Sommaire des motifs de décision portant sur Alunbrig

Pharmacologie clinique

Brigatinib, l'ingrédient médicinal dans Alunbrig, est un inhibiteur de la tyrosine kinase qui cible la kinase du lymphome anaplasique (ALK), la ROS1 et le récepteur du facteur de croissance insulinoïde 1 (IGF-1R). Parmi ceux-ci, brigatinib est le plus actif contre l'ALK. Brigatinib inhibe l'autophosphorylation d'ALK et la phosphorylation induite par l'ALK des protéines de signalisation en aval STAT3 dans des épreuves in vitro et in vivo.

Dans le cadre de l'étude ALTA, une réduction de la fréquence cardiaque (moins de 50 battements par minute) a été détectée dans 8,2 % des patients suivant le schéma posologique recommandé, 180 mg quotidiennement avec une période d'introduction de sept jours à 90 mg par jour. Cet effet a initialement été observé dans le cadre de l'étude de détermination de la dose, l'Étude 101, et a été associé à des concentrations plasmatiques plus élevées de brigatinib. Cet effet était aussi accompagné de la prolongation de l'intervalle PR et semblait être lié à la concentration. L'utilisation simultanée d'Alunbrig avec des médicaments qui diminuent le rythme cardiaque ou qui augmentent l'intervalle PR, y compris les anti-arythmisants et les antagonistes des inhibiteurs des récepteurs bêta adrénergiques, devrait être évitée.

Dans les patients ayant reçu une dose unique par voie orale de 30 à 240 mg, le délai médian avant d'atteindre la concentration plasmatique maximale de brigatinib était de une à quatre heures après l'administration de la dose. L'exposition systémique au brigatinib était proportionnelle à la dose chez les patients recevant 60 mg à 240 mg une fois par jour, à la suite de doses uniques et répétées d'Alunbrig. Alunbrig peut être pris avec ou sans nourriture puisque la nourriture n'a pas été jugée comme ayant un effet significatif sur la biodisponibilité du brigatinib.

Brigatinib est principalement métabolisé par les enzymes CYP2C8 et CYP3A4 in vitro. Pour effectuer la surveillance du métabolisme chez les humains, des volontaires mâles ont été administrés une dose unique de 180 mg de [¹⁴C]-brigatinib (brigatinib radiomarqué). La N-déméthylation et la conjugaison de la cystéine ont été identifiées comme étant des voies de clairance métabolique principales. Brigatinib demeure essentiellement inchangée en circulation et représentait 92 % des éléments radioactifs en circulation. Son métabolite principal, AP26123, représentait 3,5 % des éléments radioactifs en circulation. La moyenne de la demi-vie d'élimination dans le plasma était de 25 heures, période après laquelle 65 % de la dose administrée pouvait être récupérée dans les fèces et 25 % dans l'urine.

Les résultats d'une étude de pharmacocinétique de la population ont révélé que la pharmacocinétique de brigatinib est influencée par le poids corporel. Les patients pesant moins de 50 kg ou plus de 100 kg doivent être surveillés de près en cas de perte d'efficacité. Ces renseignements sont inclus dans la monographie de produit et l'innocuité et l'efficacité d'Alunbrig seront étudiées dans ces populations de patients dans le cadre des engagements post-approbation.

La pharmacocinétique de brigatinib n'a pas été considérablement affectée par l'insuffisance hépatique légère ou par une insuffisance rénale légère à modérée. Aucun ajustement de dose n'est recommandé en raison de ces conditions. Toutefois, Alunbrig n'est pas recommandé pour les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée à sévère ou avec une insuffisance rénale grave en raison de l'absence de données sur les propriétés pharmacocinétiques de brigatinib dans ces populations de patients. Ce manque de données a été abordé dans l'encadré « Mises en garde et précautions importantes » de la monographie de produit d'Alunbrig.

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit d'Alunbrig approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Efficacité clinique

Des preuves de l'innocuité et de l'efficacité d'Alunbrig ont été fournies à compter de données recueillies de deux études cliniques qui étaient en cours au moment de l'examen : l'Étude 101 et l'ALTA.

L'Étude 101 était un essai ouvert de Phase I/II d'augmentation de la dose, menée chez des patients atteints de cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) localement avancé ou métastatique positif pour la kinase du lymphome anaplasique (ALK). Les résultats de cette étude ont été utilisés pour déterminer les schémas posologiques les plus appropriés pour l'étude plus approfondie dans le cadre de l'essai pivot ALTA.

ALTA est un essai ouvert de Phase II visant à évaluer l'innocuité et l'efficacité d'Alunbrig. Tous les 222 patients inscrits à cette étude sont atteints de CPNPC ALK-positif dont la maladie a progressé lors du traitement au crizotinib. Les patients ont été répartis aléatoirement en deux groupes de traitement, l'un recevant une dose quotidienne de 90 mg ou une dose quotidienne de 180 mg avec une période d'introduction de sept jours à 90 mg par jour (ci-après appelés le schéma posologique 90 mg et le schéma posologique 180 mg, respectivement). Le traitement a continué jusqu'à ce que la maladie du patient a progressé ou que le patient éprouve un niveau inacceptable de toxicité lié au traitement. Les résultats ont été évalués par l'équipe d'enquête ainsi que par un Comité indépendant de révision (CIR).

Le critère d'évaluation principal utilisée pour évaluer l'efficacité était le taux de réponse objective (TRO) confirmé, qui fait référence à la proportion de patients dont la tumeur avait disparu ou dont la taille avait diminué. Le TRO a été calculé selon le Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) [Critères d'évaluation de la réponse des tumeurs solides]. Celle-ci est une approche normalisée utilisée pour mesurer la taille des tumeurs solides, ainsi que les changements de la taille des tumeurs à la réponse au traitement. Le CIR a calculé un TRO un peu plus élevé que celui des chercheurs pour le schéma posologique de 90 mg (50,9 % et 45,5 %, respectivement), mais les deux groupes ont calculé des TRO semblables pour le schéma posologique de 180 mg (54,5 % et 55,5 %, respectivement).

La survie sans progression était parmi les critères secondaires évalués dans le cadre de l'étude ALTA. Des résultats uniformes ont été signalés par les chercheurs et le CIR en faveur du schéma posologique de 180 mg. La survie sans progression pour les patients suivant le schéma posologique de 180 mg a été calculée comme étant de 15,6 mois par les chercheurs et comme étant de 16,7 mois par le CIR. Les deux groupes ont calculé une période de survie sans progression de 9,2 mois pour les patients suivant le schéma posologique de 90 mg.

Les autres critères secondaires comprenaient le TRO intracrânien et la durée de la réponse intracrânienne. Ceux-ci ont été évalués par le CIR dans des patients des deux groupes de traitement qui possédaient des métastases cérébrales au début de l'étude. Le TRO intracrânien était beaucoup plus élevé dans les patients suivant le schéma posologique de 180 mg, à 66,7 %, comparativement à ceux suivant le schéma posologique de 90 mg, à 50 %. La durée de la réponse intracrânienne était de 16,6 mois pour les patients suivant le schéma posologique de 180 mg, mais cette valeur ne pouvait pas être mesurée pour les patients suivant le schéma posologique de 90 mg. La preuve de l'efficacité intracrânienne est particulièrement importante, puisque l'accès au système nerveux central (SNC) a été un enjeu pour les traitements de première et de deuxième génération actuellement disponible. Le SNC est donc le site possédant la fréquence la plus élevée de métastases, ce qui contribue au développement de la résistance à ces traitements. La capacité de brigatinib d'accéder au SNC est une amélioration importante par rapport aux traitements existants et contribue favorablement au profil des avantages-nocivités-incertitudes d'Alunbrig.

Les résultats des études de bioéquivalence entre les doses de 30 mg, de 90 mg et de 180 mg d'Alunbrig ont également été inclus dans la présentation. Après examen, Santé Canada a conclu que les trois doses d'Alunbrig auront au rendement équivalent lorsque les doses équivalentes seront administrées. La biodisponibilité de brigatinib a également été examinée dans les conditions à jeun ou non. Les résultats de cette étude ont indiqué que les aliments n'ont aucune incidence importante sur l'absorption de brigatinib par le corps. Cette étude a été jugée acceptable après examen.

Indication

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit d'Alunbrig approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Innocuité clinique

En plus de l'efficacité clinique, l'innocuité et la tolérabilité d'Alunbrig ont été évaluées dans le cadre de l'étude ALTA. La conception de cette étude est décrite dans la section de l'Efficacité clinique.

D'après les résultats d'une étude de détermination de la dose, l'innocuité et l'efficacité des deux régimes posologiques ont ensuite été évaluées de façon plus approfondie dans l'étude ALTA Les patients ont été répartis aléatoirement en deux groupes de traitement selon un rapport de 1:1 pour recevoir soit une dose quotidienne de 90 mg (le schéma posologique de 90 mg) ou une dose quotidienne de 180 mg avec une période d'introduction de sept jours à 90 mg par jour (le schéma posologique de 180 mg). Le schéma posologique de 180 mg a été approuvé comme étant le schéma posologique recommandé pour Alunbrig en raison de l'augmentation de l'efficacité observée comparativement au schéma posologique de 90 mg et de son profil d'innocuité acceptable.

L'épanchement pleural malin, la pneumonie et la pneumonite étaient les effets indésirables graves les plus fréquemment éprouvés par les patients de l'étude ALTA suivant le schéma posologique de 180 mg (2 % ou plus des patients). D'autres effets indésirables graves identifiés comprenaient la maladie pulmonaire interstitielle ou la pneumonite, l'hypertension, l'élévation des niveaux d'enzymes pancréatiques, l'hyperglycémie et l'élévation des niveaux de créatinine phosphokinase. Les réactions indésirables les plus communément signalées, dans 10 % ou plus des patients, étaient des nausées, des diarrhées, de la fatigue, des maux de tête, de la toux, des éruptions cutanées, des vomissements, de l'hypertension, de la dyspnée, de la myalgie, la diminution de l'appétit, des spasmes musculaires, la constipation, la neuropathie périphérique, l'arthralgie, des troubles de la vue, des douleurs abdominales, des étourdissements, l'œdème, des maladies interstitielles du poumon et des pneumonites.

Au total, 10,9 % des patients suivant le schéma posologique de 180 mg ont interrompu leur traitement en raison d'événements indésirables à émergence associée au traitement. Les effets qui ont plus fréquemment mené à l'arrêt du traitement étaient la pneumonite, la progression de néoplasmes et la pneumonie. Un autre 30 % des patients ont éprouvé des événements indésirables qui ont entraîné une réduction de la dose, y compris l'élévation des niveaux de créatinine phosphokinase dans le sang, la pneumonite et des éruptions cutanées.

Bien que la majorité des préoccupations d'innocuité identifiées pour brigatinib soient partagées avec d'autres inhibiteurs de l'ALK, deux événements indésirables semblent être spécifiques à brigatinib : l'apparition précoce d'événements pulmonaires, et l'hypertension. Les événements pulmonaires précoces se produisent généralement dans les deux jours suivant l'amorce ou la reprise du traitement, mais peuvent survenir jusqu'à neuf jours après. Bien que d'autres médicaments soient aussi associés à certains événements pulmonaires, l'apparition précoce est unique à brigatinib. Dans les essais cliniques, cet événement était plus fréquemment observé chez les patients gériatriques (âgés de 65 ans et plus) que chez les adultes âgés de moins de 65 ans. Toutefois, l'étiologie de l'apparition précoce d'événements pulmonaires en rapport avec le traitement au brigatinib demeure incertaine. L'hypertension, y compris l'hypertension de Grade 3 et la rétinopathie hypertensive, a été détectée dans 27 % des patients suivant le schéma posologique de 180 mg. Ces événements ont été gérés par des interruptions de dose ou des traitements standards à l'aide de médicaments antihypertenseurs.

Une étude pharmacocinétique de la population a révélé une relation importante entre le poids corporel et la clairance et le volume de distribution de brigatinib. Ces renseignements ont été inclus dans la monographie de produit pour appuyer l'utilisation sécuritaire d'Alunbrig pour les patients pesant moins de 50 kg et plus de 100 kg. L'innocuité et l'efficacité d'Alunbrig chez ces patients sont également étudiées dans un essai de Phase III, ALTA-1L, dans le cadre des conditions post-approbation.

Une diminution de la fréquence cardiaque (moins de 50 battements par minute) et une augmentation de l'intervalle PR dépendant de la concentration ont aussi été associées à Alunbrig. L'utilisation simultanée d'Alunbrig avec des médicaments qui produisent ces effets, y compris les anti-arythmisants et les antagonistes des inhibiteurs des récepteurs bêta adrénergiques, devrait être évitée.

Puisque brigatinib est un substrat de l'enzyme CYP3A4, l'utilisation concomitante avec des inducteurs de l'enzyme CYP3A4 et des inhibiteurs de l'enzyme CYP3A4 affectera la pharmacocinétique de brigatinib. L'utilisation concomitante d'Alunbrig et de puissants inhibiteurs du CYP3A ou des inducteurs modérés ou puissants du CYP3A devrait être évitée. Si l'utilisation concomitante avec de puissants inhibiteurs du CYP3A ne peut être évitée, selon une étude clinique, la dose de brigatinib devrait être réduite d'environ 50 %. De plus, l'effet de brigatinib sur les substrats et les transporteurs du CYP3A n'a pas été étudié. Les patients recevant de la cyclosporine, de la cisapride ou du tacrolimus ou recevant de la digoxine, du dabigatran, du méthotrexate, de la rosuvastatine, de la sulfasalazine ou de la metformine simultanément avec Alunbrig devraient être surveillés de près pour la perte d'efficacité ou des autres événements indésirables.

Bien que des essais consacrés sur la toxicité pour la reproduction n'ont pas été effectués, les effets observés dans les études de toxicité à doses multiples non cliniques étaient suffisants pour déterminer que brigatinib nuit à la fertilité mâle à des doses inférieures à la dose clinique. Dans des études menées sur des rats gravides, brigatinib a également été démontré comme étant un agent tératogène à des doses inférieures à la dose clinique.

Conditions post-approbation

Le promoteur devrait déposer un rapport périodique de pharmacovigilance (RPPV) ou un rapport périodique d'évaluation des avantages et des risques (RPEAR) deux ans après la commercialisation, ainsi que les données provenant d'une étude de Phase III, ALTA-1L. Cette étude aborde les questions restantes afin de vérifier les avantages cliniques d'Alunbrig. ALTA-1L comprendra une évaluation de l'efficacité d'Alunbrig comme traitement de première ligne dans les patients naïfs au crizotinib. La relation entre le poids corporel et la pharmacocinétique de brigatinib sera également examinée de façon plus approfondie afin d'évaluer l'innocuité et l'efficacité d'Alunbrig dans les extrêmes pondéraux (les patients pesant moins de 50 kg ou plus de 100 kg). Des mises à jour au plan de gestion des risques (PGR) sont également prévues.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit d'Alunbrig approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.