients traités par le sevelamer.
Durant l'analyse de l'étude de prolongation sur l'innocuité, le traitement à long terme n'a déclenché aucun signal d'alarme nouveau ou significatif en matière d'innocuité. D'après un examen des données post-commercialisation, le profil d'innocuité de Velphoro demeure inchangé et aucun problème soulevé ne justifierait d'apporter des changements aux renseignements thérapeutiques.
Velphoro est un chélateur de phosphate à base de fer. Les études non cliniques ont montré une faible libération de fer provenant de Velphoro dans le tractus gastro-intestinal. Dans le cadre des études cliniques, on a relevé une augmentation des paramètres du fer (taux de ferritine et saturation de la transferrine) peu de temps après le début du traitement, phénomène qui s'est stabilisé par la suite. Cette observation indique qu'une faible absorption de fer durant le traitement par Velphoro ne peut être exclue. Les données à long terme n'ont révélé aucun risque accru d'accumulation de fer ou d'événements indésirables liés aux paramètres du fer. Dans la pratique clinique actuelle, les patients atteints d'une maladie rénale chronique sous dialyse se font couramment administrer par voie intraveineuse des quantités importantes de fer, lesquelles varient en moyenne de 5 à 7 mg par jour. Ces patients font l'objet d'une évaluation régulière de leur bilan ferrique (y compris l'hémoglobine), ce qui permet la détection précoce de toute augmentation des réserves en fer et l'ajustement approprié du traitement intraveineux de remplacement du fer. Par conséquent, le risque d'une surcharge en fer liée au traitement à long terme par Velphoro dans la population cible de patients est faible. Le risque d'accumulation potentielle de fer a été ajouté dans la section Mises en garde et précautions de la monographie du produit.
Velphoro est offert sous forme de comprimé à croquer de 2,5 g d'oxyhydroxyde sucro-ferrique, mais la quantité se rapporte à la teneur en fer plutôt qu'à celle d'oxyhydroxyde sucro-ferrique. Chaque comprimé à croquer contient 500 mg de fer comme sous forme de 2 500 mg d'oxyhydroxyde sucro-ferrique.
Vifor Fresenius Medical Care Renal Pharma Ltd. a présenté à Santé Canada un plan de gestion des risques (PGR) relativement à Velphoro. Après examen, ce PGR a été jugé acceptable. Le PGR est destiné à décrire les problèmes d'innocuité connus ou possibles, à présenter le plan de surveillance prévu et, le cas échéant, à décrire les mesures qui seront mises en place pour réduire les risques liés au produit.
Après évaluation des marques nominatives à présentation et à consonance semblables, le nom proposé de Velphoro a été accepté.
Dans l'ensemble, les données non cliniques et les études cliniques ont démontré que Velphoro présente un profil avantages-risques favorable. Les problèmes d'innocuité relevés peuvent être gérés à l'aide de l'étiquetage et d'une surveillance adéquate. La monographie de produit de Velphoro comporte des mises en garde et des précautions appropriées pour répondre aux préoccupations d'innocuité identifiées.
Cette présentation de drogue nouvelle répond aux exigences des articles C.08.002 et C.08.005.1; par conséquent, Santé Canada a émis l'avis de conformité prévu à l'article C.08.004 du Règlement sur les aliments et drogues. Pour de plus amples renseignements, veuillez consulter les sections Motifs de décision d'ordre clinique, non clinique et qualitatif (caractéristiques chimiques et fabrication).
3 Quelles sont les étapes qui ont mené à l'autorisation de Velphoro?
Étapes importantes de la présentation: Velphoro
Étape importante de la présentation | Date |
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Réunion préalable à la présentation : | 2016-10-19 |
Dépôt de la présentation : | 2016-12-22 |
Examen préliminaire | |
Lettre d'acceptation à l'issue de l'examen préliminaire : | 2017-02-16 |
Examen | |
Évaluation de la qualité terminée : | 2018-01-03 |
Évaluation clinique terminée : | 2018-01-03 |
Évaluation du plan de gestion des risques terminée : | 2017-10-19 |
Examen de l'étiquetage terminé, comprenant l'évaluation des marques nominatives à présentation et à consonance semblables : | 2017-10-12 |
Délivrance de l'Avis de conformité par le directeur général, Direction des produits thérapeutiques : | 2018-01-05 |
La décision réglementaire canadienne portant sur l'examen clinique et non clinique de Velphoro est fondée sur une évaluation critique du dossier soumis à Santé Canada. Les examens effectués à l'étranger par l'Agence européenne des médicaments (EMA) et par la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis ont servi de références supplémentaires.
Pour de plus amples renseignements sur le processus de présentation de drogue, consulter la Ligne directrice de l'industrie : gestion des présentations de drogues.
4 Quelles mesures de suivi le promoteur prendra-t-il?
Les exigences en matière d'activités post-commercialisation sont décrites dans la Loi sur les aliments et drogues et son Règlement connexe.
6 Quels sont les autres renseignements disponibles à propos des médicaments?
Pour obtenir des renseignements à jour sur les produits pharmaceutiques, veuillez suivre les liens suivants :
- Consulter MedEffet Canada pour connaître les derniers avis, mises en garde et retraits concernant les produits commercialisés.
- Voir la Base de données des avis de conformité (AC) pour accéder à la liste des dates d'autorisation de tous les médicaments ayant reçu un AC depuis 1994.
- Consulter la Base de données sur les produits pharmaceutiques (BDPP) pour obtenir la dernière monographie de produit. La BDPP contient des renseignements précis sur les médicaments dont l'utilisation a été approuvée au Canada.
- Voir l'Avis de conformité avec conditions (AC-C) et les documents connexes pour les produits ayant reçu un AC en vertu de la Ligne directrice sur les avis de conformité avec conditions (AC-C), le cas échéant. En cliquant sur les liens correspondant au nom du produit (selon le cas), vous pouvez accéder la fiche de renseignements, partie III - Renseignements pour les patients sur les médicaments, l'avis d'admissibilité, et/ou la « Lettre aux professionnels de santé ».
- Consulter le Registre des brevets pour obtenir la liste des brevets déposés relativement à des ingrédients médicinaux, le cas échéant.
- Consulter le Registre des drogues innovantes pour obtenir la liste des drogues admissibles à la protection des données en vertu de l'article C.08.004.1 du Règlement sur les aliments et drogues, le cas échéant.
7 Quelle est la justification scientifique sur laquelle s'est fondé Santé Canada?
7.1 Motifs cliniques de la décision
Pharmacologie clinique
Velphoro (oxyhydroxyde sucro-ferrique) est un mélange d'oxyhydroxyde de fer(III) polynucléaire, de saccharose et d'amidons. La fixation du phosphate s'effectue par un échange de ligands entre les groupes hydroxyles et/ou l'eau contenus dans l'oxyhydroxyde sucro-ferrique et les ions phosphates dans la plage physiologique de pH du tractus gastro-intestinal. Le phosphate lié est éliminé dans les selles. Le taux de phosphore sérique et le produit phosphocalcique diminuent tous deux du fait de l'absorption réduite du phosphate alimentaire.
En raison de l'insolubilité et des caractéristiques de dégradation de Velphoro, aucune étude pharmacocinétique usuelle ne peut être effectuée (comme la détermination du volume de distribution, de l'aire sous la courbe, etc.). Par conséquent, le programme clinique de phase I est axé sur les mesures de la capacité de liaison avec le phosphate, la libération et l'absorption de fer, ainsi que sur les interactions médicamenteuses.
Une réduction significative du taux sérique de phosphore a été observée chez les patients atteints d'une maladie rénale chronique qui recevaient un traitement par Velphoro à raison de 2 000 mg de fer par jour pendant sept jours, mais pas chez les sujets sains. De même, aucun changement dans le taux sérique de phosphate n'a été observé dans le cadre d'une étude visant à évaluer la tolérabilité et à déterminer la posologie auprès de sujets sains. Dans le cadre de deux études de phase I, Velphoro a été bien toléré, des événements indésirables gastro-intestinaux principalement d'intensité légère ont été signalés (p. ex., diarrhée et selles décolorées) et il a été montré que l'absorption de fer était faible.
Des études menées auprès de volontaires sains ont permis de montrer un faible risque d'interactions médicamenteuses entre Velphoro et certains médicaments couramment utilisés chez les patients sous dialyse, y compris le losartan, le furosémide, la digoxine, la warfarine et l'oméprazole. Cependant, une éventuelle adsorption de lévothyroxine, de doxycycline et d'alendronate par Velphoro a été signalée. Ainsi, ces interactions médicamenteuses potentielles ont été soulignées dans la monographie de Velphoro et des recommandations ont été formulées relativement à l'administration séparée de Velphoro, d'une part, et d'alendronate, de doxycycline ou de lévothyroxine, d'autre part.
Les données pharmacologiques cliniques appuient l'usage de Velphoro pour l'indication spécifiée.
Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit de Velphoro approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
Efficacité clinique
La capacité de Velphoro à abaisser le taux de phosphore sérique chez les patients atteints d'insuffisance rénale terminale sous dialyse a été démontrée dans le cadre de deux essais cliniques pivots :
- Étude PA-CL-03A, de phase II d'une durée de 6 semaines, en mode ouvert, à répartition aléatoire, contrôlée par un agent actif (chlorhydrate de sevelamer) et avec groupes parallèles visant à déterminer la dose de Velphoro;
- Étude PA-CL-05A, de phase III, d'une durée de 27 semaines, en mode ouvert, à répartition aléatoire, contrôlée par un agent actif (carbonate de sevelamer) et avec groupes parallèles visant à déterminer l'innocuité et l'efficacité de Velphoro, ainsi que PA-CL-05B, son étude de prolongation de 28 semaines, ces deux études ayant eu une durée totale de 55 semaines.
La méthodologie en mode ouvert des essais menés sur Velphoro était nécessaire en raison de l'ingestion de Velphoro après que le comprimé a été croqué ou écrasé, par rapport à l'ingestion du comprimé entier des agents actifs de comparaison. En outre, la décoloration des selles attribuable à Velphoro, un médicament à base de fer, a empêché la conduite de l'étude à double insu.
Dans le cadre des essais cliniques pivots, un total de 835 patients ont été traités par Velphoro à des doses allant jusqu'à 3 000 mg de fer par jour (15 g d'oxyhydroxyde sucro-ferrique par jour).
Les critères d'évaluation de l'efficacité comprenaient la variation du taux sérique de phosphore à la fin du traitement et à divers moments, par rapport aux valeurs initiales.
L'étude PA-CL-03A de détermination de la dose a été menée auprès d'un total de 154 patients adultes atteints d'insuffisance rénale terminale sous hémodialyse qui présentaient un taux sérique de phosphore ≥ 1,78 mmol/L. L'objectif principal de l'étude PA-CL-03A consiste à étudier la capacité de différentes doses de Velphoro (de 250 mg à 2 500 mg de fer par jour, équivalant à 1,25 g à 12,5 g d'oxyhydroxyde sucro-ferrique [désignation utilisée ci-après] par jour) pour abaisser le taux sérique de phosphore chez les patients atteints d'une maladie rénale chronique sous hémodialyse d'entretien. Selon l'hypothèse de départ, le groupe recevant la dose la plus faible (1,25 g/jour) serait le groupe témoin inactif. L'étude a montré que l'efficacité à l'égard de la réduction du taux sérique de phosphore entre le début et la fin du traitement des deux doses les plus élevées de Velphoro (12,5 g/jour et 10,0 g/jour) était significativement (p < 0,05) supérieure à celle de la faible dose (1,25 g/jour) de Velphoro attribuée au groupe témoin. La dose de 1,25 g/jour de Velphoro s'est révélée inefficace. L'abaissement du taux de phosphore par Velphoro semblait lié à la dose. La réponse maximale et le changement cliniquement significatif de 0,65 mmol/L ont été obtenus avec la dose de 10,0 g/jour.
L'efficacité de Velphoro à l'égard de la réduction du taux sérique de phosphore a également été démontrée et confirmée dans le cadre de l'étude pivot de phase III PA-CL-05A et de sa prolongation, l'étude PA-CL-05B). L'étude PA-CL-05A a été menée auprès d'un total de 1 055 patients atteints d'une maladie rénale chronique sous hémodialyse ou dialyse péritonéale dont le taux sérique de phosphore était ≥ 1,94 mmol/L.
Au cours de l'étape 1 de l'étude PA-CL-05A, Velphoro s'est révélé non inférieur au carbonate de sevelamer pour ce qui est de la réduction du taux sérique de phosphore chez les patients atteints d'une maladie rénale chronique (sous hémodialyse ou dialyse péritonéale) après un traitement de 12 semaines. La différence observée entre les traitements (Velphoro par rapport au carbonate de sevelamer) correspondait à 0,08 mmol/L, l'intervalle de confiance (IC) à 97,5 % étant de 0,15 mmol/L, ce qui était inférieur à la marge de non-infériorité préétablie de 0,19 mmol/L. La dose moyenne utilisée après un traitement de 12 semaines était de 10,0 g/jour avec Velphoro et de 8,2 g/jour avec le carbonate de sevelamer.
L'étape 2 de l'étude visait à établir la supériorité de la dose d'entretien de Velphoro déterminée à l'étape 1 au chapitre du maintien de l'abaissement du taux de phosphore chez des patients sous hémodialyse, par rapport à une faible dose de Velphoro attribuée à un groupe témoin. La faible dose attribuée au groupe témoin utilisée à l'étape 2 était Velphoro à 1,25 g/jour dose, laquelle s'est révélée inefficace dans le cadre de l'étude PA-CL-03A. Le passage à la faible dose inefficace de Velphoro (chez les patients pour qui la dose efficace leur avait été retirée après la répartition aléatoire) a entraîné une augmentation rapide des taux sériques moyens de phosphore, confirmant ainsi l'efficacité à long terme de Velphoro.
Le maintien de l'effet a été démontré après un traitement de 24 semaines. Le taux sérique moyen de phosphore tant dans le groupe recevant Velphoro que dans le groupe recevant le carbonate de sevelamer est demeuré stable tout au long de la phase d'entretien de l'étude PA-CL-05A et de l'étude de prolongation PA-CL-05B. L'abaissement du taux sérique de phosphore par Velphoro correspondait et était semblable à celui observé avec le carbonate de sevelamer dans tous les sous-groupes (type de dialyse, sexe, âge, région et race) au cours du traitement de 52 semaines. La comparaison des groupes traités par Velphoro entre eux et la comparaison des groupes recevant Velphoro aux groupes recevant le sevelamer ont permis d'observer une diminution semblable du taux sérique de phosphore observée à l'étape 1 de l'étude PA-CL-05A, cela pour tous les sujets sous dialyse péritonéale et hémodialyse. Cette diminution concorde avec les résultats d'études menées sur d'autres chélateurs de phosphate dans le cadre desquelles l'efficacité des médicaments s'est révélée uniforme, sans égard à la modalité de dialyse utilisée.
Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Velphoro approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
Innocuité clinique
Le programme de développement clinique de Velphoro comprenait 1 112 sujets (patients atteints d'une maladie rénale chronique et volontaires sains) ayant reçu Velphoro pendant une période maximale de 55 semaines. Selon les données intégrées de l'étude PA-CL-05A et de sa prolongation, l'étude PA-CL-05B (décrite dans la section Efficacité clinique), plus de 500 sujets traités par Velphoro ont terminé un traitement d'au moins 24 semaines et plus de 300 sujets ont terminé un traitement d'au moins 52 semaines, l'exposition totale étant de 470,5 années-personnes. Un total de 610 sujets (86,3 %) ont été exposés à plus de 7,5 g/jour (1 500 mg de fer/jour), la dose initiale proposée pour Velphoro, pendant une durée moyenne de 223,7 jours.
Le profil d'innocuité de Velphoro est principalement défini par les événements indésirables gastro-intestinaux, ce qui est à prévoir étant donné que le médicament est pratiquement insoluble et à peine absorbé. La plupart des événements indésirables gastro-intestinaux couramment signalés étaient la diarrhée (23,6 %) et les selles décolorées (16,1 %). L'effet laxatif de Velphoro a été constaté dans toutes les études, y compris celles menées auprès de volontaires sains. Chez la plupart des sujets, la diarrhée est survenue peu de temps après le début du traitement, était d'intensité légère et a disparu avec l'utilisation continue de Velphoro. La diarrhée était l'événement indésirable lié au traitement ayant été le plus couramment mis en cause pour ce qui est de l'abandon du médicament dans le groupe recevant Velphoro. L'incidence de la diarrhée dans le groupe recevant Velphoro était considérablement plus faible dans le cadre de l'étude de prolongation PA-CL-05B, ce qui appuie l'apparition de ces événements en début de traitement et leur nature passagère. Les selles décolorées représentent un événement prévu pour un composé oral à base de fer. L'incidence relativement faible des selles décolorées signalées dans le cadre du programme clinique indique que de nombreux patients ne considèrent pas cet événement comme préoccupant.
La constipation est une source d'inquiétude dans les cas de maladie rénale chez les patients sous dialyse, problème qui survient chez plus de 60 % des patients. Celle-ci est également couramment signalée en association avec l'utilisation de médicaments oraux à base de fer. Tout au long du programme de développement clinique, rien n'indiquait que la constipation constitue un problème découlant de l'utilisation de Velphoro. L'incidence de la constipation avec Velphoro était faible (5,1 %) au cours de la période de 52 semaines des études PA-CL-05A et PA-CL-05B et la plupart des événements signalés étaient d'intensité légère.
Très peu d'événements indésirables graves étaient liés au traitement et ceux-ci n'étaient généralement attribués qu'à des troubles gastro-intestinaux. Bien que l'incidence d'événements indésirables graves ait été semblable dans les groupes recevant Velphoro et ceux recevant le sevelamer, une proportion plus élevée de patients ont abandonné leur traitement en raison d'événements indésirables liés au traitement dans le groupe recevant Velphoro que dans le groupe recevant le sevelamer (nombre de patients [n] = 48; 20,9 % par rapport à n = 36; 10,3 %, respectivement, selon les données intégrées provenant des études PA-CL-05A et PA-CL-05B). Les événements indésirables gastro-intestinaux ont été les événements indésirables les plus couramment associés à l'abandon du traitement dans les deux groupes, représentant 70 abandons sur 148 (47,3 %) dans le groupe recevant Velphoro et 11 abandons sur 36 (30,6 %) dans le groupe recevant le sevelamer. Dans le cadre de l'étude de prolongation PA-CL-05B, le taux d'abandon du traitement observé chez les patients recevant Velphoro était nettement plus faible, mais demeurait supérieur à celui observé dans le groupe recevant le sevelamer.
Dans l'ensemble, 21 décès de sujets traités par Velphoro ont été constatés dans le cadre des études de phase II et III, mais aucun n'a été considéré comme lié au traitement. Dans la population de patients atteints d'insuffisance rénale terminale, la plupart des décès étaient liés à des problèmes cardiaques ou cardiorespiratoires et le taux de mortalité global était semblable dans les deux groupes de traitement.
Les études non cliniques ont montré une faible libération de fer provenant du chélateur de phosphate à base de fer Velphoro dans le tractus gastro-intestinal. Aucune variation significative des paramètres du fer n'a été observée dans le cadre des études de phase I ou de l'étude PA-CL-03A menée durant une courte période. Dans le cadre des études PA-CL-05A et PA-CL-05B, les taux sériques de ferritine et de fer, ainsi que la saturation de la transferrine, ont augmenté chez les sujets recevant Velphoro au début de traitement. Ces taux se sont stabilisés par la suite. Aucun changement cliniquement significatif dans le taux d'hémoglobine ou l'hématocrite n'a été relevé. Dans la pratique clinique actuelle, les patients atteints d'une maladie rénale chronique sous dialyse se font couramment administrer par voie intraveineuse des quantités importantes de fer qui varient en moyenne de 5 à 7 mg par jour. Dans le cadre d'une étude de phase I, les sujets sous hémodialyse ont présenté une absorption moyenne de 0,02 % du fer provenant du Velphoro. Cela équivaudrait à l'absorption de 0,6 mg de fer par jour à la suite de l'administration de la dose quotidienne maximale proposée de 1,5 g de fer/jour provenant de Velphoro. Le bilan ferrique, y compris l'hémoglobine, est régulièrement évalué chez les patients atteints d'une maladie rénale chronique sous dialyse. Par conséquent, toute augmentation des réserves en fer sera détectée rapidement et les ajustements au traitement intraveineux de remplacement du fer seront apportés en conséquence. Ainsi, le risque d'accumulation potentielle de fer attribuable à un traitement à long terme par Velphoro est faible. Un énoncé à ce sujet a été ajouté dans la section Mises en garde et précautions de la monographie de Velphoro.
Aucune observation préoccupante concernant l'innocuité n'a été soulevée pour ce qui est des résultats biochimiques et hématologiques ou des concentrations de vitamines. De plus, les analyses ultérieures des études cliniques n'ont démontré aucune interaction entre Velphoro et l'effet réducteur des analogues oraux de la vitamine D sur la parathormone intacte. Les concentrations de vitamine D et de 1,25-hydroxy-vitamine D sont demeurées inchangées. Aucun changement dans les paramètres de l'électrocardiogramme ou des signes vitaux n'a été observé. Dans le cadre de l'étude PA-CL-05A et de sa prolongation, l'étude PA-CL-05B, on a constaté une diminution significative du facteur de croissance 23 des fibroblastes [FGF-23] (responsable du métabolisme du phosphate et de la vitamine D) dans les deux groupes de traitement, aucune différence significative n'ayant été observée entre des derniers. Des augmentations significatives du taux de phosphatase alcaline spécifique des os ont été observées dans les deux groupes de traitement, de manière significativement plus élevée cependant dans le groupe recevant le sevelamer. Toutefois, étant donné que les taux sériques de parathormone intacte, de calcium et de vitamine D sont demeurés relativement stables, les petites variations du taux de phosphatase alcaline spécifique des os, survenues en concomitance avec le contrôle des taux sériques de phosphore durant le traitement à long terme par Velphoro, n'ont pas été jugées pertinentes sur le plan clinique.
Globalement, Velphoro présentait un profil d'innocuité semblable à celui du sevelamer. Aucun signe d'augmentation du nombre d'événements indésirables liés à Velphoro n'a été constaté dans le cadre de l'expérience post-commercialisation.
La monographie de produit approuvée de Velphoro présente les mises en garde et les mesures de précaution appropriées concernant les problèmes d'innocuité relevés.
Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Velphoro approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
7.2 Motifs non cliniques de la décision
Velphoro est un mélange d'oxyhydroxyde de fer(III) polynucléaire, de saccharose et d'amidons. La teneur en fer de Velphoro est d'environ 21 % p/p.
Les études non cliniques ont démontré que Velphoro est un chélateur de phosphate efficace et bien toléré. Dans des conditions acides, c'est principalement le phosphate de fer qui est formé, tandis que les conditions légèrement alcalines favorisent l'oxyhydroxyde de fer(III). Des études in vitro ont montré la forte capacité de Velphoro à se lier au phosphate, en particulier à des valeurs de pH supérieures à 2,5 et allant jusqu'à 8,1. La libération maximale de fer (6,3 %) provenant de Velphoro est survenue à des valeurs de pH très faibles allant de 1,2 à 1,5 (c.-à-d. le milieu d'un estomac à jeun). Par conséquent, Velphoro doit être pris avec de la nourriture afin de maximiser l'adsorption du phosphate alimentaire et de réduire au minimum la libération de fer provenant de Velphoro. La surveillance régulière du taux de fer devrait suivre une pratique clinique standard chez les patients atteints d'insuffisance rénale terminale sous dialyse.
Velphoro est insoluble et, par conséquent, n'est pas absorbé. Aucune étude pharmacocinétique classique n'a été réalisée. Velphoro n'est pas métabolisé. Cependant, le produit de dégradation, une espèce de fer mononucléaire, peut être libéré de la surface de Velphoro et absorbé. Les données provenant du rat et du chien indiquent que très peu de fer provenant de l'oxyhydroxyde sucro-ferrique (< 1,5 % de la dose administrée) était absorbé durant le passage dans le tractus gastro-intestinal. Le fer absorbé était récupéré dans les tissus typiques de stockage ou d'utilisation (globules rouges, foie, rate, moelle osseuse). Velphoro a été excrété dans les selles seulement.
Le profil de toxicité de Velphoro reflète en grande partie l'activité pharmacologique voulue de Velphoro. Les effets locaux observés dans le tractus gastro-intestinal du rongeur (hyperplasie de la muqueuse et formation de diverticules/kystes dans le côlon et le cæcum de la souris) étaient considérés comme spécifiques des espèces et non pertinents pour l'usage chez l'être humain. Une incidence accrue (21,9 %) d'adénomes à cellules C de la thyroïde a été observée chez les rats mâles ayant reçu la dose la plus élevée (12,5 fois la dose clinique maximale prévue) d'oxyhydroxyde sucro-ferrique. Il s'agit très probablement d'une réaction adaptative à l'effet pharmacologique du médicament, non pertinente sur le plan clinique.
Velphoro n'est pas génotoxique et aucun effet indésirable spécifique n'a été observé dans le cadre d'études sur la reproduction et le développement des animaux.
En conclusion, les données non cliniques appuient l'utilisation de Velphoro en tant que chélateur de phosphate par voie orale pour maîtriser les taux sériques de phosphore. La monographie de produit de Velphoro présente les résultats des études non cliniques ainsi que les risques potentiels pour l'être humain. À la lumière de l'utilisation prévue de Velphoro, la présentation n'indique aucun problème pharmacologique ou toxicologique qui empêcherait l'autorisation du produit.
Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Velphoro approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
7.3 Motifs d'ordre qualitatif
L'information soumise sur les caractéristiques chimiques et la fabrication de Velphoro montre que la substance médicamenteuse et le produit pharmaceutique peuvent être fabriqués de façon à répondre systématiquement aux spécifications approuvées. Des études appropriées au développement et à la validation ont été menées, et des contrôles adéquats sont en place pour les procédés commerciaux. Les modifications apportées au procédé de fabrication et à la formulation effectuées tout au long du développement du produit pharmaceutique ont été examinées et jugées acceptables. D'après les données sur la stabilité soumises, la durée de conservation proposée de 36 mois est jugée acceptable lorsque le produit est entreposé à la température ambiante (entre 15ºC et 30ºC).
On estime que les limites proposées concernant les impuretés liées au médicament ont été raisonnablement qualifiées, c'est-à-dire qu'elles se situent dans les limites établies par l'International Council for Harmonisation (l'ICH) et/ou qu'elles sont qualifiées à partir d'études toxicologiques.
Toutes les installations participant à la production sont conformes aux bonnes pratiques de fabrication.
Tous les ingrédients non médicinaux (décrits précédemment) présents dans le produit pharmaceutique sont autorisés en vertu du Règlement sur les aliments et drogues pour usage dans les médicaments.