Sommaire des motifs de décision portant sur Alunbrig

Décisions d'examen

Le sommaire des motifs de décision explique les raisons pour lesquelles un produit a reçu une autorisation de vente au Canada. Le document comprend les considérations portant sur la réglementation, l’innocuité, l’efficacité et la qualité (sur le plan de la chimie et de la fabrication).


Type de produit:

Médicament
  • Ce document est une traduction française du document anglais approuvé.

Les sommaires des motifs de décision (SMD) présentent des renseignements sur l'autorisation initiale d'un produit. Le SMD portant sur Alunbrig est accessible ci-dessous.

Activité récente relative à Alunbrig

Les SMD relatifs aux médicaments autorisés après le 1er septembre 2012 seront mis à jour afin d'inclure des renseignements sous forme de tableau des activités postautorisation (TAPA). Le TAPA comprendra de brefs résumés d'activités telles que la présentation de demandes de nouvelles utilisations, ainsi que les décisions de Santé Canada (positives ou négatives). Les TAPA seront mis à jour régulièrement en ce qui a trait aux activités postautorisation tout au long du cycle de vie du produit.

Tableau des activités postautorisation (TAPA) portant sur Alunbrig

Mise à jour : 2023-09-13

Le tableau suivant décrit les activités postautorisation menées à l'égard d'Alunbrig, un produit dont l'ingrédient médicinal est brigatinib. Pour en savoir plus sur le type de renseignements présentés dans les TAPA, veuillez consulter la Foire aux questions : Phase II du projet de sommaires des motifs de décision (SMD) et à la liste des abréviations qui se trouvent dans les TAPA.

Pour de plus amples renseignements sur le processus de présentation de drogues, consultez le document intitulé Gestion des présentations et des demandes de drogues.

Identification numérique de drogue (DIN) :

  • DIN 02479206 - 30 mg de brigatinib, comprimés, administration orale
  • DIN 02479214 - 90 mg de brigatinib, comprimés, administration orale
  • DIN 02479222 - 180 mg de brigatinib, comprimés, administration orale
  • DIN 02479230 - 90 mg et 180 mg de brigatinib, comprimés (coffret d’initiation de traitement), administration orale

Tableau des activités postautorisation (TAPA)

Type et numéro d'activité ou de présentation Date de présentation Décision et date Sommaire des activités
RPEAR-C Nº 266977 2022-08-15 Déposée 2023-01-27 Présentation déposée à la suite des engagements pris en vertu des dispositions de la Ligne directrice : Avis de conformité avec conditions (AC-C). RPPV-C nº 5 pour la période allant du 2021-04-28 au 2022-04-27. Les renseignements ont été examinés et jugés acceptables. Aucune autre mesure n’était requise.
RPEAR-C Nº 260049 2022-01-04 Déposée 2023-01-09 Présentation déposée à la suite des engagements pris en vertu des dispositions de la Ligne directrice : Avis de conformité avec conditions (AC-C). RPPV-C nº 4 pour la période allant du 2021-04-28 au 2021-10-27. Les renseignements ont été examinés et jugés acceptables. Aucune autre mesure n’était requise.
RPEAR-C Nº 254053 2021-06-22 Déposée 2023-01-09 Présentation déposée à la suite des engagements pris en vertu des dispositions de la Ligne directrice : Avis de conformité avec conditions (AC-C). RPPV-C nº 3 pour la période allant du 2020-10-28 au 2021-04-27. Les renseignements ont été examinés et jugés acceptables. Aucune autre mesure n’était requise.
RPEAR-C Nº 248116 2021-01-07 Déposée 2023-01-09 Présentation déposée à la suite des engagements pris en vertu des dispositions de la Ligne directrice : Avis de conformité avec conditions (AC-C). RPPV-C nº 2 pour la période allant du 2020-04-28 au 2020-10-27. Les renseignements ont été examinés et jugés acceptables. Aucune autre mesure n’était requise.
RPEAR-C Nº 241346 2020-07-02 Déposée 2023-01-09 Présentation déposée à la suite des engagements pris en vertu des dispositions de la Ligne directrice : Avis de conformité avec conditions (AC-C). RPPV-C nº 1 pour la période allant du 2019-10-28 au 2020-04-27. Les renseignements ont été examinés et jugés acceptables. Aucune autre mesure n’était requise.
SPDN-C Nº 257113 2021-09-29 Délivrance d’un AC 2022-07-20 Présentation déposée en tant que Niveau I – Supplément à la suite des engagements pris en vertu des dispositions de la Ligne directrice : Avis de conformité avec conditions (AC-C). Présentation déposée afin de retirer les conditions de l’AC relatives à l’utilisation d'Alunbrig en monothérapie pour le traitement du cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) ALK (kinase du lymphome anaplasique)-positif métastatique chez des patients adultes dont la maladie avait progressé lors d’un traitement par le crizotinib (inhibiteur de l’ALK) ou qui avaient présenté une intolérance au crizotinib. La présentation a fourni des données de l’étude phase III de confirmation ALTA1. Les données ont été examinées et sont considérées acceptables, et on a retiré les conditions de l’AC.
SPDN No 237680 2020-03-31 Délivrance d’un AC 2021-03-03 Présentation déposée en tant que Niveau I – Supplément pour une nouvelle indication. L'indication autorisée était : pour le traitement de première intention en monothérapie des patients adultes atteints d’un cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) ALK (kinase du lymphome anaplasique)-positif localement avancé (incurable) ou métastatique. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Un AC a été délivré. Un Sommaire de décision réglementaire a été publié.
Avis de mise en marché d'un produit pharmaceutique (DINs 02479206, 02479214, 02479222, 02479230) Sans objet Date de la première vente :
2018-08-31
Le fabricant a informé Santé Canada de la date de la première vente conformément à la disposition C.01.014.3 du Règlement sur les aliments et drogues.
PDN Nº 210369 2017-10-17 Délivrance d'un AC en vertu de la Ligne directrice sur les AC-C
2018-07-26
Délivrance d'un Avis de conformité en vertu de la Ligne directrice sur les AC-C relatif à une Présentation de drogue nouvelle.
Sommaire des motifs de décision (SMD) portant sur Alunbrig

SMD émis le : 2019-01-28

L'information suivante concerne la Présentation de drogue nouvelle pour Alunbrig.

Brigatinib
30 mg, 90 mg et 180 mg, comprimés, voie orale

Identification(s) numérique(s) de drogue(s):

  • DIN 02479206 - comprimés de 30 mg
  • DIN 02479214 - comprimés de 90 mg
  • DIN 02479222 - comprimés de 180 mg
  • DIN 02479230 - comprimés de 90 mg et de 180 mg (coffret d'initiation de traitement)

Takeda Canada Inc.orporated

Présentation de drogue nouvelle, numéro de contrôle : 210369

 

Le 26 juillet, 2018, Santé Canada a émis à l'intention de Takeda Canada Incorporated un avis de conformité dans le cadre de la Ligne directrice : Avis de conformité avec conditions (AC-C) pour le produit pharmaceutique Alunbrig. Le produit a été autorisé en vertu de la Ligne directrice sur les AC-C en raison de données cliniques prometteuses, malgré la nécessité d'effectuer un suivi pour en confirmer les avantages cliniques. Les patients devraient être avisés du fait que l'autorisation de mise en marché a été émise sous certaines conditions.

L'autorisation de mise sur le marché s'appuie sur l'information sur la qualité (chimie et fabrication), ainsi que les études non cliniques (pharmacologie et toxicologie) et cliniques (pharmacologie, innocuité et efficacité) présentées. D'après l'évaluation des données reçues effectuée par Santé Canada, le profil avantages-nocivités-incertitudes d'Alunbrig est considéré comme étant favorable en monothérapie pour le traitement de patients adultes atteints de cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) métastatique positif pour la kinase du lymphome anaplasique (ALK) dont la maladie a progressé ou qui sont atteints d'intolérance à un inhibiteur de l'ALK (crizotinib).

 

1 Sur quoi l'autorisation porte-t-elle?

 

Alunbrig, un inhibiteur de protéine kinase, a été autorisé en monothérapie pour le traitement de patients adultes atteints de cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) métastatique positif pour la kinase du lymphome anaplasique (ALK) dont la maladie a progressé ou qui sont atteints d'intolérance à un inhibiteur de l'ALK (crizotinib).

Les données sur l'innocuité et l'efficacité dans les patients gériatriques (âgés de plus de 65 ans) sont limitées et il n'existe aucune donnée disponible à l'égard des patients âgés de plus de 85 ans. Les patients gériatriques représentaient 23 % des patients de la population de l'étude pivot et l'âge avancé a été associé à un plus grand risque de réactions pulmonaires indésirables précoces. Un ajustement de dose n'est pas exigé.

Alunbrig n'est pas approuvé pour utilisation pédiatrique, puisque son innocuité et son efficacité n'ont pas été étudiées chez les patients âgés de moins de 18 ans.

Alunbrig est contre-indiqué chez les patients qui présentent une hypersensibilité à ce médicament ou à tout autre ingrédient dans la formulation, y compris tout ingrédient non médicinal, ou à tout composant du contenant.

Alunbrig a été autorisé selon les conditions d'utilisation décrites dans sa monographie de produit, en tenant compte des risques potentiels associés à l'administration du médicament.

Alunbrig (30 mg, 90 mg ou 180 mg de brigatinib) se présente sous forme de comprimés. En plus de l'ingrédient médicinal, les comprimés contiennent du lactose monohydraté, du stéarate de magnésium, de la cellulose microcristalline, de la silice colloïdale hydrophobe et du glycolate d'amidon sodique (type A). L'enrobage des comprimés contient du polyéthylène glycol, de l'alcool polyvinylique, du talc et du dioxyde de titane.

Pour de plus amples renseignements, veuillez consulter les sections Motifs d'ordre clinique, non clinique et qualitatif (caractéristiques chimiques et fabrication).

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter également la monographie de produit d'Alunbrig approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

 

2 Pourquoi Alunbrig a-t-il été autorisé?

 

Santé Canada estime que Alunbrig a un profil avantages-nocivités-incertitudes favorable en monothérapie pour le traitement de patients adultes atteints de cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) kinase du lymphome anaplasique (ALK)-positif métastatique dont la maladie a progressé ou qui sont atteints d'intolérance à un inhibiteur de l'ALK (crizotinib). Alunbrig a été autorisé en vertu de la Ligne directrice sur les AC-C en raison du caractère prometteur des données cliniques et de la nécessité de poursuivre le suivi afin d'attester les avantages cliniques du produit.

L'Organisation mondiale de la Santé sépare le cancer du poumon en deux grandes catégories : le CPNPC et le cancer du poumon à petites cellules (CPPC). Plus de 80 % de tous les cancers du poumon sont des CPNPC, ce qui comprend les deux types principaux : les carcinomes non squameux (qui comprend les adénocarcinomes) et les carcinomes squameux. Quatre-vingt-quatre pour cent (84 %) des cas sont diagnostiqués dans les stades avancés, et, pour les patients atteints de métastases distantes, le taux de survie à cinq ans est de 4 %.

Des études de diagnostic moléculaire peuvent identifier la présence d'altérations oncogènes, comme des mutations du gène ALK ou du gène du récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR), qui peuvent aider à déterminer l'utilisation de traitements ciblés dans le régime de traitement. La maladie ciblée par Alunbrig est le CPNPC à réarrangements du gène ALK (CPNPC ALK-positif).

Brigatinib, l'ingrédient médicinal dans Alunbrig, est un nouvel inhibiteur de l'ALK. Au cours des paramètres de première et deuxième ligne pour le CPNPC ALK-positif, le traitement à l'inhibiteur de l'ALK de première génération, crizotinib, a montré une amélioration du taux de survie sans les progressions comparativement à la chimiothérapie. Les lignes directrices du National Comprehensive Cancer Network (NCCN) recommandent un traitement au crizotinib dans cette population de patients et signale des taux de réponse très élevés (plus de 60 %) lorsqu'utilisé chez des patients atteints de maladies en stade avancé. Toutefois, la résistance acquise est presque universelle pour le CPNPC ALK-positif et la majorité des patients développent une résistance au crizotinib en moins d'un an après le début du traitement. Dans près d'un tiers des patients, les tumeurs acquièrent des mutations secondaires dans le domaine tyrosine-kinase de l'ALK. Le système nerveux central (SNC) est le premier site de progression dans environ 50 % des patients, ce qui laisse entendre une pénétration insuffisante du crizotinib dans le cerveau (c.-à-d., échec d'action pharmacologique) comme cause principale de la résistance dans ces patients.

Récemment, deux inhibiteurs de l'ALK de deuxième génération, ceritinib et alectinib, sont devenus disponibles au Canada pour les patients atteints de CPNPC ALK-positif dont la maladie a progressé ou qui sont atteints d'intolérance au crizotinib. Les deux agents ont également reçu une approbation conditionnelle de la part de Santé Canada. Bien que les inhibiteurs de l'ALK de deuxième génération sont signalés comme étant très actifs chez les patients atteints d'un CPNPC localement avancé ou métastatique, la majorité des patients progressent en moins d'un an. Des mutations secondaires de l'ALK associées à la résistance clinique aux inhibiteurs ALK-positifs ont aussi été identifiées avec ceritinib et alectinib.

Alunbrig s'est révélé efficace pour les patients atteints de CPNPC ALK-positif dont la maladie a progressé ou qui sont atteints d'intolérance à un inhibiteur de l'ALK (crizotinib). L'autorisation de mise en marché avec conditions s'appuie sur des données encourageantes provenant d'ALTA, un essai pivot de Phase II en cours.

L'objectif principal de l'étude ALTA est d'évaluer l'efficacité d'Alunbrig dans le traitement du CPNPC ALK-positif localement avancé ou métastatique chez les patients dont la maladie avait déjà progressé lors du traitement au crizotinib. Tous les 222 patients inscrits à cette étude étaient des adultes atteints de CPNPC ALK-positif métastatique dont la maladie avait déjà progressé lors du traitement au crizotinib. Les patients ont été répartis aléatoirement en deux groupes de traitement, l'un recevant 90 mg d'Alunbrig quotidiennement (ci-après appelé le schéma posologique 90 mg) et l'autre 180mg d'Alunbrig quotidiennement avec une période d'introduction de sept jours à 90 mg par jour (ci-après appelé le schéma posologique 180 mg). Les schémas posologiques sélectionnés pour l'étude ALTA ont été déterminés au cours de l'Étude 101, un essai ouvert de Phase I/II d'augmentation de la dose. Cette étude a été menée chez des patients atteints de CPNPC localement avancé ou métastatique.

Le traitement a continué jusqu'à ce que la maladie du patient a progressé ou que le patient a éprouvé un niveau inacceptable de toxicité lié au traitement. Les résultats ont été évalués par les chercheurs cliniques ainsi que par un Comité indépendant de révision (CIR). Le critère d'évaluation principal utilisée pour évaluer l'efficacité était le taux de réponse objective (TRO), qui fait référence à la proportion de patients dont la tumeur avait disparu ou dont la taille avait diminué. Le TRO a été déterminé selon le Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) [Critères d'évaluation de la réponse des tumeurs solides]. Celle-ci est une approche normalisée utilisée pour mesurer la taille des tumeurs solides, ainsi que les changements de la taille des tumeurs à la réponse au traitement. Les critères d'évaluation secondaires comprenaient l'innocuité et la tolérabilité, la survie sans progression et la réponse du SNC.

Le TRO confirmé (comme calculé par le CIR) parmi les patients sur le schéma posologique de 180 mg était de 54.5 % et la durée médiane de réponse était de 14,8 mois. Le TRO confirmé parmi les patients sur le schéma posologique de 90 mg était d'environ 50,9 % et la durée médiane de réponse était de 13,8 mois. Une différence importante a été observée dans la survie sans progression entre les deux groupes de traitement avec des valeurs médianes de 16,7 mois pour les patients suivant le schéma posologique de 180 mg et de 9,2 mois pour les patients suivant le schéma posologique de 90 mg.

Le TRO intracrânien a également été calculé chez les patients atteints de métastases cérébrales mesurables au début de l'étude, comme étant de 66,7 % pour les patients suivant le schéma posologique de 180 mg et de 50 % pour les patients suivant le schéma posologique de 90 mg. Les patients suivant le schéma posologique de 180 mg avaient aussi une durée de réponse médiane de 16,6 mois, tandis que cette valeur ne pouvait pas être mesurée pour les patients suivant le schéma posologique de 90 mg. Ces observations fournissent une preuve de l'efficacité au sein du SNC, qui était un facteur limitant lors des traitements précédents. En fonction de l'augmentation de l'efficacité observée dans les patients suivant le schéma posologique de 180 mg (180 mg quotidiennement avec une période d'introduction de sept jours à 90 mg par jour), celui-ci a été approuvé comme étant le schéma posologique recommandé pour Alunbrig.

Les effets indésirables les plus communs éprouvés par les patients de l'essai ALTA suivant le schéma de 180 mg étaient l'épanchement pleural malin, la pneumonie et la pneumonite. D'autres effets indésirables graves comprenaient l'hypertension, la bradycardie, l'élévation des niveaux d'enzymes pancréatiques, l'hyperglycémie et l'élévation des niveaux de créatinine phosphokinase. Ces effets ont été mis en évidence dans un encadré « Mises en garde et précautions importantes » dans la monographie de produit d'Alunbrig.

Des nausées, des diarrhées, de la fatigue, de la toux, des maux de tête, des éruptions cutanées, des vomissements, de l'hypertension, de la dyspnée, de la myalgie, la diminution de l'appétit, des spasmes musculaires, la constipation, la neuropathie périphérique, l'arthralgie, des troubles de la vue, des douleurs abdominales, des étourdissements, l'œdème, la fibrose pulmonaire et la pneumonie interstitielle étaient parmi les réactions indésirables les plus signalées. La diminution de la fréquence cardiaque et la prolongation de l'intervalle PR ont aussi été observées dans le cadre d'un traitement au brigatinib. Les réactions indésirables ont mené à l'interruption du traitement de 10,9 % des patients et la réduction de la dose pour 30 % des patients.

Deux événements indésirables ont été associés au brigatinib qui n'ont pas été signalés pour d'autres inhibiteurs de l'ALK : l'apparition précoce d'événements pulmonaires et l'hypertension. Ces événements ont été gérés par des interruptions de dose ou des réductions de dose.

La pharmacocinétique du brigatinib est affectée par le poids corporel et par utilisation simultanée d'inhibiteurs du CYP3A. De plus, les données non cliniques ont démontré que brigatinib nuit à la fertilité mâle et est un agent tératogène à des doses inférieures à la dose clinique recommandée. Ces renseignements ont été inclus dans la monographie de produit sur l'utilisation sécuritaire d'Alunbrig par rapport à chacune de ces préoccupations.

Les conditions associées à l'autorisation de mise en marché d'Alunbrig comprennent la présentation d'un rapport périodique de pharmacovigilance (RPPV) ou d'un rapport périodique d'évaluation des avantages et des risques (RPEAR) annuel deux ans après la commercialisation, ainsi que les données provenant d'une étude de Phase III, ALTA-1L. Cette étude a pour but d'aborder les questions restantes et de vérifier les avantages cliniques d'Alunbrig.

Les effets indésirables, les interactions médicamenteuses et d'autres renseignements concernant l'innocuité d'Alunbrig sont abordés de façon plus approfondie dans la section de l'Innocuité clinique.

Takeda Canada Incorporated a présenté à Santé Canada un plan de gestion des risques (PGR) relativement à Alunbrig. Après examen, ce PGR a été jugé acceptable. Le PGR est destiné à décrire les problèmes d'innocuité connus ou possibles, à présenter le plan de surveillance prévu et, le cas échéant, à décrire les mesures qui seront mises en place pour réduire les risques liés au produit.

Les étiquettes interne et externe, la notice d'accompagnement et la section des renseignements pour les patients sur les médicaments de la monographie de produit d'Alunbrig qui ont été présentées répondent aux exigences réglementaires relatives à l'étiquetage, à l'utilisation d'un langage clair et aux éléments de conception. Après évaluation des marques nominatives à présentation et à consonance semblables, le nom proposé d'Alunbrig a été accepté.

Dans l'ensemble, les avantages thérapeutiques du traitement avec Alunbrig constatés dans l'étude pivot sont prometteurs et l'emportent sur les risques potentiels. Les problèmes d'innocuité relevés peuvent être gérés à l'aide de l'étiquetage et d'une surveillance adéquate. La monographie de produit d'Alunbrig comporte des mises en garde et des précautions appropriées pour répondre aux préoccupations d'innocuité identifiées. Tel qu'il est indiqué dans le cadre de la Ligne directrice sur les AC-C, l'innocuité de l'utilisation d'Alunbrig sera surveillée de façon continue. Une évaluation supplémentaire aura lieu une fois que les études demandées auront été présentées.

Cette présentation de drogue nouvelle répond aux exigences des articles C.08.002 et C.08.005.1; par conséquent, Santé Canada a émis l'avis de conformité prévu à l'article C.08.004 du Règlement sur les aliments et drogues. Pour de plus amples renseignements, veuillez consulter les sections Motifs d'ordre clinique, non clinique et qualitatif (caractéristiques chimiques et fabrication).

 

3 Quelles sont les étapes qui ont mené à l'autorisation de Alunbrig?

 

Le promoteur a déposé une demande de prise en considération préalable en vertu de la Ligne directrice : Avis de conformité avec conditions concernant la présentation de drogue nouvelle (PDN) relative à Alunbrig. Une évaluation a été réalisée et a montré que les données étaient prometteuses et fournissaient des éléments de preuve à l'égard de l'efficacité clinique. Le médicament offre une amélioration considérable du profil avantages / risques global relativement aux autres options de traitement et aborde un besoin médical non satisfait pour les patients atteints de CPNPC ALK-positifs non curatifs qui ont déjà été traités avec crizotinib.

 

Étapes importantes de la présentation: Alunbrig

Étape importante de la présentation Date
Réunion préalable à la présentation : 2017-07-18
Demande de traitement prioritaire  
Déposée : 2017-04-25
Demande d'étude anticipée acceptée en vertu de la Ligne directrice sur les Avis de conformité avec conditions (AC-C) : 2017-10-16
Dépôt de la présentation : 2017-10-17
Examen préliminaire  
Lettre d'acceptation à l'issue de l'examen préliminaire : 2017-11-17
Examen  
Évaluation de la qualité terminée : 2018-07-06
Évaluation clinique terminée : 2018-07-11
Évaluation du plan de gestion des risques terminée : 2018-05-02
Examen de l'étiquetage terminé, comprenant l'évaluation des marques nominatives à présentation et à consonance semblables : 2018-06-29
Examen de la réponse de l'AA-AC-C :  
Réponse déposée (Lettre d'engagement) : 2018-07-17
Évaluation clinique terminée : 2018-07-20
Délivrance de l'Avis de conformité (AC) par le directeur général, Direction des produits thérapeutiques dans le cadre de la Ligne directrice sur les Avis de conformité avec conditions (AC-C) : 2018-07-26

 

Pour de plus amples renseignements sur le processus de présentation de drogue, consulter la Ligne directrice de l'industrie : gestion des présentations de drogues.

 

4 Quelles mesures de suivi le promoteur prendra-t-il?

 

En plus des exigences requises dans la Loi sur les aliments et drogues et le Règlement, et en vertu des provisions décrites dans la Ligne directrice sur les avis de conformité avec conditions (AC-C), le promoteur a accepté de fournir des données provenant d'une étude de Phase III, ALTA-1L. Les résultats de cette étude devraient fournir des renseignements sur l'innocuité et l'efficacité d'Alunbrig comme traitement de première ligne par rapport à crizotinib, ainsi qu'à l'appui des indications actuelles. ALTA-1L abordera également les questions restantes, y compris l'innocuité et l'efficacité d'Alunbrig dans les cas de poids extrêmes (les patients pesant moins de 50 kg ou plus de 100 kg), pour travailler à retirer les conditions et à obtenir l'approbation complète. Cet essai devrait se terminer en mars 2020 et le rapport final devrait être soumis en décembre 2020.

Le plan de gestion des risques a été jugé comme étant acceptable après avoir été examiné et des révisions sont prévues dans les 90 jours suivant la date de l'autorisation de mise en marché.

 

6 Quels sont les autres renseignements disponibles à propos des médicaments?

 

Pour obtenir des renseignements à jour sur les produits pharmaceutiques, veuillez suivre les liens suivants :

 

7 Quelle est la justification scientifique sur laquelle s'est fondé Santé Canada?
7.1 Motifs cliniques de la décision

 

Pharmacologie clinique

Brigatinib, l'ingrédient médicinal dans Alunbrig, est un inhibiteur de la tyrosine kinase qui cible la kinase du lymphome anaplasique (ALK), la ROS1 et le récepteur du facteur de croissance insulinoïde 1 (IGF-1R). Parmi ceux-ci, brigatinib est le plus actif contre l'ALK. Brigatinib inhibe l'autophosphorylation d'ALK et la phosphorylation induite par l'ALK des protéines de signalisation en aval STAT3 dans des épreuves in vitro et in vivo.

Dans le cadre de l'étude ALTA, une réduction de la fréquence cardiaque (moins de 50 battements par minute) a été détectée dans 8,2 % des patients suivant le schéma posologique recommandé, 180 mg quotidiennement avec une période d'introduction de sept jours à 90 mg par jour. Cet effet a initialement été observé dans le cadre de l'étude de détermination de la dose, l'Étude 101, et a été associé à des concentrations plasmatiques plus élevées de brigatinib. Cet effet était aussi accompagné de la prolongation de l'intervalle PR et semblait être lié à la concentration. L'utilisation simultanée d'Alunbrig avec des médicaments qui diminuent le rythme cardiaque ou qui augmentent l'intervalle PR, y compris les anti-arythmisants et les antagonistes des inhibiteurs des récepteurs bêta adrénergiques, devrait être évitée.

Dans les patients ayant reçu une dose unique par voie orale de 30 à 240 mg, le délai médian avant d'atteindre la concentration plasmatique maximale de brigatinib était de une à quatre heures après l'administration de la dose. L'exposition systémique au brigatinib était proportionnelle à la dose chez les patients recevant 60 mg à 240 mg une fois par jour, à la suite de doses uniques et répétées d'Alunbrig. Alunbrig peut être pris avec ou sans nourriture puisque la nourriture n'a pas été jugée comme ayant un effet significatif sur la biodisponibilité du brigatinib.

Brigatinib est principalement métabolisé par les enzymes CYP2C8 et CYP3A4 in vitro. Pour effectuer la surveillance du métabolisme chez les humains, des volontaires mâles ont été administrés une dose unique de 180 mg de [14C]-brigatinib (brigatinib radiomarqué). La N-déméthylation et la conjugaison de la cystéine ont été identifiées comme étant des voies de clairance métabolique principales. Brigatinib demeure essentiellement inchangée en circulation et représentait 92 % des éléments radioactifs en circulation. Son métabolite principal, AP26123, représentait 3,5 % des éléments radioactifs en circulation. La moyenne de la demi-vie d'élimination dans le plasma était de 25 heures, période après laquelle 65 % de la dose administrée pouvait être récupérée dans les fèces et 25 % dans l'urine.

Les résultats d'une étude de pharmacocinétique de la population ont révélé que la pharmacocinétique de brigatinib est influencée par le poids corporel. Les patients pesant moins de 50 kg ou plus de 100 kg doivent être surveillés de près en cas de perte d'efficacité. Ces renseignements sont inclus dans la monographie de produit et l'innocuité et l'efficacité d'Alunbrig seront étudiées dans ces populations de patients dans le cadre des engagements post-approbation.

La pharmacocinétique de brigatinib n'a pas été considérablement affectée par l'insuffisance hépatique légère ou par une insuffisance rénale légère à modérée. Aucun ajustement de dose n'est recommandé en raison de ces conditions. Toutefois, Alunbrig n'est pas recommandé pour les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée à sévère ou avec une insuffisance rénale grave en raison de l'absence de données sur les propriétés pharmacocinétiques de brigatinib dans ces populations de patients. Ce manque de données a été abordé dans l'encadré « Mises en garde et précautions importantes » de la monographie de produit d'Alunbrig.

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit d'Alunbrig approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Efficacité clinique

Des preuves de l'innocuité et de l'efficacité d'Alunbrig ont été fournies à compter de données recueillies de deux études cliniques qui étaient en cours au moment de l'examen : l'Étude 101 et l'ALTA.

L'Étude 101 était un essai ouvert de Phase I/II d'augmentation de la dose, menée chez des patients atteints de cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) localement avancé ou métastatique positif pour la kinase du lymphome anaplasique (ALK). Les résultats de cette étude ont été utilisés pour déterminer les schémas posologiques les plus appropriés pour l'étude plus approfondie dans le cadre de l'essai pivot ALTA.

ALTA est un essai ouvert de Phase II visant à évaluer l'innocuité et l'efficacité d'Alunbrig. Tous les 222 patients inscrits à cette étude sont atteints de CPNPC ALK-positif dont la maladie a progressé lors du traitement au crizotinib. Les patients ont été répartis aléatoirement en deux groupes de traitement, l'un recevant une dose quotidienne de 90 mg ou une dose quotidienne de 180 mg avec une période d'introduction de sept jours à 90 mg par jour (ci-après appelés le schéma posologique 90 mg et le schéma posologique 180 mg, respectivement). Le traitement a continué jusqu'à ce que la maladie du patient a progressé ou que le patient éprouve un niveau inacceptable de toxicité lié au traitement. Les résultats ont été évalués par l'équipe d'enquête ainsi que par un Comité indépendant de révision (CIR).

Le critère d'évaluation principal utilisée pour évaluer l'efficacité était le taux de réponse objective (TRO) confirmé, qui fait référence à la proportion de patients dont la tumeur avait disparu ou dont la taille avait diminué. Le TRO a été calculé selon le Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) [Critères d'évaluation de la réponse des tumeurs solides]. Celle-ci est une approche normalisée utilisée pour mesurer la taille des tumeurs solides, ainsi que les changements de la taille des tumeurs à la réponse au traitement. Le CIR a calculé un TRO un peu plus élevé que celui des chercheurs pour le schéma posologique de 90 mg (50,9 % et 45,5 %, respectivement), mais les deux groupes ont calculé des TRO semblables pour le schéma posologique de 180 mg (54,5 % et 55,5 %, respectivement).

La survie sans progression était parmi les critères secondaires évalués dans le cadre de l'étude ALTA. Des résultats uniformes ont été signalés par les chercheurs et le CIR en faveur du schéma posologique de 180 mg. La survie sans progression pour les patients suivant le schéma posologique de 180 mg a été calculée comme étant de 15,6 mois par les chercheurs et comme étant de 16,7 mois par le CIR. Les deux groupes ont calculé une période de survie sans progression de 9,2 mois pour les patients suivant le schéma posologique de 90 mg.

Les autres critères secondaires comprenaient le TRO intracrânien et la durée de la réponse intracrânienne. Ceux-ci ont été évalués par le CIR dans des patients des deux groupes de traitement qui possédaient des métastases cérébrales au début de l'étude. Le TRO intracrânien était beaucoup plus élevé dans les patients suivant le schéma posologique de 180 mg, à 66,7 %, comparativement à ceux suivant le schéma posologique de 90 mg, à 50 %. La durée de la réponse intracrânienne était de 16,6 mois pour les patients suivant le schéma posologique de 180 mg, mais cette valeur ne pouvait pas être mesurée pour les patients suivant le schéma posologique de 90 mg. La preuve de l'efficacité intracrânienne est particulièrement importante, puisque l'accès au système nerveux central (SNC) a été un enjeu pour les traitements de première et de deuxième génération actuellement disponible. Le SNC est donc le site possédant la fréquence la plus élevée de métastases, ce qui contribue au développement de la résistance à ces traitements. La capacité de brigatinib d'accéder au SNC est une amélioration importante par rapport aux traitements existants et contribue favorablement au profil des avantages-nocivités-incertitudes d'Alunbrig.

Les résultats des études de bioéquivalence entre les doses de 30 mg, de 90 mg et de 180 mg d'Alunbrig ont également été inclus dans la présentation. Après examen, Santé Canada a conclu que les trois doses d'Alunbrig auront au rendement équivalent lorsque les doses équivalentes seront administrées. La biodisponibilité de brigatinib a également été examinée dans les conditions à jeun ou non. Les résultats de cette étude ont indiqué que les aliments n'ont aucune incidence importante sur l'absorption de brigatinib par le corps. Cette étude a été jugée acceptable après examen.

Indication

L'indication proposée par le promoteur L'indication approuvée par Santé Canada
Alunbrig (brigatinib) est indiqué en monothérapie pour le traitement de patients adultes atteints de cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) localement avancé (non susceptible au traitement curatif) ou métastatique positif pour la kinase du lymphome anaplasique (ALK) dont la maladie a progressé ou qui sont atteints d'intolérance à un inhibiteur de l'ALK (crizotinib). Alunbrig (brigatinib) est indiqué en monothérapie pour le traitement de patients adultes atteints de cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) métastatique positif pour la kinase du lymphome anaplasique (ALK) dont la maladie a progressé ou qui sont atteints d'intolérance à un inhibiteur de l'ALK (crizotinib).

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit d'Alunbrig approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Innocuité clinique

En plus de l'efficacité clinique, l'innocuité et la tolérabilité d'Alunbrig ont été évaluées dans le cadre de l'étude ALTA. La conception de cette étude est décrite dans la section de l'Efficacité clinique.

D'après les résultats d'une étude de détermination de la dose, l'innocuité et l'efficacité des deux régimes posologiques ont ensuite été évaluées de façon plus approfondie dans l'étude ALTA Les patients ont été répartis aléatoirement en deux groupes de traitement selon un rapport de 1:1 pour recevoir soit une dose quotidienne de 90 mg (le schéma posologique de 90 mg) ou une dose quotidienne de 180 mg avec une période d'introduction de sept jours à 90 mg par jour (le schéma posologique de 180 mg). Le schéma posologique de 180 mg a été approuvé comme étant le schéma posologique recommandé pour Alunbrig en raison de l'augmentation de l'efficacité observée comparativement au schéma posologique de 90 mg et de son profil d'innocuité acceptable.

L'épanchement pleural malin, la pneumonie et la pneumonite étaient les effets indésirables graves les plus fréquemment éprouvés par les patients de l'étude ALTA suivant le schéma posologique de 180 mg (2 % ou plus des patients). D'autres effets indésirables graves identifiés comprenaient la maladie pulmonaire interstitielle ou la pneumonite, l'hypertension, l'élévation des niveaux d'enzymes pancréatiques, l'hyperglycémie et l'élévation des niveaux de créatinine phosphokinase. Les réactions indésirables les plus communément signalées, dans 10 % ou plus des patients, étaient des nausées, des diarrhées, de la fatigue, des maux de tête, de la toux, des éruptions cutanées, des vomissements, de l'hypertension, de la dyspnée, de la myalgie, la diminution de l'appétit, des spasmes musculaires, la constipation, la neuropathie périphérique, l'arthralgie, des troubles de la vue, des douleurs abdominales, des étourdissements, l'œdème, des maladies interstitielles du poumon et des pneumonites.

Au total, 10,9 % des patients suivant le schéma posologique de 180 mg ont interrompu leur traitement en raison d'événements indésirables à émergence associée au traitement. Les effets qui ont plus fréquemment mené à l'arrêt du traitement étaient la pneumonite, la progression de néoplasmes et la pneumonie. Un autre 30 % des patients ont éprouvé des événements indésirables qui ont entraîné une réduction de la dose, y compris l'élévation des niveaux de créatinine phosphokinase dans le sang, la pneumonite et des éruptions cutanées.

Bien que la majorité des préoccupations d'innocuité identifiées pour brigatinib soient partagées avec d'autres inhibiteurs de l'ALK, deux événements indésirables semblent être spécifiques à brigatinib : l'apparition précoce d'événements pulmonaires, et l'hypertension. Les événements pulmonaires précoces se produisent généralement dans les deux jours suivant l'amorce ou la reprise du traitement, mais peuvent survenir jusqu'à neuf jours après. Bien que d'autres médicaments soient aussi associés à certains événements pulmonaires, l'apparition précoce est unique à brigatinib. Dans les essais cliniques, cet événement était plus fréquemment observé chez les patients gériatriques (âgés de 65 ans et plus) que chez les adultes âgés de moins de 65 ans. Toutefois, l'étiologie de l'apparition précoce d'événements pulmonaires en rapport avec le traitement au brigatinib demeure incertaine. L'hypertension, y compris l'hypertension de Grade 3 et la rétinopathie hypertensive, a été détectée dans 27 % des patients suivant le schéma posologique de 180 mg. Ces événements ont été gérés par des interruptions de dose ou des traitements standards à l'aide de médicaments antihypertenseurs.

Une étude pharmacocinétique de la population a révélé une relation importante entre le poids corporel et la clairance et le volume de distribution de brigatinib. Ces renseignements ont été inclus dans la monographie de produit pour appuyer l'utilisation sécuritaire d'Alunbrig pour les patients pesant moins de 50 kg et plus de 100 kg. L'innocuité et l'efficacité d'Alunbrig chez ces patients sont également étudiées dans un essai de Phase III, ALTA-1L, dans le cadre des conditions post-approbation.

Une diminution de la fréquence cardiaque (moins de 50 battements par minute) et une augmentation de l'intervalle PR dépendant de la concentration ont aussi été associées à Alunbrig. L'utilisation simultanée d'Alunbrig avec des médicaments qui produisent ces effets, y compris les anti-arythmisants et les antagonistes des inhibiteurs des récepteurs bêta adrénergiques, devrait être évitée.

Puisque brigatinib est un substrat de l'enzyme CYP3A4, l'utilisation concomitante avec des inducteurs de l'enzyme CYP3A4 et des inhibiteurs de l'enzyme CYP3A4 affectera la pharmacocinétique de brigatinib. L'utilisation concomitante d'Alunbrig et de puissants inhibiteurs du CYP3A ou des inducteurs modérés ou puissants du CYP3A devrait être évitée. Si l'utilisation concomitante avec de puissants inhibiteurs du CYP3A ne peut être évitée, selon une étude clinique, la dose de brigatinib devrait être réduite d'environ 50 %. De plus, l'effet de brigatinib sur les substrats et les transporteurs du CYP3A n'a pas été étudié. Les patients recevant de la cyclosporine, de la cisapride ou du tacrolimus ou recevant de la digoxine, du dabigatran, du méthotrexate, de la rosuvastatine, de la sulfasalazine ou de la metformine simultanément avec Alunbrig devraient être surveillés de près pour la perte d'efficacité ou des autres événements indésirables.

Bien que des essais consacrés sur la toxicité pour la reproduction n'ont pas été effectués, les effets observés dans les études de toxicité à doses multiples non cliniques étaient suffisants pour déterminer que brigatinib nuit à la fertilité mâle à des doses inférieures à la dose clinique. Dans des études menées sur des rats gravides, brigatinib a également été démontré comme étant un agent tératogène à des doses inférieures à la dose clinique.

Conditions post-approbation

Le promoteur devrait déposer un rapport périodique de pharmacovigilance (RPPV) ou un rapport périodique d'évaluation des avantages et des risques (RPEAR) deux ans après la commercialisation, ainsi que les données provenant d'une étude de Phase III, ALTA-1L. Cette étude aborde les questions restantes afin de vérifier les avantages cliniques d'Alunbrig. ALTA-1L comprendra une évaluation de l'efficacité d'Alunbrig comme traitement de première ligne dans les patients naïfs au crizotinib. La relation entre le poids corporel et la pharmacocinétique de brigatinib sera également examinée de façon plus approfondie afin d'évaluer l'innocuité et l'efficacité d'Alunbrig dans les extrêmes pondéraux (les patients pesant moins de 50 kg ou plus de 100 kg). Des mises à jour au plan de gestion des risques (PGR) sont également prévues.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit d'Alunbrig approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

 

 

 

7.2 Motifs non cliniques de la décision

 

Bien qu'aucune donnée clinique ne soit disponible concernant les effets d'Alunbrig sur la fertilité, les résultats non cliniques ont fourni une preuve solide que brigatinib est un agent tératogène à des doses inférieures à la dose clinique et nuit à la fertilité mâle.

Des études de toxicologie à doses répétées sur des rats et des singes adultes ont fourni des éléments de preuve de la toxicité à toutes les doses étudiées, affectant de nombreux organes et systèmes d'organes. Des signes de toxicité ont été observés dans le système gastro-intestinal, le système hématopoïétique, les reins, le cœur, le système immunitaire, le pancréas et le foie. Ces effets ont été partiellement rétablis à la suite d'une période de récupération de 56 jours. Cependant, les effets toxiques observés dans les yeux et les testicules sont irréversibles. La glycémie et des niveaux élevés d'insuline sérique ont également été détectés.

Dans des études in vivo sur des rats, des micronoyaux ont été induits dans des cellules de moelle osseuse en réponse à une dose cinq fois plus élevée que la dose clinique. L'induction des micronoyaux est un indicateur d'altérations chromosomiques, et des essais supplémentaires ont révélé que celles-ci étaient causées par la ségrégation anormale des chromosomes (aneugénicité). La génotoxicité n'est pas prévue d'être un risque pour les humains puisque la dose à laquelle elle se produit est considérablement plus élevée que la dose clinique.

Les patients traités avec Alunbrig sont avisés de ne pas procréer, en raison de preuves des effets tératogènes ainsi que des effets de brigatinib sur la ségrégation des chromosomes. Les hommes et les femmes sont également ordonnés d'utiliser des contraceptifs non hormonaux lors du traitement avec Alunbrig et pendant trois mois et quatre mois, respectivement, après avoir pris leur dernière dose. Alunbrig ne devrait pas être utilisé durant la grossesse, à moins que l'état clinique de la mère exige le traitement. De plus, les femmes ne devraient pas allaiter au cours du traitement avec Alunbrig et pendant au moins une semaine après avoir pris leur dernière dose.

Les résultats des études non cliniques ainsi que les risques potentiels pour les humains ont été inclus dans la monographie de produit d'Alunbrig. Compte tenu de l'utilisation prévue d'Alunbrig, il n'existe aucun enjeu pharmacologique ou toxicologique dans cette présentation qui empêcherait l'autorisation du produit. Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit d'Alunbrig approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

 

 

7.3 Motifs d'ordre qualitatif

 

Les renseignements sur la chimie et la fabrication présentés pour Alunbrig montrent que la substance médicamenteuse et le produit pharmaceutique peuvent être fabriqués de façon à respecter les spécifications approuvées.

Brigatinib, la substance médicamenteuse, est fabriqué à deux installations utilisant le même processus synthétique validé. Les espaces de conception à chaque site ont été approuvés à cette fin et les mesures de contrôle appropriées sont en place pour faire en sorte que la substance médicamenteuse soit conforme aux spécifications pertinentes. Les limites proposées pour les impuretés liées au médicament ont été adéquatement qualifiées grâce à des études toxicologiques.

Alunbrig, le produit pharmaceutique, est fabriqué à deux installations au moyen d'un processus de compression directe. Les trois doses sont proportionnelles sur le plan de la composition et peuvent être fabriquées avec un mélange commun. Les espaces de conception à chaque site ont été approuvés à cette fin. Le processus de fabrication a été validé à l'échelle commerciale aux deux installations et pour les trois doses de comprimés. D'après les données sur la stabilité présentées, la durée de conservation proposée de 36 mois pour les comprimés de 30 mg et de 24 mois pour les comprimés de 90 mg et de 180 mg est acceptable lorsque le produit est entreposé à 15 à 30 °C.

Tous les sites participant à la fabrication de la substance médicamenteuse et du produit pharmaceutique sont conformes aux bonnes pratiques de fabrication pertinentes aux activités pour lesquelles ils sont responsables.

Tous les ingrédients non médicinaux contenus dans le produit pharmaceutique sont acceptables pour utilisation dans les médicaments selon le Règlement sur les aliments et drogues. Le lactose monohydraté, un excipient dans les comprimés d'Alunbrig, est un produit d'origine animale. Le lactose monohydraté utilisé dans la production d'Alunbrig a été transformé dans des établissements laitiers homologués et n'est pas considéré comme étant à risque pour l'encéphalopathie spongiforme bovine ou pour l'encéphalopathie spongiforme transmissible (ESB ou EST). Une lettre d'attestation pour ces revendications a été fournie par le promoteur.