Sommaire des motifs de décision portant sur Olumiant

Pharmacologie clinique

La pharmacologie clinique comprend des rapports sur les études pharmacocinétiques et pharmacodynamiques humaines. Les données pharmacologiques cliniques appuient l'utilisation d'Olumiant pour l'indication recommandée.

Olumiant contient l'ingrédient médicinal baricitinib qui appartient à un groupe de médicaments appelé inhibiteurs de la Janus kinase (JAK). Le baricitinib accorde aux enzymes JAK (principalement JAK1 et JAK2) et peut aider à réduire l'enflure et la sensibilité chez les personnes atteintes de polyarthrite rhumatoïde (PR).

La biodisponibilité absolue de baricitinib est d'environ 80 % et ce médicament présente une proportionnalité de la dose approximative entre les doses cliniques de 2 à 20 mg une fois par jour (QD). Le Baricitinib est modérément lié aux protéines plasmatiques (environ 50 %) et est principalement excrété par les reins et éliminé dans l'urine comme médicament mère (75 %), tandis que le métabolisme hépatique compte pour 6 %. La comparaison des données pharmacocinétiques entre des volontaires sains et des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde (PR) à la dose de baricitinib de 4 mg QD a démontré que la concentration plasmatique maximale était environ 1,46 fois plus élevée, la zone sous la courbe de la concentration en fonction du temps pour un intervalle posologique était environ deux fois plus élevée, la demi-vie d'élimination terminale était 1,25 fois plus longue chez les patients atteints de PR à l'état stable comparativement aux volontaires sains. L'élimination apparente était également réduite par environ 50 % chez les patients atteints de PR comparativement aux volontaires sains.

L'administration concomitante de baricitinib avec la probénécide (un inhibiteur du transporteur 3 d'anion organique) augmente l'exposition au baricitinib par deux fois. Chez les patients atteints de PR, il y a un risque d'immunosuppression ajouté lorsque le baricitinib est administré de manière concomitante avec de puissants médicaments immunosuppresseurs (p. ex., l'azathioprine, le tacrolimus et la cyclosporine). Par conséquent, Olumiant n'est pas recommandé pour l'administration concomitante avec des inhibiteurs du transporteur 3 d'anion organique ou de puissants immunosuppresseurs.

La fonction rénale modifie considérablement l'exposition au baricitinib. Comme la dose de 2 mg QD est la seule qui est appuyée par un profil avantages -risques favorable, Olumiant n'est pas recommandé pour les patients ayant un taux de filtration glomérulaire estimé de moins de 60 mL/min/1,73 m² (insuffisance rénale modérée à grave et insuffisance rénale terminale). Il n'y a pas de dose sécuritaire disponible qui permet un ajustement de la dose chez ces patients. Aucun ajustement de dose d'Olumiant n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère.

L'utilisation d'Olumiant n'a pas été étudiée chez les patients atteints d'insuffisance hépatique grave et n'est donc pas recommandée. Aucun ajustement posologique d'Olumiant n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère ou modérée.

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit de Olumiant approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques..

Efficacité clinique

L'efficacité clinique d'Olumiant (baricitinib) a été évaluée dans quatre études pivots de phase III chez des patients de ≥ 18 ans atteints de polyarthrite rhumatoïde (PR) active diagnostiquée selon les critères de l'American College of Rheumatology (ACR). La présentation de drogue nouvelle pour Olumiant a été déposée avec l'intention d'obtenir une autorisation pour l'utilisation de deux doses de comprimés d'Olumiant, 2 mg et 4 mg. Même si les quatre études pivots comprenaient la dose de 4 mg une fois par jour (QD) de baricitinib, seulement deux des quatre études de phase III (étude RA-BUILD et étude RA-BEACON) ont évalué l'efficacité de la dose de 2 mg QD d'Olumiant. La durée des quatre études de phase III variait de 24 à 52 semaines. En plus des deux études de 24 semaines (étude RA-BUILD et étude RA-BEACON), il y a eu une étude de 52 semaines (nombre de patients [n] = 1 305) avec les patients qui ont eu une réponse inadéquate au méthotrexate (PRI-MTX). Cette étude compare la dose de 4 mg QD de baricitinib comme un ajout au méthotrexate et au ≤ 1 médicament antirhumatismaux modificateurs de la maladie conventionnels (ARMMC) par rapport à 40 mg d'adalimumab une fois toutes les deux semaines (q2s) et au placebo. En outre, il y a été une étude de prolongation de 48 mois à long terme (n = 2 539) pour évaluer l'innocuité et la tolérabilité du baricitinib chez des patients qui avaient effectué une étude précédente du baricitinib pour le traitement de la PR et l'objectif secondaire était d'évaluer le maintien de l'efficacité du produit. Dans le cadre de cette étude, on a également présenté les résultats provisoires de l'efficacité. Au terme de l'examen clinique, Santé Canada a recommandé la dose de 2 mg QD d'Olumiant pour l'indication approuvée par le ministère de la Santé.

Étude RA-BUILD

L'étude RA-BUILD (n = 684) était une étude de 24 semaines de phase III randomisée, à double insu, contrôlée par placebo, à double placebo, internationale, multicentrique et en consultation externe qui compare l'efficacité et l'innocuité des doses orales de 2 mg (n = 229) et de 4 mg (n = 227) QD de baricitinib au placebo (n = 228), en combinaison avec les ARMMC, y compris le méthotrexate, pour le traitement de la PR modérée à grave. Les patients n'avaient pas déjà été traités avec un médicament antirhumatismal modificateur de la maladie biologique (ARMMB). Les patients ayant eu une réponse inadéquate ont pu recevoir de l'aide de semaine 16; les patients recevant le placebo ou la dose de 2 mg de baricitinib sont passés au traitement par la dose de 4 mg de baricitinib pour les semaines restantes. La mesure de l'efficacité primaire était une amélioration de 20 % selon les critères de réponse de l'ACR (ACR20) à la semaine 12.

L'étude RA-BUILD a atteint son objectif primaire et tous les objectifs secondaires importants à la semaine 12 pour les deux doses de baricitinib. Les groupes traités à l'aide du baricitinib ont démontré des améliorations statistiquement importantes dans de nombreuses autres mesures acceptées de l'activité de la PR et de la fonction physique. L'étude RA-BUILD n'était pas conçue pour comparer la dose de 4 mg de baricitinib à celle de 2 mg, mais les données ont montré une meilleure réponse numérique pour la dose de 2 mg par rapport à celle de 4 mg pour la majorité des paramètres d'efficacité. Plus précisément, comparativement au placebo, le taux de réponse ACR20 à la semaine 12 (à l'aide de l'imputation des patients qui ne répondent pas) était numériquement plus important pour la dose de 2 mg de baricitinib par rapport à celle de 4 mg (65,9 % comparativement à 61,7 %, respectivement), avec une amélioration statistiquement importante observée pour les deux groupes de baricitinib (différence par rapport au placebo p ≤ 0,001).

Une tendance similaire a été observée pour bon nombre des paramètres secondaires et autres paramètres d'efficacité importants, avec une proportion légèrement plus élevée d'amélioration pour la dose de 2 mg de baricitinib par rapport à celle de 4 mg, y compris le changement par rapport aux données de base à la semaine 12 dans le score d'invalidité obtenu au questionnaire d'évaluation de la santé (HAQ-DI), le taux de patients qui répondent ≤ 3,3 (rémission) du Simplified Disease Activity Index (SDAI), la durée de la rigidité articulaire matinale, < 2,6 pour le score d'activité de la maladie à 28 articulations (DAS28-ESR), ≥ 0,22 pour le HAQ-DI, ≥ 0,3 pour le HAQ-DI, le taux de réaction ≤ 2,8 (rémission) du Clinical Disease Activity Index (CDAI) et le taux de rémission booléen de l'ACR/European League Against Rheumatism (ACR/EULAR). Par ailleurs, les résultats pour la dose de 2 mg de baricitinib étaient numériquement semblables à ceux de la dose de 4 mg de baricitinib pour d'autres mesures de l'efficacité supplémentaire à la semaine 12, y compris la gravité de la rigidité articulaire matinale, l'amélioration de 50 % pour les critères de réponse de l'ACR (ACR70), pour l'échelle de cotation numérique (ECN) de la pire fatigue, pour l'ECN de la pire douleur articulaire, < 2,6 pour le dénombrement des 28 articulations diarthrodiales pour la protéine C -réactive à haute sensibilité (DAS28-hsCRP), ≤ 3,2 pour le DAS28-ESR et ≤ 10,0 pour le CDAI.

Les dommages structuraux articulaires radiographiques étaient un paramètre exploratoire de cette étude et il a été évalué chez 596 patients. Comparativement au placebo, une diminution de la progression a été observée par rapport au niveau de base à la semaine 24 pour les deux groupes de dose de baricitinib, et il y a eu une réponse numérique plus importante dans le groupe traité à l'aide de la dose de 4 mg que dans le groupe traité à l'aide de la dose de 2 mg. Seule cette étude a fourni des données de réponse radiographique pour la dose de 2 mg de baricitinib, donc, les données probantes corroborantes provenant d'une autre étude ne sont pas disponibles.

Étude RA-BEACON

L'étude RA-BEACON (n = 527) était une étude de consultation externe de 24 semaines de phase III, randomisée, à double insu, contrôlée par placebo, à double placebo, internationale et multicentrique comparant l'efficacité et l'innocuité des doses orales de 2 mg (n = 174) et de 4 mg (n = 177) QD de baricitinib au placebo (n = 176), en combinaison avec les ARMMC (avec ou sans méthotrexate [MTX]), pour le traitement de la PR modérée à grave au cours de la période de traitement de 24 semaines. L'étude RA-BEACON a été menée chez des patients qui avaient une réponse inadéquate ou d'intolérance à un ARMM biologique (PRI-ARMMB), une population de patients habituellement considérée plus difficile à traiter en raison de la longue durée de la maladie et de l'échec du traitement précédent à l'aide d'un ARMMB. Les patients admissibles étaient atteints de PR grave, avaient une réponse inadéquate ou d'intolérance aux inhibiteurs du facteur de nécrose tumorale (inhibiteurs du FNT-α), à un ARMMB et ils suivaient un traitement concomitant à un ARMMC. Les patients ayant réagi inadéquatement ont pu recevoir de l'aide à la semaine 16 ou plus tard. Les patients recevant le placebo ou la dose de 2 mg de baricitinib sont passés au traitement par la dose de 4 mg de baricitinib pour les 24 semaines restantes.

L'étude RA-BEACON a atteint son objectif primaire (taux de réponse à l'ACR20 à la semaine 12, à l'aide de l'imputation des patients qui ne réagissaient pas). Par contre, seuls les deux premiers objectifs secondaires importants ont été atteints (changement par rapport aux données de base à la semaine 12 dans le HAQ-DI et le DAS28-hsCRP) compte tenu de l'approche d'analyse séquentielle employée dans cette étude. Ignorant les règles de multiplicité, dans l'étude RA-BEACON et contrairement à l'étude RA-BUILD, les données ont montré que l'on a obtenu une réaction plus importante numériquement avec la dose de 4 mg de baricitinib par rapport à celle de 2 mg pour la plupart des paramètres d'efficacité. Plus précisément, les résultats pour le paramètre primaire indiquent un taux de réaction numériquement plus élevé pour la dose de 4 mg de baricitinib par rapport à celle de 2 mg (55,4 % comparativement à 48,9 %, respectivement), avec une amélioration statistiquement importante observée pour les deux groupes traités à l'aide du baricitinib (différence par rapport au placebo p ≤ 0,001).

Une tendance similaire a été observée pour le changement par rapport aux données de base à la semaine 12 au niveau du taux de réaction HAQ-DI, DAS28-hsCRP, ACR50, ≤ 3,2 pour le DAS28-hsCRP, < 2,6 pour le DAS28-hsCRP, ≤ 11,0 pour le SDAI et ≤ 10,0 pour le CDAI, avec une réaction statistiquement importante observée à la semaine 12 pour les deux doses, mais avec une amélioration d'une plus grande magnitude pour la dose de 4 mg. Pour le paramètre secondaire important de la rémission en fonction du taux de réponse ≤ 3,3 pour le SDAI, du taux de réponse de ≤ 2,8 CDAI et du taux de rémission booléen ACR/EULAR, une différence statistiquement importante par rapport au placebo n'a pas été observée pour aucune des deux doses de baricitinib à la semaine 12.

On n'a pas évalué la structure articulaire au cours de l'étude RA-BEACON.

Analyse globale de l'efficacité

La présentation de drogue originale a fourni des données sur l'efficacité provenant de quatre études de phase III pour le traitement de la PR modérée à grave.

La dose proposée d'Olumiant (baricitinib) par le promoteur était de 4 mg QD, et une dose de 2 mg QD pour les patients ayant un taux de filtration glomérulaire estimé (TFGE) entre 30 et 60 mL/min/1,73 m², ainsi que pour les patients prenants des inhibiteurs du transporteur d'anion organique 3 (TAO3) ayant un fort potentiel d'inhibition, comme la probénécide.

Comparativement au placebo, le baricitinib était efficace dans les deux populations atteintes de PR, les PRI-ARMMC et les PRI-ARMMB. Plus précisément, dans les études RA-BUILD et RA-BEACON, les doses de 2 mg et de 4 mg de baricitinib ont entraîné des améliorations statistiquement importantes de l'objectif primaire de l'ACR20 par rapport au placebo. Toutefois, il n'y avait pas de résultat uniforme entre ces deux études pour conclure à une efficacité plus importante de la dose de 4 mg de baricitinib par rapport à celle de 2 mg.

Les données d'efficacité cliniques présentées pour la dose de 2 mg QD de baricitinib ont été jugées insuffisantes pour établir clairement son rôle relatif par rapport à la dose de 4 mg QD dans le contexte de ce qui suit :

• La dose de 2 mg de baricitinib a été évaluée dans seulement deux des quatre études pivots contrôlées de phase III et ces deux études ont été effectuées dans des populations de patients différentes. L'étude RA-BUILD a été effectuée auprès de patients atteints de PR ayant une réponse inadéquate ou d'intolérance aux ARMMC et l'étude RA-BEACON a été effectuée auprès de patients atteints de PR ayant une réponse inadéquate ou d'intolérance aux ARBMM.
• Ni l'étude RA-BUILD, ni l'étude RA-BEACON n'avait le pouvoir de comparer l'efficacité de la dose de 4 mg à celle de 2 mg.
• Les données disponibles sur l'efficacité des études pivots RA-BUILD et RA-BEACON ont démontré un avantage incohérent pour la dose de 4 mg de baricitinib par rapport à celle de 2 mg. Aucune de ces études ne visait à évaluer l'éventuel avantage supplémentaire dans la réponse clinique au moment d'augmenter la dose initiale de 2 mg de baricitinib à 4 mg.
• Des données d'efficacité limitées ont été fournies pour appuyer la recommandation de la dose de 2 mg de baricitinib chez les patients atteints de PR ayant un TFGE situé entre 30 et 60 mL/min/1,73 m2. Dans les deux études de phase III dans lesquelles la dose de 2 mg a été systématiquement évaluée (étude RA-BUILD et étude RA-BEACON), les patients ayant un TFGE < 40 mL/min/1,73 m² ont été exclus et le nombre de patients atteints d'insuffisance rénale modérée (TFGE < 60 mL/min/1,73 m²) dans le groupe traité à l'aide de 2 mg de baricitinib était très limité (< 10 % de la population à l'étude; n [%] = 30 [7,7]).

Après l'examen des quatre études de phase III, on a indiqué trois préoccupations importantes. La première préoccupation était fondée sur l'incertitude relative au sujet du rôle de la dose de 2 mg QD comparativement à la dose de 4 mg QD d'Olumiant chez les patients atteints de PR modérée à grave, tant du point de vue de l'efficacité que de l'innocuité. Les deux autres préoccupations concernaient des questions d'innocuité par rapport à la dose, y compris la possibilité d'événements thromboemboliques. Par conséquent, un avis de non-conformité (ANC) a été émis.

En réponse à l'ANC, on a fourni plusieurs analyses a posteriori des études déjà examinées dans la présentation originale. On ne considérait pas que ces analyses fournissaient des données probantes rigoureuses et elles étaient limitées en fonction de leur nature exploratoire. De plus, elles n'ont pas réussi à démontrer un avantage important constant pour la dose de 4 mg QD par rapport à la dose de 2 mg QD au cours des études. Même si certaines des analyses a posteriori soutenant un meilleur rendement de la dose de 4 mg QD par rapport à celle de 2 mg QD pour la plupart des patients réfractaires, d'autres analyses suggèrent que la dose de 2 mg QD avait tendance à être meilleure que celle de 4 mg QD.

On a également présenté l'efficacité supérieure comparative de la dose de 4 mg QD de baricitinib par rapport à l'adalimumab en réponse à l'ANC afin d'appuyer le schéma posologique de 4 mg QD. Toutefois, la comparaison entre le baricitinib et l'adalimumab a été faite dans une seule étude et n'a pas été reproduite dans le programme clinique; de plus, la dose de 2 mg QD n'a pas été évaluée par rapport à l'adalimumab. Par conséquent, aucune conclusion ne peut être tirée au sujet de l'efficacité relative de la dose de 2 mg QD de baricitinib comparativement à l'adalimumab, et il est possible que la dose de 2 mg QD de baricitinib aurait un aussi bon rendement que celle de 4 mg QD par rapport à son comparateur.

On a évalué l'effet sur les dommages structurels articulaires à l'aide de davantage de données pour la dose de 4 mg QD que pour celle de 2 mg QD. En raison du fait qu'une seule étude (étude RA-BUILD) a examiné cette revendication pour la dose de 2 mg QD, et des limites inhérentes de conception de l'étude au sein de cet essai (considéré comme un paramètre exploratoire), aucune conclusion ne peut être tirée au sujet de l'effet de la dose de 2 mg QD sur la progression des dommages structurels articulaires. Les données présentées n'était pas suffisante pour conclure que la dose de 4 mg QD était supérieure à la dose de 2 mg QD pour la prévention des dommages structuraux.

On a proposé une autre stratégie de dosage afin de permettre l'approbation de la dose de 2 mg QD et de celle de 4 mg QD. Toutefois, cette stratégie dosage n'était pas appuyée par l'ensemble du programme d'essai clinique et elle était fondée sur des données limitées provenant d'un groupe restreint de patients. On a soutenu que la dose de 4 mg QD a présenté un délai d'action plus rapide que celle de 2 mg QD selon l'évaluation des résultats signalés par les patients dans leur journal d'évaluation quotidien. Toutefois, ces données sont considérées comme étant de nature exploratoire et n'ont pas appuyé les conclusions appuyant la rapidité du délai d'action.

Les données provisoires provenant de l'étude de prolongation à long terme de 48 mois suggèrent que efficacité des doses de 2 mg et de 4 mg QD était, en général, soutenue pendant les 48 semaines de traitement supplémentaire.

D'après les données supplémentaires fournies dans la réponse à l'ANC, les doses de 2 mg et de 4 mg QD de baricitinib se sont révélées efficaces comparativement au placebo chez les patients atteints de PR. Cependant, il manquait des données probantes convaincantes sur l'efficacité à savoir que la dose de 4 mg QD offrait un avantage supplémentaire important par rapport à la dose de 2 mg QD.

Dans l'ensemble, les données cliniques ont appuyé un profil avantages -risques favorable pour la dose de 2 mg QD d'Olumiant, en combinaison avec le méthotrexate (MTX), pour réduire les signes et les symptômes de la PR modérée à grave chez les patients adultes qui ont réagi de manière inadéquate à au moins un des médicaments antirhumatismaux modificateurs de la maladie. Olumiant peut être utilisé dans le cadre d'une monothérapie dans les cas d'intolérance au MTX.

Indication

L'indication proposée à l'origine dans la présentation de drogue nouvelle déposée en mars 2016 était la suivante :

• Olumiant (baricitinib) est indiqué pour le traitement de la polyarthrite rhumatoïde (PR) modérée à grave chez les patients n'ayant jamais reçu de traitement, ayant une réponse inadéquate ou qui sont intolérants aux antirhumatismaux modificateurs de la maladie (y compris les ARMM conventionnels et biologiques).
• Olumiant peut être utilisé en monothérapie ou en association avec des ARMM synthétiques conventionnels, y compris le méthotrexate (MTX).
• Olumiant a démontré qu'il inhibe la progression des dommages structurels articulaires comme mesurés par radiographie, améliore la fonction physique et provoque une rémission clinique.

L'indication proposée, comme présentée en réponse à l'ANC, était la suivante :

• Olumiant (baricitinib) est indiqué pour le traitement de la polyarthrite rhumatoïde (PR) modérée à grave chez les patients ayant une réponse inadéquate ou qui sont intolérants à au moins un antirhumatismal modificateur de la maladie (y compris les ARMM conventionnels et biologiques).
• Olumiant peut être utilisé en monothérapie ou en association avec des ARMM synthétiques conventionnels, y compris le méthotrexate (MTX).
• Olumiant a démontré qu'il inhibe la progression des dommages structurels articulaires comme mesurés par radiographie, améliore la fonction physique et provoque une rémission clinique.

Selon l'examen des données présentées, Santé Canada a révisé l'indication pour la suivante :

• Olumiant (baricitinib), jumelé au méthotrexate (MTX), est indiqué pour réduire les signes et les symptômes de la polyarthrite rhumatoïde (PR) modérée à grave chez les patients adultes qui ont réagi de manière inadéquate à au moins un des médicaments antirhumatismaux modificateurs de la maladie (ARMM).
• Olumiant peut être utilisé dans le cadre d'une monothérapie dans les cas d'intolérance au MTX.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit d'Olumiant approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Innocuité clinique

La présentation de drogue nouvelle (PDN) pour Olumiant a fourni des données sur l'innocuité provenant de 3 464 patients atteints de PR qui ont été traités à l'aide d'Olumiant, ce qui représente une exposition de 4 212 années -patients. Des données provenant d'une étude de phase I, de trois études de phase II à augmentation de la dose et de quatre études pivots de phase III ainsi que des données provisoires sans aveugle provenant d'une étude de prolongation de phase III à long terme en cours ont été regroupées en une variété d'ensembles d'analyse afin d'évaluer l'innocuité d'Olumiant chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde modérée à grave. Les études pivots de phase III étaient toutes multicentriques, randomisées, à double insu, à double placebo et contrôlées par placebo et avec un produit de comparaison actif, et leur durée allait de 24 à 52 semaines. L'âge moyen des patients traités avec baricitinib était 52,9 ans (intervalle de 18 à 87 ans). La majorité des patients avaient < 75 ans (3 387 patients, 97,8 %), avec 77 patients (2,2 %) ≥ 75 ans. La majorité des patients (79 %) étaient des femmes blanches (66,3 %). La durée moyenne à partir de l'apparition des symptômes de PR était de 8,6 ans (intervalle de 0,04 à 56,42 ans) et la durée moyenne à partir du diagnostic de la maladie était de 7,6 ans (intervalle de 0,02 à 56,42 ans).

La PDN pour Olumiant a été déposée avec l'intention d'obtenir une autorisation pour l'utilisation de deux doses de comprimés d'Olumiant, 2 mg et 4 mg. Dans la PDN, la dose proposée par le promoteur pour le traitement de la PR modérée à grave était de 4 mg QD d'Olumiant (baricitinib), avec une dose proposée de 2 mg QD pour certains patients (y compris les patients ayant un taux de filtration glomérulaire estimé [TFGE] entre 30 et 60 mL/min/1,73 m², ainsi que pour les patients prenants des inhibiteurs du TAO3 ayant un fort potentiel d'inhibition, comme la probénécide).

Dans les ensembles de données regroupées de phase II/III, les questions d'innocuité étaient liées à la dose jusqu'à la semaine 16 ou la semaine 24, et, dans les analyses élargies, sur l'ensemble des périodes de traitement, avec une plus grande incidence dans le groupe traité à l'aide de 4 mg de baricitinib par rapport à celui traité à l'aide de 2 mg. Les questions d'innocuité comprenaient les effets indésirables survenus durant le traitement (EIT), les effets indésirables graves (EIG) et les EIT graves; les interruptions temporaires ou permanentes en raison des EI; les infections liées aux EIT; les infections graves; les infections qui entraînent une interruption permanente ou temporaire du médicament à l'étude et les infections qui nécessitent un traitement antimicrobien, y compris l'herpès zoster; la thrombo-embolie veineuse (TEV); l'augmentation des taux de créatine phosphokinase (CPK), de lipoprotéines de basse densité (LDL), de cholestérol, de cholestérol total, de triglycérides, d'aspartate transaminase (AST), d'alanine transaminase (ALT), de bilirubine totale, de créatinine, de plaquettes et du dénombrement des lymphocytes. On a également constaté des diminutions liées à la dose du TFGE, de l'élimination de la créatinine, de l'hémoglobine, du dénombrement des neutrophiles, du dénombrement d'éosinophiles, du dénombrement des basophiles, des immunoglobulines et du glucose. La pression systolique et diastolique élevée (PSE et PDE) associée au traitement dépendait également de la dose.

On a communément signalé des nausées et de l'herpès simplex à une fréquence de ≥ 1 % et plus souvent avec la dose de 4 mg et de 2 mg de baricitinib par rapport au placebo. D'autres effets indésirables importants ou tendances négatives en matière d'innocuité concernant le baricitinib comprennent des vomissements, des infections des voies respiratoires supérieures, des infections opportunistes potentielles, y compris la pneumocystose, la tuberculose, la réactivation virale (le cytomégalovirus et le virus Epstein-Barr), la maladie pulmonaire interstitielle, la diminution des cellules tueuses naturelles et la diminution du taux sérique des immunoglobulines (IgA, IgG et IgM). L'incidence des EIG mortels, des hospitalisations en raison d'EIG, des EIG mettant la vie en danger et des EI menant à l'interruption du médicament à l'étude était plus élevée dans le sous-groupe des 75 à 84 ans que dans les sous-groupes < 65 ans ou de 65 à 74 ans.

Un déséquilibre a été observé dans le nombre de cas de thrombo-embolie veineuse (TEV) et d'événements thromboemboliques artériels (ÉTA), avec un taux plus élevé chez les patients exposés au baricitinib (avec la majorité recevant des doses de 4 mg et plus) comparativement aux patients du groupe témoin. Le déséquilibre des cas de thrombo-embolie combiné à un risque non identifié d'élévation du taux de plaquettes et de thrombocytose observé avec Olumiant, mais non pour un autre inhibiteur de JAK déjà disponible au Canada pour le traitement de la PR (Xeljanz [tofacitinib]), a été identifié comme étant une préoccupation majeure.

On a recommandé l'émission d'un ANC pour la présentation puisque le rôle relatif de la dose de 2 mg QD comparativement à celle de 4 mg QD d'Olumiant chez des patients atteints de PR modérée à grave n'était pas clair tant sur le plan de l'innocuité que de l'efficacité. Les données fournies étaient également insuffisantes pour appuyer l'efficacité, l'innocuité et l'exposition cliniques pour la dose de 2 mg QD de baricitinib chez des patients atteints d'insuffisance rénale ou comme dose de rechange pour certains patients, comme proposé dans la monographie de produit d'Olumiant.

La réponse à l'ANC a fourni une mise à jour sur l'innocuité qui comprend une base de données intégrée du baricitinib ayant une augmentation de 3 464 patients atteints de PR et de 4 212 années -patients d'exposition (APE) par rapport à la présentation initiale de 3 492 patients atteints de PR et de 7 860 APE pour la réponse à l'ANC. On a également fourni de nouvelles données provenant de 278 patients atteints de PR (212,6 APE) et de 75 patients atteints de dermatite atopique.

Les données d'innocuité mises à jour montrent une tendance continuelle entre la dose et la réponse, ce qui indique des taux d'incidence ajustés en fonction de l'exposition plus élevée pour la dose de 4 mg QD par rapport à la dose de 2 mg QD, pour les EIT, pour les EIG, pour l'interruption (temporaire et permanente), pour les EIT graves, pour les infections liées aux EIT, pour les infections graves, pour les infections qui ont mené à une interruption permanente ou temporaire, pour les infections nécessitant un traitement antimicrobien et pour les paramètres de laboratoire (y compris une CPK > cinq fois la limite supérieure à la normale [X LSN], une augmentation du cholestérol LDL ≥ 130 mg/dl, une augmentation du cholestérol total ≥ 500 mg/dl, un taux de créatinine > 1,5 X LSN, un faible TFGE, une thrombocytose > 600 000 cellules/mm³ et un faible dénombrement des lymphocytes). En outre, la majorité des cas de TEV et de TEA sont survenus chez des patients prenant la dose de 4 mg QD de baricitinib, quel que soit le groupe de traitement initial randomisé. Les taux d'incidence ajustés en fonction de l'exposition pour les TEV étaient plus élevés pour la dose de 4 mg QD de baricitinib comparativement à la dose de 2 mg QD. Les taux d'incidence ajustés en fonction de l'exposition pour les ÉTA étaient semblables pour la dose de 4 mg QD de baricitinib comparativement à la dose de 2 mg QD. D'après les données d'innocuité présentes dans la PDN, y compris les données fournies dans la réponse à l'ANC, il n'y avait pas suffisamment de données probantes pour rejeter des préoccupations accrues en matière d'innocuité avec une dose plus élevée (4 mg QD) par rapport à la dose plus faible (2 mg QD).

Les analyses intégrées et du niveau de cas fournies avec la réponse à l'ANC suggèrent qu'un risque accru global de TEV ne peut être exclu. Dans au moins un ensemble de données intégrées, il reste aussi une suggestion d'un déséquilibre des cas de TEA qui comprennent des événements indésirables cardiaques majeurs (EICM) chez les patients traités à l'aide du baricitinib dans les parties contrôlées par placebo des études, bien que le nombre total de cas était faible.

Le risque potentiel de TEV et le risque inconnu de TEA ou d'EICM peuvent, à ce moment, être raisonnablement gérés à l'aide de l'étiquetage approprié des produits, en plus d'un suivi étroit au cours de la période postcommercialisation conformément à un plan de gestion des risques. D'autres études d'observation postcommercialisation sont prévues pour caractériser les TEA, les EICM et les autres événements cardiovasculaires sur une période d'exposition à long terme, accompagnées de rapports annuels prévus pour au moins une des études d'observation proposée postcommercialisation. L'enjeu doit également faire l'objet d'une surveillance plus approfondie au moyen d'un Comité consultatif sur l'innocuité en matière de thrombose et des activités supplémentaires de pharmacovigilance postcommercialisation.

Même si l'efficacité a été appuyée à la fois pour la dose de 2 mg et celle de 4 mg pour les patients qui ont eu une réponse inadéquate à au moins un ARMM, il n'y avait pas suffisamment de données probantes fournies en réponse à l'ANC pour appuyer un gain en efficacité avec la dose de 4 mg comparativement à celle de 2 mg. L'approbation de la dose de 2 mg comme dose recommandée d'Olumiant, et limiter l'indication à l'administration de deuxième intention, offre une option de traitement sécuritaire et efficace pour les patients atteints de PR modérée à grave. Les risques d'innocuité avec la dose de 2 mg sont considérés comme étant gérables par l'entremise de stratégies d'atténuation des risques qui véhiculent suffisamment les risques et fournissent des renseignements et des conseils pour les patients et les médecins prescripteurs.

Les mises en garde et précautions appropriées sont en place dans la monographie de produit approuvée d'Olumiant afin de répondre aux préoccupations signalées en matière d'innocuité. Des avertissements d'infections graves, de tumeurs malignes et de thrombose ont été inclus dans un encadré « Mises en garde et précautions » dans la monographie de produit d'Olumiant.

La monographie de produit d'Olumiant a été révisée pour inclure de nouvelles restrictions et fournir des renseignements sur les préoccupations en matière d'innocuité, y compris l'ajout d'un texte sur la thrombose. L'indication recommandée pour approbation tient compte des données pivots à l'appui de la dose de 2 mg tout en ne permettant pas les populations à l'étude (patients n'ayant jamais reçu de traitement médicamenteux) ou les énoncés (p. ex., délais dans les dommages structurels articulaires) qui ne sont pas appuyés par ces données. Selon le fait que la dose de 2 mg est la seule appuyée par un profil avantages -risques -incertitudes favorable, Olumiant n'est pas recommandé pour les populations de patients nécessitant une réduction de la dose en fonction d'une exposition accrue.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit d'Olumiant approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques..