Sommaire des motifs de décision portant sur Xermelo
Décisions d'examen
Le sommaire des motifs de décision explique les raisons pour lesquelles un produit a reçu une autorisation de vente au Canada. Le document comprend les considérations portant sur la réglementation, l’innocuité, l’efficacité et la qualité (sur le plan de la chimie et de la fabrication).
Type de produit:
- Ce document est une traduction française du document anglais approuvé.
Les sommaires des motifs de décision (SMD) présentent des renseignements sur l'autorisation initiale d'un produit. Le SMD portant sur Xermelo est accessible ci-dessous.
Activité récente relative à Xermelo
Les SMD relatifs aux médicaments autorisés après le 1er septembre 2012 seront mis à jour afin d'inclure des renseignements sous forme de tableau des activités postautorisation (TAPA). Le TAPA comprendra de brefs résumés d'activités telles que la présentation de demandes de nouvelles utilisations, ainsi que les décisions de Santé Canada (positives ou négatives). Les TAPA seront mis à jour régulièrement en ce qui a trait aux activités postautorisation tout au long du cycle de vie du produit.
Tableau des activités postautorisation (TAPA) portant sur Xermelo
Mise à jour :
Le tableau suivant décrit les activités postautorisation menées à l'égard de Xermelo un produit dont l'ingrédient médicinal est télotristat éthyl (sous forme de télotristat étiprate). Pour en savoir plus sur le type de renseignements présentés dans les TAPA, veuillez consulter la Foire aux questions : Phase II du projet de sommaires des motifs de décision (SMD) et à la liste des abréviations qui se trouvent dans les TAPA.
Pour de plus amples renseignements sur le processus de présentation de drogues, consultez le document intitulé Gestion des présentations de drogues.
Identification numérique de drogue (DIN) :
- DIN 02481553 - 250 mg télotristat éthyl (sous forme de télotristat étiprate) comprimés oraux
Tableau des activités postautorisation (TAPA)
| Type et numéro d'activité ou de présentation | Date de présentation | Décision et date | Sommaire des activités |
|---|---|---|---|
| PM Nº 226139 | 2019-03-26 | Lettre d'annulation reçue2019-05-31 | Présentation déposée en tant que Niveau II (120 jours) - Préavis de modification afin de mettre à jour la MP en ajoutant de nouveaux renseignements sur interactions médicament-médicament. Le promoteur a annulé la présentation à déposer à nouveau avec des données supplémentaires. |
| Avis de mise en marché d'un produit pharmaceutique (DIN 02481553) | Sans objet | Date de la première vente :2018-12-07 | Le fabricant a informé Santé Canada de la date de la première vente conformément à la disposition C.01.014.3 du Règlement sur les aliments et drogues. |
| PDN Nº 208730 | 2017-11-01 | Délivrance d'un AC2018-10-12 | Délivrance d'un Avis de conformité relatif à une Présentation de drogue nouvelle. |
Sommaire des motifs de décision (SMD) portant sur Xermelo
SMD émis le : 2019-01-25
L'information suivante concerne la présentation de drogue nouvelle pour Xermelo.
Télotristat éthyl (sous forme de télotristat étiprate)
250 mg, comprimés oraux
Identification(s) numérique(s) de drogue(s):
- 02481553
Ipsen Biopharmaceuticals Canada Inc.
Présentation de drogue nouvelle, numéro de contrôle : 208730
Le 12 octobre 2018, Santé Canada a émis à l'intention d'Ipsen Biopharmaceuticals Canada Inc. un avis de conformité pour le produit pharmaceutique Xermelo.
L'autorisation de mise sur le marché s'appuie sur l'information sur la qualité (chimie et fabrication), ainsi que les études non cliniques (pharmacologie et toxicologie) et cliniques (pharmacologie, innocuité et efficacité) présentées. D'après l'évaluation des données reçues effectuée par Santé Canada, le profil avantages-risques de Xermelo est considéré comme étant favorable pour le traitement de la diarrhée du syndrome carcinoïde en stade réfractaire en combinaison avec un traitement analogue de la somatostatine chez des patients insuffisamment contrôlés par le traitement analogue de la somatostatine seul.
1 Sur quoi l'autorisation porte-t-elle?
Xermelo est un inhibiteur de première classe du tryptophane hydroxylase. Il a été autorisé pour le traitement de la diarrhée du syndrome carcinoïde en stade réfractaire en combinaison avec un traitement analogue de la somatostatine chez des patients insuffisamment contrôlés par le traitement analogue de la somatostatine seul.
Aucune donnée n'est disponible à Santé Canada au sujet de l'utilisation de Xermelo chez les patients âgés de moins de 18 ans. Par conséquent, aucune indication pour l'utilisation chez les patients d'âge pédiatrique n'a été autorisée.
Des preuves provenant des études cliniques suggèrent que l'utilisation de Xermelo dans la population gériatrique (patients âgés de 65 ans et plus) n'est associée à aucune différence de l'innocuité ou de l'efficacité en comparaison à des populations plus jeunes, mais la possibilité de sensibilité accrue chez certains individus plus âgés ne peut être écartée.
Xermelo est contre-indiqué pour les patients qui souffrent d'hypersensibilité à ce médicament ou à tout autre ingrédient de la formulation, y compris tout ingrédient non-médicinal ou composante du conteneur.
Xermelo a été autorisé selon les conditions d'utilisation décrites dans sa monographie de produit, en tenant compte des risques potentiels associés à l'administration du médicament.
Xermelo (250 mg, télotristat éthyl, sous forme de télotristat étiprate) se présente sous forme de comprimé. En plus de l'ingrédient médicinal, le comprimé contient de la croscarmellose sodique, de l'hydroxypropylcellulose, de l'alpha-lactose, du macrogol 3350, du stéarate de magnésium, du poly(alcool de vinyle) partiellement hydrolysé, de la silice colloïdale anhydre, de la poudre de talc et du dioxyde de titane.
Xermelo sera distribué via un réseau de distribution restreint à des spécialistes expérimentés dans le traitement du syndrome carcinoïde, afin d'atténuer le risque potentiel d'erreur de médication en raison d'une confusion de marque nominative entre Xermelo et Xarelto (un anticoagulant).
Pour de plus amples renseignements, veuillez consulter les sections Motifs d'ordre clinique, non clinique et qualitatif (caractéristiques chimiques et fabrication).
Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter également la monographie de produit de Xermelo approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
2 Pourquoi Xermelo a-t-il été autorisé?
Santé Canada estime que Xermelo a un profil avantages-risques favorable pour le traitement de la diarrhée du syndrome carcinoïde en stade réfractaire en combinaison avec un traitement analogue de la somatostatine chez des patients insuffisamment contrôlés par le traitement analogue de la somatostatine seul.
Le syndrome carcinoïde se développe dans environ 7 à 35 % des patients atteints d'une tumeur neuroendocrine. Les tumeurs neuroendocriniennes, anciennement connues sous le nom de tumeurs carcinoïdes, sont un rare type de tumeurs qui proviennent de cellules du système neuroendocrinien, principalement dans les intestins et moins fréquemment dans le pancréas, le foie et les autres organes. Ces tumeurs sont plus communes dans les individus âgés de plus de 40 ans et leur incidence atteint son niveau le plus élevé chez les patients âgés de plus de 65 ans.
Le syndrome carcinoïde survient lorsqu'une tumeur neuroendocrinienne indolente sécrète de grandes quantités de composés vasoactifs, y compris la sérotonine, dans la circulation systémique. Le syndrome est caractérisé par la diarrhée, des bouffées vasomotrices, la respiration sifflante, des douleurs abdominales et la cardiopathie valvulaire. La diarrhée est souvent une caractéristique proéminente et débilitante de l'affection.
On estime que 12 000 à 15 000 Canadiens sont atteints de tumeurs neuroendocriniennes et que plus de 5 000 d'entre eux pourraient être affectés du syndrome carcinoïde. De ces patients, environ 75 % développeront la diarrhée du syndrome carcinoïde.
La majorité des patients atteints de syndrome carcinoïde sont traités en premier lieu à l'aide d'un analogue de la somatostatine (octréotide ou lanréotide), ce qui bénéficie de nombreux patients en ce qui concerne le soulagement des symptômes. Malheureusement, la tachyphylaxie (c.-à-d., la diminution rapide de la réponse au médicament) se développe dans environ 10 à 64 % des patients, habituellement entre trois mois et deux ans après l'amorce du traitement analogue de la somatostatine. Lorsque la réponse d'un patient au traitement analogue de la somatostatine diminue, le traitement est généralement continué tout en amorçant des traitements symptomatiques additionnels. L'optimisation du traitement analogue de la somatostatine est habituellement réalisée en ajoutant des doses de médicaments analogues de la somatostatine à action brève pour les patients insuffisamment contrôlés par les formulations de dépôt à action prolongée. D'autres options de traitement, visant toutes à réduire la masse tumorale, comprennent réduire le volume des tumeurs par intervention chirurgicale, le traitement par radiation, divers traitements ciblés sur le foie et la chimiothérapie.
Xermelo (télotristat éthyl) est un inhibiteur de première classe du tryptophane hydroxylase. Puisque le tryptophane hydroxylase est l'enzyme limitante de la synthèse de la sérotonine, son inhibition devrait réduire la production excessive de sérotonine généralement observée chez les patients atteints du syndrome carcinoïde et atténue donc les symptômes associés. Par conséquent, Xermelo représente un traitement complémentaire au traitement analogue de la somatostatine.
Xermelo s'est révélé efficace dans la réduction de la fréquence de la diarrhée dans une proportion importante des patients atteints du syndrome carcinoïde atteints de symptômes persistants malgré l'optimisation du traitement analogue de la somatostatine. L'autorisation de commercialisation était principalement fondée sur les données d'un seul essai pivot de phase III, l'étude LX-301 (TELESTAR). Il s'agissait d'un essai de 12 semaines, randomisé, contrôlé contre placebo, à groupes parallèles, multicentrique et à double insu. L'étude comprenait 136 participants adultes qui étaient tous atteints de tumeurs neuroendocriniennes métastatiques indolentes et du syndrome carcinoïde qui recevaient des traitements à un analogue de la somatostatine. De ces participants, 90 patients ont reçu des doses de 250 mg de Xermelo trois fois par jour (TID) (nombre de patients [n] = 45) ou de télotristat éthyl à 500 mg TID (n = 45) et dont 45 patients ont reçu un placebo. Un patient randomisé dans le groupe de traitement de la dose de 500 mg de télotristat éthyl n'a reçu aucun médicament à l'étude. Une réduction d'au moins 2 selles par jour, ou une réduction de 30 % de la fréquence quotidienne de selles, a été observée dans environ un tiers des patients traités au Xermelo comparativement au groupe placebo. L'essai pivot comprenait aussi une prolongation à étiquetage en clair de 36 semaines au cours de laquelle tous les patients ont reçu un traitement de 500 mg de télotristat éthyl TID. Le traitement à étiquetage en clair pendant jusqu'à 48 semaines a fourni des éléments de preuve d'une réduction soutenue de la fréquence quotidienne de selles. Les données à l'appui ont été dérivées d'un autre essai de Phase III, l'étude LX-303 (TELECAST), qui était conçu de façon semblable à l'étude pivot et comprenait 76 patients.
Les enjeux d'innocuité identifiés associés à l'utilisation de Xermelo comprennent la dépression, la constipation grave et des augmentations d'enzymes hépatiques. Le profil d'innocuité à long terme du Xermelo, s'étendant à jusque 48 semaines, était compatible au profil d'innocuité observé au cours de la période de l'étude à double insu de 12 semaines. La constipation et l'élévation du niveau d'enzymes hépatiques sont inscrites comme étant des risques identifiés importants, tandis que la dépression est considérée comme étant un risque potentiel important dans le Plan de gestion des risques du Xermelo (PGR). Leur occurrence sera surveillée par des activités courantes de pharmacovigilance.
Dans le cadre du programme de développement clinique de Xermelo, la dose plus élevée de 500 mg administrée trois fois par jour n'a démontré aucune augmentation de l'efficacité comparativement à la dose de 250 mg. De plus, la dépression, la constipation et l'augmentation du niveau d'enzymes hépatiques ont été observées à une fréquence plus élevée dans le cadre du traitement à la dose plus élevée comparativement à la dose de 250 mg TID. Par conséquent, le promoteur n'a demandé l'approbation que pour la dose de 250 mg de télotristat éthyl.
Une réponse a été observée au cours des premiers mois de traitement chez les patients qui ont démontré une réponse d'efficacité satisfaisante pour le Xermelo. Par conséquent, la monographie de produit conseille de réévaluer la nécessité de poursuivre le traitement au Xermelo après 12 semaines de traitement. L'interruption du traitement dans les patients qui n'ont pas éprouvé une réponse cliniquement pertinente au Xermelo limitera également les enjeux potentiels d'innocuité chez ces patients.
Ipsen Biopharmaceuticals Canada Inc. a présenté à Santé Canada un plan de gestion des risques (PGR) relativement à Xermelo. À la suite de révisions, ce PGR a été jugé acceptable. Le PGR est destiné à décrire les problèmes d'innocuité connus ou possibles, à présenter le plan de surveillance prévu et, le cas échéant, à décrire les mesures qui seront mises en place pour réduire les risques liés au produit.
Les étiquettes interne et externe, la notice d'accompagnement et la section des renseignements pour les patients sur les médicaments de la monographie de produit de Xermelo qui ont été présentées répondent aux exigences réglementaires relatives à l'étiquetage, à l'utilisation d'un langage clair et aux éléments de conception.
Après évaluation des marques nominatives à présentation et à consonance semblables, le nom proposé de Xermelo a été accepté, étant donné que le médicament sera distribué via un réseau de distribution restreint.
D'après les données non cliniques et les études cliniques, Xermelo présente un profil d'innocuité acceptable pour la population de patients ciblée. Les problèmes d'innocuité relevés peuvent être gérés à l'aide de l'étiquetage et d'une surveillance adéquate. La monographie de produit de Xermelo comporte des mises en garde et des précautions appropriées pour répondre aux préoccupations d'innocuité identifiées.
Cette présentation de drogue nouvelle répond aux exigences des articles C.08.002 et C.08.005.1; par conséquent, Santé Canada a émis l'avis de conformité prévu à l'article C.08.004 du Règlement sur les aliments et drogues. Pour de plus amples renseignements, veuillez consulter les sections Motifs d'ordre clinique, non clinique et qualitatif (caractéristiques chimiques et fabrication).
3 Quelles sont les étapes qui ont mené à l'autorisation de Xermelo?
Étapes importantes de la présentation: Xermelo
| Étape importante de la présentation | Date |
|---|---|
| Réunion préalable à la présentation : | 2015-01-20 |
| Dépôt de la présentation : | 2017-11-01 |
| Examen préliminaire | |
| Lettre d'acceptation à l'issue de l'examen préliminaire : | 2017-12-15 |
| Examen | |
| Évaluation biopharmaceutique terminée : | 2018-07-26 |
| Évaluation du plan de gestion des risques terminée : | 2018-08-24 |
| Évaluation de la qualité terminée : | 2018-10-09 |
| Évaluation clinique terminée : | 2018-10-09 |
| Examen de l'étiquetage terminé, comprenant l'évaluation des marques nominatives à présentation et à consonance semblables : | 2018-10-10 |
| Délivrance de l'Avis de conformité par le directeur général, Direction des produits thérapeutiques : | 2018-10-12 |
La décision réglementaire canadienne portant sur l'examen de qualité, non clinique et clinique de Xermelo est fondée sur une évaluation critique du dossier soumis à Santé Canada. Les examens effectués à l'étranger par l'Agence européenne des médicaments (EMA) et par la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis ont servi de références supplémentaires.
Pour de plus amples renseignements sur le processus de présentation de drogue, consulter la Ligne directrice de l'industrie : gestion des présentations de drogues.
4 Quelles mesures de suivi le promoteur prendra-t-il?
Les exigences en matière d'activités post-commercialisation sont décrites dans la Loi sur les aliments et drogues et le Règlement connexe.
6 Quels sont les autres renseignements disponibles à propos des médicaments?
Pour obtenir des renseignements à jour sur les produits pharmaceutiques, veuillez suivre les liens suivants :
- Consulter MedEffet Canada pour connaître les derniers avis, mises en garde et retraits concernant les produits commercialisés.
- Voir la Base de données des avis de conformité (AC) pour accéder à la liste des dates d'autorisation de tous les médicaments ayant reçu un AC depuis 1994.
- Consulter la Base de données sur les produits pharmaceutiques (BDPP) pour obtenir la dernière monographie de produit. La BDPP contient des renseignements précis sur les médicaments dont l'utilisation a été approuvée au Canada.
- Voir l'Avis de conformité avec conditions (AC-C) et les documents connexes pour les produits ayant reçu un AC en vertu de la Ligne directrice sur les avis de conformité avec conditions (AC-C), le cas échéant. En cliquant sur les liens correspondant au nom du produit (selon le cas), vous pouvez accéder la fiche de renseignements, partie III - Renseignements pour les patients sur les médicaments, l'avis d'admissibilité, et/ou la « Lettre aux professionnels de santé ».
- Consulter le Registre des brevets pour obtenir la liste des brevets déposés relativement à des ingrédients médicinaux, le cas échéant.
- Consulter le Registre des drogues innovantes pour obtenir la liste des drogues admissibles à la protection des données en vertu de l'article C.08.004.1 du Règlement sur les aliments et drogues, le cas échéant.
7 Quelle est la justification scientifique sur laquelle s'est fondé Santé Canada?
7.1 Motifs cliniques de la décision
Pharmacologie clinique
Les données pharmacologiques cliniques appuient l'usage de Xermelo pour l'indication spécifiée.
Le promédicament (télotristat éthyl) et son métabolite actif (teloristat) sont des inhibiteurs des L-tryptophanes hydroxylases (TPH1 et TPH2, les étapes limitantes de la biosynthèse de la sérotonine). La puissance d'inhibition in vitro du télotristat à l'égard du tryptophane hydroxylase est d'environ 29 fois plus élevée que celle de l'éthyle de teloristat. La sérotonine joue un rôle crucial dans la régulation de plusieurs processus physiologiques principaux, y compris la sécrétion, la motilité, l'inflammation et la sensation du tube digestif, et est sécrétée en quantité excessive chez les patients atteints du syndrome carcinoïde. La sérotonine est convertie en acide 5-hydroxyindolacétique (5-HIAA) qui est excrétée dans l'urine. Par l'inhibition de la TPH1 périphérique, le Xermelo réduit la production de sérotonine de façon mesurable par les niveaux de 5-HIAA dans l'urine.
Pharmacocinétique
Après l'administration orale, le télotristat étiprate est rapidement hydrolysé en télotristat éthyl et en acide (benzoylamino) acétique. Le télotristat éthyl est ensuite métabolisé à nouveau à l'aide des carboxy-estérases en son métabolite principal et actif, le teloristat, avant d'atteindre la circulation systémique.
Les propriétés pharmacocinétiques du télotristat éthyl et de son métabolite actif ont été caractérisées dans des volontaires en bonne santé et chez des patients atteints du syndrome carcinoïde.
La concentration plasmatique maximale et l'exposition maximale (l'aire sous la courbe de la concentration en fonction du temps, AUC) du télotristat éthyl et du télotristat semblent être proportionnelles à la dose à la suite de l'administration d'une dose unique d'étiprate de télotristat dans l'étendue de 100 à 1 000 mg. Le volume total apparent de distribution du télotristat chez les patients atteints du syndrome carcinoïde a été estimé à 348,7 L, suggérant une distribution tissulaire. Le télotristat éthyl et le télotristat étaient tous deux fortement liés aux protéines plasmatiques (>99 %). Le télotristat éthyl et le télotristat étaient principalement éliminés dans les matières fécales (92,8 %) et moins de 0,4 % était éliminé dans l'urine. Chez les patients traités à l'aide de doses de 250 mg de télotristat éthyl (administré sous forme d'étiprate de telotristat) trois fois par jour, une légère accumulation a été observée dans les niveaux de telotristat, avec un taux médian d'accumulation fondé sur une AUC0-4h de 1,55, avec une variabilité interindividuelle élevée.
Dans une étude de l'influence de l'alimentation, l'administration d'une dose unique de télotristat éthyl de 500 mg (deux fois la dose recommandée) combinée à un repas riche en matières grasses causait un degré d'exposition plus élevé pour le télotristat éthyl et le télotristat comparativement à l'état à jeun. Il est donc recommandé de prendre le Xermelo avec de la nourriture.
Populations particulières
Xermelo n'est pas recommandé chez les patients atteints d'insuffisance rénale grave en raison de données limitées. De plus, Xermelo n'est pas recommandé chez les patients atteints d'insuffisance rénale terminale puisqu'il n'a pas été étudié chez cette population de patients. Dans le cadre d'analyses pharmacocinétiques de populations, la clairance de la créatinine a été comme n'ayant aucun effet notable sur la pharmacocinétique du télotristat chez les patients atteints d'insuffisance rénale modérée ou légère. Par conséquent, aucun ajustement posologique pour Xermelo n'est nécessaire dans ces populations de patients.
Xermelo n'est pas recommandé chez les patients atteints d'insuffisance hépatique grave (score de Child-Pugh C), puisqu'il n'a pas été étudié dans cette population de patients. Selon la tolérance, la dose recommandée de Xermelo est de 250 mg une fois par jour chez les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée (score de Child-Pugh B) et de 250 mg deux fois par jour chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère (score de Child-Pugh A).
Interactions médicamenteuses
Dans le cadre d'une étude portant sur les effets de l'octréotide à courte durée d'action (un analogue de la somatostatine) sur la pharmacocinétique de la dose unique de télotristat éthyl dans des volontaires en bonne santé, on a observé une diminution de 86 % et de 81 % de la moyenne géométrique de la concentration plasmatique maximale (Cmax) et de l'aire sous la courbe (AUC) jusqu'à la dernière concentration mesurable (AUC0-dernière) de télotristat éthyl, respectivement. De plus, la moyenne géométrique de la Cmax et l'AUC0-dernière du télotristat étaient de 79 % et de 68 %, respectivement. Par conséquent, si le traitement à l'octréotide à courte durée d'action est nécessaire en combinaison avec Xermelo, l'octréotide à courte durée d'action doit être administré au moins 30 minutes après l'administration de Xermelo.
L'administration concomitante de Xermelo avec le midazolam a diminué la Cmax moyenne et l'aire sous la courbe au temps 0 extrapolée à l'infini (AUC0-inf) du midazolam de 25 % et de 48 %, respectivement. Par conséquent, la surveillance pour l'efficacité sous-optimale et, si nécessaire, l'augmentation de la dose concomitante de substrats 3A4 (p. ex., midazolam, everolimus, sunitinib, simvastatine, ethinyloestradiol, amlodipine, cyclosporine) de cytochrome P450 (CYP) est recommandée dans la monographie de produit de Xermelo.
Les traitements in vitro d'éthyle de teloristat ont causé une augmentation dépendante de la concentration des niveaux d'acide ribonucléique messager (ARNm) CYP 2B6, suggérant la possibilité d'induction du CYP 2B6. L'utilisation concomitante de Xermelo peut diminuer l'efficacité de médicaments qui sont des substrats du CYP 2B6 (p. ex., acide valproïque, bupropion, sertraline) en diminuant leur exposition systémique. Par conséquent, la surveillance de l'efficacité sous-optimale concomitante des substrats de CYP 2B6 est recommandée dans la monographie de produit de Xermelo.
Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit de Xermelo approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
Efficacité clinique
L'efficacité de Xermelo a été établie principalement sur la base d'un seul essai pivot de phase III, l'étude LX-301. Il s'agissait d'un essai de 12 semaines, randomisé, contrôlé contre placebo, à groupes parallèles, multicentrique et à double insu. Cette étude comptait 136 patients inscrits, dont 90 patients ont reçu des doses de 250 mg de Xermelo trois fois par jour (TID) ou de télotristat éthyl à 500 mg TID et dont 45 patients ont reçu un placebo. Les caractéristiques des patients reflétaient une population typique de patients adultes atteints du syndrome carcinoïde bien établi. Tous les patients étaient atteints de tumeurs neuroendocriniennes métastatiques. Les patients possédaient une fréquence de selle (BM) moyenne de base de 5,7 BM/jour, malgré un traitement à un analogue de la somatostatine optimisé et l'utilisation d'agents antidiarrhéiques. La durée des symptômes du syndrome carcinoïde était d'environ cinq à six ans avant la randomisation. La majorité des patients possédaient des concentrations urinaires élevées du métabolite de la sérotonine 5-HIAA (u5-HIAA).
Dans le cadre de l'étude pivot, le traitement au Xermelo a causé une diminution considérable par rapport au niveau de base du nombre de BM/jour moyen au cours de la période de 12 semaines à double insu de l'étude, s'élevant à environ 0,8 BM/jour comparativement au groupe placebo. Les différences de traitement par rapport au groupe placebo étaient semblables pour les deux groupes de traitement recevant la dose de 250 mg TID et de 500 mg TID et les différences de traitement étaient statistiquement significativement différentes du groupe placebo. L'efficacité a été observée au début de l'étude et a augmenté au fil du temps.
Un essai à l'appui, l'étude LX-303, possédait une conception semblable à l'essai pivot et comprenait 76 patients atteints du syndrome carcinoïde, mais atteints de symptômes gastro-intestinaux moins graves, c.-à-d., la plupart des patients (92,1%) avaient moins de 4 BM/jour, avec une moyenne de 2,5 BM/jour dans le groupe traité par Xermelo 250 mg. Dans le cadre de l'étude LX-303, le changement de la fréquence de BM était un paramètre secondaire, tandis que le paramètre principal était le changement dans les niveaux de u5-HIAA. Une réduction importante d'environ 0,5 BM/jour par rapport au niveau de base a été observée dans les deux groupes de doses de traitement pour Xermelo, comparativement au groupe placebo. Par conséquent, les deux études, LX-301 et LX-303, ont démontré l'efficacité de Xermelo par rapport au placebo dans l'amélioration de la diarrhée du syndrome carcinoïde en stade réfractaire.
Une analyse des répondants a également été effectuée. Les répondants ont démontré des effets de traitement minimalement cliniquement importants, définis comme étant une réduction de ≥30 % de BM/jour pour au moins 50 % de la durée de l'étude. Dans le cadre de l'étude LX-301, la proportion de répondants qui ont répondu à ce critère était de 44,4 % et de 42,2 % pour les groupes de traitement de la dose de 250 mg TID et de la dose de 500 mg TID, respectivement, comparativement à 20 % pour le groupe placebo, avec les deux différences atteignant l'importance statistique comparativement au groupe placebo. Dans le cadre de l'étude LX-303, la proportion de répondants était de 40 % dans les deux groupes de traitement de Xermelo, comparativement à 0 % pour le groupe placebo, qui encore une fois était considérablement différent du groupe placebo pour les deux groupes de doses de traitement.
Dans le cadre des études LX-301 et LX-303, auxquelles étaient inscrit un total de 211 patients, les 140 patients traités au Xermelo présentaient des diminutions substantielles par rapport au niveau de base dans les niveaux urinaires et plasmatiques moyens de 5-HIAA, qui ont été soutenus au cours de la période de traitement de 12 semaines à double insu.
Les résultats des phases de prolongation à étiquetage en clair des études LX-301 et LX-303 soutiennent la durabilité des effets de Xermelo dans la réduction de la fréquence de BM ainsi que des niveaux de 5-HIAA pendant jusqu'à 48 semaines. Il devrait toutefois être noté que tous les patients des phases de prolongation à étiquetage en clair ont reçu un traitement de 500 mg de télotristat éthyl TID, qui est plus élevée que la dose de 250 mg TID approuvée.
Dans l'ensemble, dans le cadre des études LX-301 et LX-303, les deux doses de télotristat éthyl ont démontré une efficacité semblable, avec aucun sous-groupe de patients démontrant un plus grand avantage pour la dose de traitement de 500 mg comparativement à la dose de traitement de 250 mg. À la lumière de ces constatations et compte tenu des préoccupations en matière d'innocuité mentionnées dans la section de l'Innocuité clinique, Santé Canada a accordé une autorisation de mise sur le marché pour la dose de Xermelo de 250 mg TID.
Indication
La Présentation de drogue nouvelle relative à Xermelo a été initialement déposée par le promoteur pour l'indication suivante :
- Xermelo (télotristat éthyl) est indiqué comme étant un traitement adjuvant analogue de la somatostatine pour le traitement à long terme du syndrome carcinoïde pour améliorer le contrôle des symptômes chez les patients adultes atteints de tumeurs neuroendocriniennes métastatiques.
Pour assurer une utilisation sécuritaire et efficace du produit, Santé Canada a approuvé l'indication suivante :
- Xermelo (télotristat éthyl) est indiqué pour le traitement de la diarrhée du syndrome carcinoïde en stade réfractaire en combinaison avec un traitement analogue de la somatostatine chez des patients insuffisamment contrôlés par le traitement analogue de la somatostatine seul.
Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Xermelo approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
Innocuité clinique
L'innocuité du Xermelo a été évaluée dans 239 patients atteints du syndrome carcinoïde, y compris un groupe témoin contrôlé contre placebo composé de 211 patients inscrits aux études de 12 semaines LX-301 et LX-303 (décrites dans la section de l'Efficacité clinique). Des 211 patients, 70 d'entre eux ont chacun reçu des doses de 250 mg TID et de 500 mg TID de telotristat éthyl. Tous les patients qui ont terminé les deux essais étaient en mesure de continuer dans une phase de prolongation à étiquetage en clair des essais, dans le cadre desquelles tous les patients ont reçu des doses de 500 mg TID de télotristat éthyl pendant jusqu'à 36 semaines supplémentaires. Tous les patients qui ont reçu un placebo, à l'exception de neuf, ont participé à la phase de prolongation des essais à étiquetage en clair.
Dans le cadre des essais contrôlés contre placebo, les événements indésirables les plus communs considérés comme étant associés au médicament pour les patients traités au Xermelo étaient la nausée et les douleurs abdominales, particulièrement à la dose de 500 mg TID plus élevée. Les incidences de nausée dans le groupe de 250 mg TID de Xermelo et du groupe placebo étaient semblables (12,9 et 12,7 %, respectivement), mais des cas de nausée sont survenus dans 22,9 % des patients recevant des doses de 500 mg TID de télotristat éthyl. La douleur abdominale a été signalée dans 24,3 %, 25,7 % et 21,1 % des patients des groupes de dose de Xermelo de 250 mg TID, de dose de télotristat éthyl à 500 mg TID et du groupe placebo, respectivement. Des effets indésirables de constipation ont été signalés dans 5,7 %, de 7,1 % et 4,2 % des patients des groupes de dose de Xermelo de 250 mg TID, de dose de télotristat éthyl à 500 mg TID et du groupe placebo, respectivement.
En raison des effets antisérotonine de Xermelo, la dépression était prédéfinie comme étant un effet indésirable d'intérêt particulier. Des effets indésirables de dépression ont été signalés dans 2,9 %, de 11,4 % et 4,2 % des patients des groupes de dose de Xermelo de 250 mg TID, de dose de télotristat éthyl à 500 mg TID et du groupe placebo, respectivement.
À la lumière de ces observations, les risques de constipation et de dépression sont convenablement traités dans la section « Mises en garde et précautions » de la monographie de produit de Xermelo. De plus, le Plan de gestion des risques (PGR) de Xermelo énumère la constipation et le fécalome comme étant des risques identifiés importants et la dépression comme étant un risque potentiel important associé à Xermelo. Leur occurrence sera surveillée par des activités courantes de pharmacovigilance.
L'effet indésirable de l'augmentation du niveau d'alanine aminotranférase a été signalé dans l'ensemble de données témoin contrôlé contre placebo dans 2,9 % des patients traités à la dose de 250 mg TID de Xermelo, dans 4,3 % des patients traités à la dose de 500 mg TID de télotristat éthyl et dans aucun patient traité au placebo. L'effet indésirable de l'augmentation du niveau d'aspartate aminotranférase a été signalé dans l'ensemble de données témoin contrôlé contre placebo dans 1,4 % des patients traités à la dose de 250 mg TID de Xermelo, dans 2,9 % des patients traités à la dose de 500 mg TID de télotristat éthyl et dans aucun patient du groupe placebo. L'effet indésirable de l'augmentation du niveau de la gamma glutamyl transférase est survenue dans 7,1 %, 7,1 % et 0 % des patients pour les mêmes groupes respectifs. Des augmentations de phosphatase alcaline ont seulement été observées dans 4,3 % des patients du groupe de doses de 500 mg TID de télotristat éthyl et un effet indésirable d'augmentation de la bilirubine totale a été observé dans un patient recevant la dose de 250 mg TID de Xermelo. Aucun cas respectant les critères de la Loi de Hy n'a été signalé par le promoteur.
Le texte approprié à cet effet a été inclus dans la section des Mises en garde et des précautions de la Monographie de produit de Xermelo décrivant l'élévation des niveaux de transaminases hépatiques associées au traitement de Xermelo. L'augmentation des niveaux d'enzymes hépatiques est énumérée comme étant un risque important identifié dans le PGR de Xermelo et sera surveillée à l'aide d'activités de pharmacovigilance courantes.
Le profil d'innocuité de Xermelo dans la période d'étude à long terme (jusqu'à 48 semaines) était comparable à celui observé au cours de la période à double insu des études de 12 semaines.
La monographie de produit approuvée de Xermelo présente les mises en garde et les mesures de précaution appropriées concernant les problèmes d'innocuité relevés.
Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Xermelo approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
7.2 Motifs non cliniques de la décision
Les études non-cliniques appuient l'utilisation de Xermelo (télotristat éthyl, sous forme de télotristat étiprate) pour son indication précisée.
Le profil de toxicité du télotristat étiprate a été évalué dans les souris, les rats, les lapins et les chiens. Le télotristat étiprate est la forme de sel d'hippurate du télotristat éthyle, la forme de base libre du promédicament de l'ester d'éthyle. Aucune observation importante sur le plan toxicologique associée à l'administration du télotristat étiprate n'a été observée et été considérée comme une source de préoccupation pour les humains. Le promoteur a évalué l'exposition systémique à télotristat éthyl et à son métabolite actif, le telotristat. Lorsque comparée à l'exposition humaine au métabolite actif, la marge d'exposition calculée (animal-humain) pour chaque étude était acceptable.
Dans le cadre d'une étude de 26 semaines de toxicité à dose répétée dans des rats, le télotristat étiprate a été administré à des doses de 50, 200 et 500 mg/kg/jour une fois par jour. Aux doses de 200 et 500 mg/kg/jour, la dégénération ou la nécrose dans les portions non glandulaires et glandulaires de l'estomac ou l'augmentation de gouttelettes de protéines dans les portions glandulaires ont été observées. La pertinence des découvertes au sujet du tube digestif dans les humains n'est pas connue. La dose sans effet nocif observé (DSENO) a été considérée comme étant de 50 mg/kg/jour, qui est 0,4 fois la valeur de l'exposition humaine à la dose humaine maximale recommandée (DHMR) de 750 mg/jour pour le métabolite actif teloristat.
Dans le cadre d'une étude de 39 semaines de toxicité à dose répétée dans des chiens, le télotristat étiprate a été administré à des doses de 75, 150 et 300 mg/kg/jour une fois par jour. Les signes cliniques étaient limités à une augmentation de la fréquence de selles liquides à toutes les doses. Cela n'a pas été considéré comme étant une découverte indésirable. La DSENO a été considérée comme étant de 300 mg/kg/jour, qui est environ 20 fois la valeur de l'exposition humaine à la DHMR de 750 mg/jour pour le métabolite actif teloristat.
Le télotristat étiprate n'a présenté aucun potentiel génotoxique dans les essais de génotoxicité in vitro ou in vivo. De plus, il n'a démontré aucun potentiel cancérogène au cours de l'étude de cancérogénicité de 26 semaines menée dans des souris transgéniques (Tg.rasH2). Au moment de cette présentation, le promoteur n'avait pas évalué le potentiel cancérogène du télotristat étiprate dans le cadre d'une étude de cancérogénicité de deux ans sur des rats. Les résultats de cette étude seront soumis à une date ultérieure une fois que l'étude aura été achevée. Cette approche a été jugée comme étant acceptable étant donné que le teloristat n'a présenté aucun potentiel génotoxique ou cancérogène dans les souris.
Le profil de toxicité sur la reproduction et le développement de l'étyprate de teloristat a été évalué dans les rats et les lapins. Le traitement à l'étyprate de teloristat n'a pas été associé à la toxicité reproductive ou à la tératogénicité. La toxicité sur le développement a été observée dans les rats à des doses de 500 mg/kg/jour (c.-à-d., une incidence accrue de mortalité des petits dans la période postnatale entre le jour 0 et le jour 4) et dans les lapins pour la dose de 250 mg/kg/jour (c.-à-d., une augmentation de l'incidence de pertes après l'implantation en présence de toxicité chez la mère) et de 500 mg/kg/jour (c.-à-d., une réduction du poids corporel fœtal en présence de toxicité chez la mère).
La monographie de produit de Xermelo présente les résultats des études non cliniques ainsi que les risques potentiels pour l'être humain. À la lumière de l'utilisation prévue de Xermelo, la présentation n'indique aucun problème pharmacologique ou toxicologique qui empêcherait l'autorisation du produit.
Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Xermelo approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
7.3 Motifs d'ordre qualitatif
L'information soumise sur les caractéristiques chimiques et la fabrication de Xermelo montre que la substance médicamenteuse et le produit pharmaceutique peuvent être fabriqués de façon à répondre systématiquement aux spécifications approuvées. Des études appropriées au développement et à la validation ont été menées, et des contrôles adéquats sont en place pour les procédés commerciaux. Les modifications apportées au procédé de fabrication et à la formulation effectuées tout au long du développement du produit pharmaceutique ont été examinées et jugées acceptables. D'après les données sur la stabilité soumises, le produit pharmaceutique doit être conservé à la température ambiante (entre 15 °C et 30 °C).
On estime que les limites proposées concernant les impuretés liées au médicament ont été raisonnablement qualifiées, c'est-à-dire qu'elles se situent dans les limites établies par l'International Council for Harmonisation et/ou qu'elles sont qualifiées à partir d'études toxicologiques.
Toutes les installations participant à la production sont conformes aux bonnes pratiques de fabrication.
Tous les ingrédients non médicinaux (décrits précédemment) présents dans le produit pharmaceutique sont autorisés en vertu du Règlement sur les aliments et drogues pour usage dans les médicaments.
L'excipient de lactose anhydre est d'origine animale. Des renseignements satisfaisants ont été fournis pour établir que cet excipient ne pose aucun risque de contamination avec des agents d'encéphalopathie spongiforme transmissible.