Sommaire des motifs de décision portant sur Veltassa

 

Pharmacologie clinique

Veltassa est un polymère d'échange cationique non absorbé qui contient un complexe de calcium et de sorbitol comme contre-ion. Veltassa augmente l'excrétion fécale de potassium par liaison du potassium dans la lumière du tractus gastro-intestinal. La liaison du potassium réduit la concentration de potassium libre dans la lumière du tractus gastro-intestinal, ce qui entraîne une réduction des taux sériques de potassium.

Étant donné que Veltassa n'est pas absorbé systématiquement à la suite de l'administration par voie orale, le promoteur n'a pas effectué d'études pharmacocinétiques cliniques traditionnelles promoteur (p. ex., la détermination de la distribution du volume ou de la biodisponibilité). Dans l'ensemble, le promoteur a effectué cinq études pharmacodynamiques cliniques évaluant Veltassa à des doses allant jusqu'à 50,4 g/jour de patiromer au moyen d'une administration quotidienne unique ou répétée.

Au cours de deux études de phase I chez des adultes en bonne santé, Veltassa a entraîné une augmentation liée à la dose de l'excrétion fécale de potassium et une diminution correspondante de l'excrétion urinaire de potassium, sans changement au niveau du potassium sérique. On n'a observé aucune tendance dans les taux sériques, fécaux ou urinaires pour les autres cations (p. ex., le sodium, le magnésium et le phosphate). Il n'y avait pas de différences dans l'excrétion urinaire ou fécale du potassium lorsqu'on a administré Veltassa trois fois par jour (TID), deux fois par jour (soumission) ou une fois par jour (QD), ce qui appuie le schéma posologique QD recommandé dans la monographie de produit de Veltassa.

Au cours d'un essai clinique de phase II de validation de principe effectué chez des patients en hémodialyse atteints d'hyperkaliémie (> 5,5 mmol/L), Veltassa a réduit le taux de potassium sérique et augmenté le taux de potassium fécal, offrant ainsi un premier appui pour son mécanisme d'action chez les patients atteints d'hyperkaliémie. Au cours d'une étude ouverte de phase I visant à évaluer le temps de délai d'action, Veltassa (8,4 g de patiromer BID) a entraîné une réduction statistiquement importante du potassium sérique (- 0,2 mmol/L) sept heures après la première dose chez des patients hyperkaliémiques (critères d'entrée de l'étude : 5,5 à 6,2 mmol/L) atteints d'insuffisance rénale chronique. Les taux de potassium sérique ont continué à diminuer au cours de la période de traitement de 48 heures (- 0,8 mmol/L à 48 heures après la première dose). À la suite de l'interruption de Veltassa, les taux de potassium sont demeurés stables pendant 24 heures suivant la dernière dose, puis ils ont augmenté de nouveau au cours d'une période d'observation de quatre jours. Au cours d'une étude ouverte de phase IV sur les effets de la nourriture, des patients atteints d'hyperkaliémie ont été répartis aléatoirement afin de recevoir Veltassa (dose initiale de 8,4 g/jour de patiromer) une fois par jour avec ou sans nourriture pendant quatre semaines. La dose titrée quotidienne moyenne de Veltassa, son profil d'innocuité et la réduction moyenne par rapport au niveau de base du potassium sérique étaient similaires lorsque Veltassa a été administré avec ou sans nourriture.

Les études de liaison de médicaments in vitro effectuées sur des matrices biologiquement pertinentes ont permis d'évaluer s'il y avait des interactions entre Veltassa et 28 médicaments communs administrés par voie orale. Quatorze de ces médicaments ont démontré une liaison in vitro avec Veltassa dans au moins une des matrices d'essai, et 12 de ces médicaments ont été sélectionnés pour être testés au cours d'études sur les interactions médicamenteuses chez les humains. Parmi ces 12 médicaments, Veltassa a diminué l'exposition systémique de la ciprofloxacine, de la lévothyroxine et de la metformine en fonction de l'aire sous la courbe concentration-temps (AUC) et des critères standards de la concentration sérique maximale (C_max). Par contre, on n'a observé aucune interaction lorsque ces médicaments ont été pris à trois heures d'intervalle de Veltassa, ce qui suggère que la prise de Veltassa devrait être séparée d'au moins trois heures de ces médicaments. De plus, les études in vitro ont démontré une interaction potentielle de Veltassa avec la quinidine et la thiamine, mais ces médicaments n'ont pas été évalués in vivo. Une liste des interactions médicamenteuses établies ou potentielles, ainsi que des mesures de précaution appropriées, a été jointe à la monographie de produit approuvée de Veltassa.

Veltassa a été bien toléré dans toutes les études de pharmacologie clinique, et on a principalement signalé des événements indésirables gastro-intestinaux (p. ex., constipation, flatulence, nausée).

Les données pharmacologiques cliniques appuient l'usage de Veltassa pour l'indication précisée.

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit de Veltassa approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Efficacité clinique

L'efficacité des Veltassa a été principalement démontrée au cours d'une étude pivot de phase III randomisée et à simple insu (RLY5016-301) à laquelle participaient 243 patients et une étude de soutien de détermination de la dose à long terme de phase II (RLY5016-205) effectuée auprès de 304 patients. Les patients inscrits dans les deux études étaient des adultes atteints d'insuffisance rénale chronique (taux de filtration glomérulaire estimé [TFG estimé] ≥ 15 et < 60 mL/min/1,73 m²) et d'hyperkaliémie (potassium sérique de 5,1 à < 6,5 mmol/L). Ils ont reçu une dose stable d'au moins un inhibiteur du système rénine-angiotensine-aldostérone, et ils peuvent être atteints d'insuffisance cardiaque chronique, de diabète sucré de type 2 et d'hypertension. Les patients étaient principalement de descendance caucasienne. Il y avait une plus grande proportion d'hommes (61 %) comparativement aux patientes (39 %). La majorité des patients étaient des personnes âgées (de 65 ans et plus), comme on pourrait s'y attendre pour la population cible.

L'étude RLY5016-301 a été réalisée en deux parties séquentielles. La partie A a consisté en une période de quatre semaines qui a permis d'évaluer l'étendue de la réduction des taux sériques de potassium par Veltassa chez les patients atteints d'hyperkaliémie. La partie B a évalué si l'administration chronique (huit semaines) de Veltassa a maintenu le contrôle du potassium sérique et empêché le retour de l'hyperkaliémie. Étant donné que tous les patients inscrits à la partie A de l'étude étaient atteints d'hyperkaliémie, on a jugé qu'un groupe de contrôle à l'aide d'un placebo était contraire à l'éthique. Les patients dont le taux de potassium sérique a été contrôlé à la fin de la partie A étaient admissibles à la répartition aléatoire au cours de la partie B pour soit poursuivre le traitement, soit recevoir un placebo.

Dans les deux études, les patients ont reçu des doses initiales de 8,4 et de 16,8 g/jour de patiromer en fonction de leur taux de potassium sérique initial. L'étude RLY5016-205 a également évalué les doses initiales de 25,2 et 33,6 g/jour de patiromer. Après trois jours de traitement, les doses pourraient être diminuées à 0 g/jours ou augmentées à 50,4 g/jour pour maintenir le taux de potassium sérique dans la fourchette cible de 3,8 à < 5,1 mmol/L. Dans la partie A de l'étude RLY5016-301, le changement moyen par rapport au niveau de base du potassium sérique à la semaine 4 était de - 0,65 mmol/L (intervalle de confiance à 95 % [IC] : - 0,74, - 0,55) et de - 1,23 mmol/L (IC à 95 % : - 1,31, - 1,16) pour les patients ayant pour les patients ayant un niveau de base de potassium sérique de 5,1 à 5,5 mmol/L et de > 5,5 à < 6,5 mmol/L, respectivement. Dans l'ensemble de la population à l'étude (niveau de base du potassium sérique de 5,1 à < 6,5 mmol/L), il y a eu une réduction moyenne pertinente sur le plan clinique du taux de potassium sérique par rapport au niveau de base à la semaine 4 de - 1,01 mmol/L (IC à 95 % : - 1,07, - 0,95; p < 0,001). Dans l'ensemble, 76 % (IC à 95 % : 70 %, 81 %) des patients se situaient dans la fourchette cible pour le taux sérique de potassium (de 3,8 à < 5,1 mmol/L) à la semaine 4. Chez les patients qui sont passés à la partie B de l'étude, la poursuite du traitement avec Veltassa à partir du niveau de base de la partie B jusqu'à la semaine 4 n'a entraîné aucun changement dans le potassium sérique (0 mmol/L; IC à 95 % : - 0,3, 0,3) dans le groupe de traitement actif. Cependant, il y a eu une augmentation de 0,72 mmol/L (IC à 95 : 0,46; 0,99) à la semaine 4 dans le groupe qui est passée au placebo au début de la partie B (p < 0,001). La proportion de patients présentant un taux de potassium sérique de ≥ 5,1 mmol/L en tout temps au cours de la partie B était significativement plus faible (p < 0,001) dans le groupe traité à l'aide de Veltassa (43 %) par rapport au groupe traité à l'aide du placebo (91 %).

L'étude RLY5016-205 a adéquatement soutenu l'efficacité à long terme de Veltassa (période d'étude de 52 semaines). Comme dans l'étude RLY5016-301, Veltassa a provoqué un changement moyen par rapport au niveau de base du potassium sérique à la semaine 4 de 0,47 mmol/L et de - 0,92 mmol/L pour les patients ayant un niveau de base de potassium sérique de 5,0 à 5,5 mmol/L et de > 5,5 à 6,0 mmol/L, respectivement. On a observé une plus grande réduction du taux de potassium sérique chez les patients qui avaient des niveaux de base plus élevés de potassium. Dans les deux strates de base du potassium sérique, on a maintenu le taux moyen de potassium sérique entre environ 4,4 et 4,8 mmol/L au cours de la période de maintenance à long terme (jusqu'à 44 semaines). Le potassium sérique se trouvait dans la fourchette cible (de 3,8 à 5,0 mmol/L) pour environ 80 % de la période de maintenance. L'efficacité a été uniforme au niveau de l'âge, du sexe, de la région, des stades d'insuffisance rénale chronique évalués et des patients atteints ou non de diabète sucré.

La gamme de doses, le schéma posologique et les intervalles de titrage utilisés dans les études RLY5016-301 et RLY5016-205 ne concordaient pas avec ceux indiqués dans la monographie de produit proposée par le promoteur pour Veltassa. Cependant, en se fondant sur les données de soutien provenant des études pharmacologiques cliniques ainsi que les analyses des données d'efficacité pivots en profondeur effectuées par le promoteur et la Food and Drug Administration des États-Unis, l'efficacité d'une dose de départ de 8,4 g/jour de Veltassa est soutenue, peu importe le taux de base de potassium sérique. Les données cumulatives ont également démontré que la dose quotidienne peut être titrée à 8,4 g à des intervalles de une à deux semaines afin d'obtenir et de maintenir des taux de potassium sérique dans la fourchette normale. De plus, une dose quotidienne maximale titrée de 25,2 g/jour permet d'atteindre des taux de potassium sérique normaux chez une majorité de patients et permet d'éviter les événements indésirables potentiels associés aux doses plus élevées.

Dans l'ensemble, Veltassa a démontré des réductions importantes sur le plan clinique du potassium sérique chez les patients hyperkaliémiques atteints d'insuffisance rénale chronique, avec une majorité de patients obtenant des taux sériques de potassium normaux dans les quatre semaines suivant le début du traitement.

Indication

La Présentation de drogue nouvelle relative à Veltassa a été initialement déposée par le promoteur pour l'indication suivante :

• Veltassa (patiromer sous forme de patiromer sorbitex calcique) est indiqué pour le traitement de l'hyperkaliémie chez les adultes.

Santé Canada a révisé l'indication proposée pour tenir compte de la population incluse dans les principales études sur l'efficacité du promoteur, c'est-à-dire des adultes atteints d'insuffisance rénale chronique qui avaient un taux de filtration glomérulaire estimé (TFG estimé) ≥ 15 mL/min/1,73 m². Par conséquent, Santé Canada a approuvé l'indication suivante :

• Veltassa (patiromer sous forme de patiromer sorbitex calcique) est indiqué pour le traitement de l'hyperkaliémie chez des adultes atteints d'insuffisance rénale chronique (TFG estimé ≥ 15 mL/min/1,73 m²).

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Veltassa approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Innocuité clinique

Dans le programme de développement clinique, 791 patients ont été exposés à au moins une dose de Veltassa. De ce nombre, la population retenue aux fins de l'analyse d'innocuité (nombre de patients [n] = 734) était composée de patients atteints d'insuffisance rénale chronique modérée à grave avec ou sans insuffisance cardiaque et un fardeau important de comorbidité chronique ainsi que des risques cardiovasculaires, y compris l'hypertension, le diabète sucré, l'arythmie cardiaque et l'hyperlipidémie. L'ensemble de la population des données regroupées sur l'innocuité était composée de 666 patients provenant de quatre études (RLY5016-205, -301, -202 et -204). Le promoteur n'a pas déclaré d'exposition chez les femmes enceintes ou chez les femmes qui allaitent. De plus, les études cliniques ne comprenaient pas de population pédiatrique.

Dans la population regroupée retenue aux fins de l'analyse d'innocuité, les événements indésirables émergents liés au traitement les plus souvent signalés (≥ 5 %) étaient la constipation (7,2 %), l'insuffisance rénale chronique (5,4 %) et l'hypomagnésémie (5,3 %). Les autres événements indésirables émergents liés au traitement les plus communs (≥ 2 %) étaient la diarrhée, l'hypertension, l'hypokaliémie, l'anémie, les maux de tête, les nausées, l'hyperglycémie, les douleurs abdominales, les flatulences, l'hypoglycémie, l'œdème périphérique et les extrasystoles ventriculaires et supraventriculaires. Ces événements indésirables étaient d'intensité légère à modérée. Les événements gastro-intestinaux étaient également les événements indésirables émergents liés au traitement les plus fréquents, survenant chez environ 19 % des patients traités à l'aide de Veltassa dans la population regroupée retenue aux fins de l'analyse d'innocuité. Les événements gastro-intestinaux ont tendance à survenir au cours des 30 à 60 jours de traitement à l'aide de Veltassa, étaient habituellement de nature légère à modérée et pouvaient être gérés efficacement. Compte tenu du nombre de facteurs confusionnels tels que les maladies concomitantes, le titrage des doses ou les variations dans la durée de traitement, aucune conclusion ne peut être tirée concernant l'existence d'une relation de dose à effet entre la posologie et la fréquence des événements indésirables dans les données regroupées sur l'innocuité.

Similaires à la plupart des événements indésirables, la majorité des événements indésirables les plus communs liés au médicament (≥ 1 %) étaient la constipation (6,2 %), l'hypomagnésémie (5,3 %), la diarrhée (3,0 %), les douleurs abdominales (2,9 %), les flatulences (1,8 %) et l'hypokaliémie (1,5 %). Les réactions allergiques associées à l'administration du médicament à l'étude se sont produites chez deux patients. Ces réactions allergiques n'étaient pas graves et ont été résolues au moyen de l'interruption de traitement.

Dans la population regroupée retenue aux fins de l'analyse d'innocuité, 8,3 % des patients ont signalé au moins un événement indésirable grave. Les événements cardiovasculaires, les événements rénaux et les infections étaient les types d'événements indésirables graves les plus communs. Toutefois, ils semblent être liés aux maladies sous-jacentes des patients. Dans l'ensemble, 21 décès ont été signalés au cours du programme d'élaboration du médicament. Dix-neuf de ces décès sont survenus chez des patients recevant Veltassa. Un comité d'examen de la sécurité indépendant a examiné tous les décès survenus au cours des études, et les décès ont été évalués comme étant peu susceptibles d'être liés à une hypokaliémie ou à une hyperkaliémie. Compte tenu des comorbidités de la population de patients, ce nombre de décès n'est pas inattendu.

Aucun problème d'innocuité n'a été détecté en ce qui concerne les paramètres hématologiques (p. ex., l'hémoglobine, l'hématocrite, l'érythrocyte, les plaquettes ou les leucocytes), les signes vitaux, les valeurs de l'électrocardiogramme et l'intervalle QT corrigé (QTc). Il y a eu 4,7 % des patients de la population regroupée retenue aux fins de l'analyse d'innocuité qui ont eu des taux de potassium sériques de < 3,5 mmol/L, bien qu'aucun patient n'avait de taux de potassium sérique < 3,0 mmol/L. Les études qui utilisaient un titrage individualisé des doses avaient les plus faibles taux d'événements indésirables d'hypokaliémie (environ de 1,5 % à 2,5 %) comparativement à celles qui ont utilisé un régime posologique fixe (environ 7 %). Ces constatations appuient l'inclusion de recommandations pour le titrage des doses dans la section Dosage et administration de la monographie de produit de Veltassa.

Dans les données regroupées sur l'innocuité, 44,2 % des patients ont eu une baisse du magnésium sérique par rapport au niveau de base de ≥ 0,4 mg/dl, avec environ 9,3 % et 2,0 % des patients ont eu un taux de magnésium sérique de < 1,4 mg/dl et < 1,2 mg/dl, respectivement. Aucun patient n'ont pas eu de taux de magnésium sérique < 1,0 mg/dl et aucun événement indésirable d'hypomagnésémie n'a pas été signalé. La section Mises en garde et précautions de la monographie de produit de Veltassa comprend l'hypomagnésémie et recommande la surveillance du magnésium sérique au cours du traitement avec Veltassa, ainsi que des suppléments de magnésium pour les patients qui ont eu de faibles taux de magnésium sérique.

Les taux moyens de calcium et de phosphate sériques dans la population regroupée retenue aux fins de l'analyse d'innocuité ont fluctué autour des valeurs moyennes de bases, sans observer de tendance. Compte tenu du fait que la dose quotidienne maximale recommandée de Veltassa (25,2 g/jour) pourrait fournir jusqu'à 4,75 g de calcium pour absorption, il y a un problème d'innocuité pour l'hypercalcémie. Toutefois, aucun des patients de la population regroupée retenue aux fins de l'analyse d'innocuité n'a connu un événement indésirable grave d'hypercalcémie ou d'hypocalcémie. Il n'y a pas eu de patients qui ont interruption le traitement en raison d'un événement indésirable lié au calcium ou au phosphate. De plus, l'efficacité de l'absorption du calcium n'est que de 15 % à 20 % à l'âge adulte et les données d'excrétion du calcium urinaire provenant des études RLY5016-101 et RLY5016-102, effectuées chez des sujets en bonne santé, suggèrent que seules des quantités modestes sont absorbées. Par conséquent, il ne semble pas y avoir de risque associé avec Veltassa et l'absorption excessive du calcium. Toutefois, les avantages et les risques de l'administration de Veltassa devraient être soigneusement évalués chez les patients à risque d'hypercalcémie. De plus, les suppléments de calcium ne sont pas recommandés chez les patients prenant Veltassa.

Dans l'ensemble, Veltassa a été bien toléré dans la population regroupée retenue aux fins de l'analyse d'innocuité, et la majorité des événements indésirables liés au médicament signalés étaient l'hypomagnésémie, l'hypokaliémie, les troubles gastro-intestinaux.

Les données disponibles sur l'innocuité post-commercialisation internationale pour Veltassa (pour la période entre octobre 2015 et octobre 2017) sont conforment avec le profil d'innocuité connu observé dans les essais cliniques.

La monographie de produit approuvée de Veltassa présente les mises en garde et les mesures de précaution appropriées concernant les problèmes d'innocuité relevés.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Veltassa approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.