Sommaire des motifs de décision portant sur Pifeltro
Décisions d'examen
Le sommaire des motifs de décision explique les raisons pour lesquelles un produit a reçu une autorisation de vente au Canada. Le document comprend les considérations portant sur la réglementation, l’innocuité, l’efficacité et la qualité (sur le plan de la chimie et de la fabrication).
Type de produit:
- Ce document est une traduction française du document anglais approuvé.
Les sommaires des motifs de décision (SMD) présentent des renseignements sur l'autorisation initiale d'un produit. Le SMD portant sur Pifeltro est accessible ci-dessous.
Activité récente relative à Pifeltro
Les SMD relatifs aux médicaments autorisés après le 1er septembre 2012 seront mis à jour afin d'inclure des renseignements sous forme de tableau des activités postautorisation (TAPA). Le TAPA comprendra de brefs résumés d'activités telles que la présentation de demandes de nouvelles utilisations, ainsi que les décisions de Santé Canada (positives ou négatives). Les TAPA seront mis à jour régulièrement en ce qui a trait aux activités postautorisation tout au long du cycle de vie du produit.
Le tableau suivant décrit les activités postautorisation menées à l’égard de Pifeltro, un produit dont l’ingrédient médicinal est doravirine. Pour en savoir plus sur le type de renseignements présentés dans les TAPA, veuillez consulter la Foire aux questions : Phase II du projet de sommaires des motifs de décision (SMD) et à la liste des abréviations qui se trouvent dans les TAPA.
Pour de plus amples renseignements sur le processus de présentation de drogues, consultez le document intitulé 
Gestion des présentations et des demandes de drogues.
Mise à jour : 2023-05-03
Identification numérique de drogue (DIN) :
DIN 02481545 – 100 mg doravirine, comprimé, administration orale
Tableau des activités postautorisation (TAPA)
| Type et numéro d’activité ou de présentation | Date de présentation | Décision et date | Sommaire des activités |
|---|---|---|---|
| SPDN No 265860 | 2022-07-04 | Délivrance d’un AC 2022-12-14 | Présentation déposée en tant que Niveau I – Supplément afin de mettre à jour l’étiquette de la maquette de la bouteille. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Un AC a été délivré. |
| SPDN No 223943 | 2019-01-22 | Délivrance d’un AC 2019-12-06 | Présentation déposée en tant que Niveau I – Supplément afin de mettre à jour la MP avec les données sur l'innocuité et l’efficacité des études Drive-Forward, Drive-Ahead, et Drive-Shift. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. A cause du SPDN, des modifications ont été effectuées aux sections suivantes de la MP : Mises en gardes et précautions, Effets indésirables, et Essais cliniques. Des modifications correspondantes ont été effectuées à la partie III intitulée Renseignements pour les patients sur les médicaments. Un AC a été délivré. |
| Avis de mise en marché d’un produit pharmaceutique (DIN 02481545) | Sans objet | Date de la première vente : 2018-11-14 | Le fabricant a informé Santé Canada de la date de la première vente conformément à la disposition C.01.014.3 du Règlement sur les aliments et drogues. |
| PDN Nº 211293 | 2017-11-17 | Délivrance d’un AC 2018-10-12 | Délivrance d’un AC relatif à une Présentation de drogue nouvelle. |
Sommaire des motifs de décision (SMD) portant sur Pifeltro
SMD émis le : 2019-03-11
L'information suivante concerne la Présentation de drogue nouvelle pour Pifeltro.
Doravirine
100 mg, comprimés, voie orale
Identification(s) numérique(s) de drogue(s): 02481545
Merck Canada Inc.
Présentation de drogue nouvelle, numéro de contrôle : 211293
Le 12 octobre 2018, Santé Canada a émis à l'intention de Merck Canada Inc. un avis de conformité pour le produit pharmaceutique Pifeltro.
L'autorisation de mise sur le marché s'appuie sur l'information sur la qualité (chimie et fabrication), ainsi que les études non cliniques (pharmacologie et toxicologie) et cliniques (pharmacologie, innocuité et efficacité) présentées. D'après l'évaluation des données reçues effectuée par Santé Canada, le profil avantages-nocivités-incertitudes de Pifeltro est considéré comme étant favorable en association avec d'autres produits médicinaux antirétroviraux, pour le traitement des adultes infectés par le virus de l'immunodéficience humaine-1 (VIH-1) sans données probantes antérieures ou actuelles de résistance virale à la doravirine.
1 Sur quoi l'autorisation porte-t-elle?
Pifeltro, un inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse (INNTI), a été autorisé en association avec d'autres produits médicinaux antirétroviraux, pour le traitement des adultes infectés par le virus de l'immunodéficience humaine-1 (VIH-1) sans données probantes antérieures ou actuelles de résistance virale à la doravirine.
L'innocuité et l'efficacité de Pifeltro n'ont pas été établies chez les patients pédiatriques (< 18 ans) et les données concernant l'utilisation chez les patients gériatriques (≥ 65 ans) sont limitées.
Pifeltro est contre-indiqué chez les patients qui présentent une hypersensibilité à ce médicament ou à tout autre ingrédient dans la formulation, y compris à tout ingrédient non médicinal ou à tout composant du contenant. De plus, Pifeltro est contre-indiqué avec des médicaments qui sont de puissants inducteurs des enzymes 3A du cytochrome P450 (CYP). L'usage concomitant peut entraîner des diminutions significatives des concentrations plasmatiques de doravirine, ce qui peut réduire l'efficacité de Pifeltro. Ces médicaments peuvent comprendre, entre autres, ceux qui suivent :
- les anticonvulsivants comme la carbamazépine, l'oxcarbazépine, le phénobarbital et la phénytoïne;
- l'inhibiteur du récepteur androgénique enzalutamide;
- les antimycobactériens rifampine et rifapentine (la rifapentine n'est pas mis au marché au Canada);
- l'agent cytotoxique mitotane;
- le millepertuis (Hypericum perforatum).
Pifeltro a été autorisé selon les conditions d'utilisation décrites dans sa monographie de produit, en tenant compte des risques potentiels associés à l'administration du médicament.
Pifeltro (100 mg doravirine) se présente sous forme de comprimés. En plus de l'ingrédient médicinal, les comprimés contiennent de la cire de carnauba, du dioxyde de silicium colloïdal, du croscarmellose sodique, du succinate d'acétate d'hypromellose, du monohydrate de lactose, du stéarate de magnésium et de la cellulose microcristalline. L'enrobage par film est composé d'hypromellose, du monohydrate de lactose, de dioxyde de titane et de triacétine.
Pour de plus amples renseignements, veuillez consulter les sections Motifs d'ordre clinique, non clinique et qualitatif (caractéristiques chimiques et fabrication).
Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter également la monographie de produit de Pifeltro approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
2 Pourquoi Pifeltro a-t-il été autorisé?
Santé Canada estime que Pifeltro a un profil avantages-nocivités-incertitudes favorable en association avec d'autres produits médicinaux antirétroviraux, pour le traitement des adultes infectés par le virus de l'immunodéficience humaine-1 (VIH-1) sans données probantes antérieures ou actuelles de résistance virale à la doravirine.
L'infection au VIH-1 est une maladie potentiellement mortelle ayant un total cumulatif de 78 511 cas signalés à l'Agence de santé publique du Canada depuis le début de la signalisation au Canada en 1985. Le schéma posologique initial recommandé pour les patients atteints du VIH-1 naïfs de traitement antirétroviral (TAR) consiste en deux inhibiteurs nucléo(t)idiques de la transcriptase inverse (IN[t]TI) jumelés à un inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse (INNTI), un inhibiteur de la protéase (IP) stimulé ou un inhibiteur de transfert de brin de l'intégrase (ITBI).
La doravirine, l'ingrédient médicinal de Pifeltro, est un INNTI de la pyridinone. La doravirine inhibe la réplication du VIH-1 par l'inhibition non concurrentielle de la transcriptase inverse du VIH-1. Pifeltro s'est révélé efficace en association avec d'autres produits médicinaux antirétroviraux, chez des patients adultes infectés par le VIH-1 sans données probantes antérieures ou actuelles de résistance virale à la doravirine.
L'autorisation de commercialisation s'appuie principalement sur deux essais cliniques de phase III : DRIVE-FORWARD et DRIVE-AHEAD. Les deux essais étaient randomisés, à double insu et contrôlés activement, et les deux ont démontré la non-infériorité de Pifeltro chez les patients adultes naïfs de TAR.
L'essai DRIVE-FORWARD a comparé Pifeltro (100 mg) au darunavir/ritonavir (800 mg/100 mg) chez des patients adultes; chacun en association avec soit l'emtricitabine (FTC)/fumarate de ténofovir disoproxil (TDF), ou l'abacavir (ABC)/lamivudine (3TC). Le traitement de base aux inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI) (soit l'FTC/TDF, soit l'ABC/3TC) a été choisi par le chercheur clinique. Environ 50 patients dans chaque groupe de traitement ont reçu la combinaison ABC/3TC comme traitement de base et les autres patients ont reçu la combinaison FTC/TDF. Les patients ont été répartis aléatoirement selon une proportion de 1:1 dans l'un de ces deux groupes de traitement et ils ont suivi le traitement assigné une fois par jour pendant 48 semaines.
Le principal paramètre pour évaluer l'efficacité était le pourcentage de patients ayant < 50 copies/mL de l'acide ribonucléique (ARN) du VIH-1 à la semaine 48, mesurée à l'aide de la méthode de profil instantané de la Food and Drug Administration (FDA).
Les résultats indiquent que l'efficacité de Pifeltro associé à deux INTI (soit FTC/TDF, soit ABC/3TC) n'est pas inférieure à l'efficacité du comparateur, le darunavir/ritonavir associés à deux INTI. Parmi les patients recevant Pifeltro avec deux INTI, 84 % avaient < 50 copies/mL d'ARN du VIH-1 à la semaine 48, par rapport à 80 % des patients recevant le traitement de comparaison. De plus, une efficacité similaire a été détectée chez des patients au sein du même groupe de traitement, quel que soit le traitement de base aux INTI administré.
L'essai DRIVE-AHEAD a comparé une dose fixe de Pifeltro/TDF/3TC à une dose fixe d'éfavirenz (EFV)/FTC/TDF. Les patients ont été répartis aléatoirement selon une proportion de 1:1 l'un de ces deux traitements et ils ont suivi le traitement assigné une fois par jour pendant 48 semaines.
Le principal paramètre pour évaluer l'efficacité était le pourcentage de patients ayant < 50 copies/mL de l'ARN du VIH-1 à la semaine 48, mesurée à l'aide de la méthode de profil instantané de la Food and Drug Administration (FDA).
Les résultats ont indiqué que l'efficacité de Pifeltro/TDF/3TC était non-inférieure à l'efficacité du comparateur, EFV/FTC/TDF, après 48 semaines de traitement. Parmi les patients recevant Pifeltro/TDF/3TC, 84 % avaient < 50 copies/mL d'ARN du VIH-1, par rapport à 81 % des patients recevant le comparateur.
Les événements indésirables associés aux INNTI comprennent une éruption cutanée et des événements neuropsychiatriques, en particulier des étourdissements et des troubles du sommeil, et ils ont été observés au cours des deux essais pivots. Ces événements se sont produits à des fréquences similaires entre les deux groupes de traitement de l'essai DRIVE-FORWARD. Dans l'essai DRIVE-AHEAD, ces événements se sont produits moins fréquemment chez les patients recevant Pifeltro/FDT/3TC.
Les concentrations plasmatiques de divers lipides ont été surveillées pour détecter des changements par rapport aux niveaux de base, puisque le traitement antirétroviral (TAR) peut les faire augmenter. Les données des deux essais pivots indiquent que Pifeltro a un profil lipidique neutre par rapport aux comparateurs.
Dans les deux essais pivots, une augmentation de la bilirubine (catégorie 1 ou catégorie 2) a été détectée plus fréquemment chez les patients du groupe recevant Pifeltro. L'augmentation était passagère dans la plupart des cas et la majorité des patients ayant une augmentation de catégorie 2 à la semaine 48 avaient également un taux de bilirubine élevé au moment de l'examen préalable ou du début de l'étude.
Les taux d'événements indésirables, d'événements indésirables graves et d'arrêts du traitement sont abordés dans la section Innocuité clinique. Dans l'ensemble, les données sur les événements indésirables indiquent que Pifeltro a un profil d'innocuité et de tolérabilité acceptable.
Merck Canada Inc. a présenté à Santé Canada un plan de gestion des risques (PGR) relativement à Pifeltro. Après examen, ce PGR a été jugé acceptable avec les révisions requises dans les 90 jours. Le PGR est destiné à décrire les problèmes d'innocuité connus ou possibles, à présenter le plan de surveillance prévu et, le cas échéant, à décrire les mesures qui seront mises en place pour réduire les risques liés au produit.
Les étiquettes interne et externe, la notice d'accompagnement et la section des renseignements pour les patients sur les médicaments de la monographie de produit de Pifeltro qui ont été présentées répondent aux exigences réglementaires relatives à l'étiquetage, à l'utilisation d'un langage clair et aux éléments de conception. Après évaluation des marques nominatives à présentation et à consonance semblables, le nom proposé de Pifeltro a été accepté.
Dans l'ensemble, les avantages thérapeutiques du traitement avec Pifeltro constatés dans les études pivots ne sont pas inférieurs aux comparateurs et on considère qu'ils surpassent les risques potentiels. D'après les données non cliniques et les études cliniques, Pifeltro présente un profil d'innocuité acceptable. Les problèmes d'innocuité relevés peuvent être gérés à l'aide de l'étiquetage et d'une surveillance adéquate. La monographie de produit de Pifeltro comporte des mises en garde et des précautions appropriées pour répondre aux préoccupations d'innocuité identifiées.
Cette présentation de drogue nouvelle répond aux exigences des articles C.08.002 et C.08.005.1; par conséquent, Santé Canada a émis l'avis de conformité prévu à l'article C.08.004 du Règlement sur les aliments et drogues. Pour de plus amples renseignements, veuillez consulter les sections Motifs de décision d'ordre clinique, non clinique et qualitatif (caractéristiques chimiques et fabrication).
3 Quelles sont les étapes qui ont mené à l'autorisation de Pifeltro?
Étapes importantes de la présentation: Pifeltro
| Étape importante de la présentation | Date |
|---|---|
| Réunion préalable à la présentation : | 2017-08-02 |
| Examen préliminaire | |
| Avis d'insuffisance émis lors de l'examen préliminaire : | 2017-12-05 |
| Réponse déposée : | 2017-12-08 |
| Lettre d'acceptation à l'issue de l'examen préliminaire : | 2017-12-15 |
| Examen | |
| Évaluation de la qualité terminée : | 2018-10-10 |
| Évaluation clinique terminée : | 2018-10-10 |
| Évaluation du plan de gestion des risques terminée : | 2018-06-20 |
| Examen de l'étiquetage terminé, comprenant l'évaluation des marques nominatives à présentation et à consonance semblables : | 2018-10-10 |
| Délivrance de l'Avis de conformité par le directeur général, Direction des produits thérapeutiques : | 2018-10-12 |
Pour de plus amples renseignements sur le processus de présentation de drogue, consulter la Ligne directrice de l'industrie : gestion des présentations de drogues.
4 Quelles mesures de suivi le promoteur prendra-t-il?
Les exigences en matière d'activités post-commercialisation sont décrites dans la Loi sur les aliments et drogues et le Règlement connexe.
6 Quels sont les autres renseignements disponibles à propos des médicaments?
Pour obtenir des renseignements à jour sur les produits pharmaceutiques, veuillez suivre les liens suivants :
- Consulter MedEffet Canada pour connaître les derniers avis, mises en garde et retraits concernant les produits commercialisés.
- Voir la Base de données des avis de conformité (AC) pour accéder à la liste des dates d'autorisation de tous les médicaments ayant reçu un AC depuis 1994.
- Consulter la Base de données sur les produits pharmaceutiques (BDPP) pour obtenir la dernière monographie de produit. La BDPP contient des renseignements précis sur les médicaments dont l'utilisation a été approuvée au Canada.
- Voir l'Avis de conformité avec conditions (AC-C) et les documents connexes pour les produits ayant reçu un AC en vertu de la Ligne directrice sur les avis de conformité avec conditions (AC-C), le cas échéant. En cliquant sur les liens correspondant au nom du produit (selon le cas), vous pouvez accéder la fiche de renseignements, partie III - Renseignements pour les patients sur les médicaments, l'avis d'admissibilité, et/ou la « Lettre aux professionnels de santé ».
- Consulter le Registre des brevets pour obtenir la liste des brevets déposés relativement à des ingrédients médicinaux, le cas échéant.
- Consulter le Registre des drogues innovantes pour obtenir la liste des drogues admissibles à la protection des données en vertu de l'article C.08.004.1 du Règlement sur les aliments et drogues, le cas échéant.
7 Quelle est la justification scientifique sur laquelle s'est fondé Santé Canada?
7.1 Motifs cliniques de la décision
Pharmacologie clinique
La doravirine, l'ingrédient médicinal de Pifeltro, est un inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse (INNTI). Elle interfère avec la réplication virale au moyen de l'inhibition non concurrentielle de l'enzyme de transcriptase inverse du virus d'immunodéficience humaine-1 (VIH-1).
Les aspects principaux pharmacocinétiques de l'absorption, de la distribution, du métabolisme et de l'élimination de Pifeltro ont été bien caractérisés chez les patients et les volontaires en bonne santé. De plus, la doravirine n'a pas prolongé l'intervalle QT à la suite d'une dose de 1 200 mg, qui fournit quatre fois la concentration maximale de la dose maximale approuvée. Dans l'ensemble, les données pharmacocinétiques appuient l'utilisation de Pifeltro pour l'indication approuvée.
L'activité antivirale de la doravirine a d'abord été observée in vitro, par rapport aux souches de laboratoire de type sauvage du VIH-1 ainsi qu'en tant que principaux isolats. Le profil de résistance de la doravirine a également été analysé in vitro, avec une vaste gamme de virus mutants associés à des INNTI. Le profil de résistance de la doravirine a été déterminé comme étant supérieur à celui de l'éfavirenz et semblable à ceux de l'étravirine et de la rilpivirine. La plupart des virus mutants affichant une résistance > 10 fois plus élevée à la doravirine nécessitaient de multiples mutations.
Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit de Pifeltro approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
Efficacité clinique
La non-infériorité de Pifeltro, utilisée avec d'autres agents antirétroviraux, a été démontrée principalement par l'entremise de deux essais pivots de phase III : DRIVE-FORWARD et DRIVE-AHEAD. Chaque essai a testé une combinaison de Pifeltro et de deux inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI) par rapport à un traitement de comparaison combinant de multiples agents antirétroviraux ayant une efficacité établie. Les deux essais étaient randomisés, à double insu et contrôlés activement.
DRIVE-FORWARD
L'essai DRIVE-FORWARD a comparé Pifeltro (100 mg) au darunavir/ritonavir (800 mg/100 mg); chacun des médicaments est combiné soit au fumarate de ténofovir disoproxil (TDF)/emtricitabine (FTC) ou à l'abacavir (ABC)/lamivudine (3TC). Le chercheur a déterminé le traitement de base au INTI (TDF/FTC ou ABC 3TC) administré à chaque patient. Cet essai comprenait 766 patients adultes naïfs de traitement répartis aléatoirement dans une proportion de 1:1, résultant en 383 patients dans chaque groupe de traitement. Environ 50 patients de chaque groupe de traitement ont reçu l'ABC/3TC comme traitement de base, alors que les autres ont reçu le TDF/FTC. Les patients ont pris leur traitement par voie orale une fois par jour, pendant 48 semaines.
Le paramètre primaire utilisé pour évaluer l'efficacité était le pourcentage de patients qui avaient < 50 copies/mL d'ARN du VIH-1 à la semaine 48, mesurée à l'aide de la méthode de profil instantané de la Food and Drug Administration (FDA). À la semaine 48, cet objectif a été atteint par 84 % des patients recevant Pifeltro et 80 % des patients recevant le comparateur. Dans chaque groupe de traitement, on a observé une efficacité similaire entre les patients, peu importe le traitement de base.
Au cours de l'étude, un patient recevant Pifeltro (sur 383) a développé une résistance génotypique et phénotypique. Cette fréquence, 0,3 %, est beaucoup plus faible que celles récemment signalées pour d'autres INNTI. Ces observations concordent avec des résultats d'études in vitro indiquant qu'un seuil plus élevé doit être atteint pour acquérir une résistance à Pifeltro, comparativement aux autres INNTI.
DRIVE-AHEAD
L'essai DRIVE-AHEAD a comparé des combinaisons à dose fixe de Pifeltro/TDF/3TC et d'éfavirenz (EFV)/TDF/FTC. Cet essai comprenait 728 patients adultes naïfs de traitement répartis aléatoirement dans une proportion de 1:1, résultant en 364 patients dans chaque groupe de traitement.
Le paramètre primaire utilisé pour évaluer l'efficacité au cours de l'essai DRIVE-AHEAD était le pourcentage de patients qui avaient < 50 copies/mL d'ARN du VIH-1 à la semaine 48, mesurée à l'aide de la méthode de profil instantané de la FDA. Cet objectif a été atteint par 84 % des patients traités à l'aide de Pifeltro/TDF/3TC et par 81 % des patients recevant le comparateur.
Les analyses des isolats provenant de patients ont révélé que sept personnes traitées avec Pifeltro/TDF/3TC avaient des mutations associées à la résistance à Pifeltro. Six patients présentaient une résistance génotypique et phénotypique, et un patient présentait seulement une résistance génotypique. Six des sept patients ont aussi présenté des mutations associées à la résistance au 3TC et au TDF. La résistance a été principalement acquise au moyen d'une substitution dans l'acide aminé valine à la position 106 (V106) de l'enzyme de la transcriptase inverse du VIH-1, accompagnée d'au moins une autre mutation. Ces observations appuient les données in vitro indiquant que des mutations multiples sont nécessaires pour une résistance de haut niveau à Pifeltro.
Collectivement, les résultats des deux essais pivots démontrent que Pifeltro, combiné à d'autres agents antirétroviraux, est non inférieur à plusieurs traitements de combinaison de comparaison ayant une efficacité établie. Les deux essais fournissent également des données probantes sur le fait que de multiples mutations sont nécessaires pour acquérir une résistance à Pifeltro.
Indication
La Présentation de drogue nouvelle relative à Pifeltro a été initialement déposée par le promoteur pour l'indication suivante, qui a été approuvée par Santé Canada :
Pifeltro (doravirine) est indiqué en association avec d'autres produits médicinaux antirétroviraux, pour le traitement des adultes infectés par le VIH-1 sans données probantes antérieures ou actuelles de résistance virale à la doravirine.
Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Pifeltro approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
Innocuité clinique
L'innocuité clinique de Pifeltro a été établie principalement au moyen de deux essais pivots, DRIVE-FORWARD et DRIVE-AHEAD. La conception des deux essais est décrite dans la section Efficacité clinique.
DRIVE-FORWARD
En général, au cours de l'étude DRIVE-FORWARD, Pifeltro a été bien toléré, avec quelques arrêts du traitement liées aux événements indésirables et une faible fréquence d'événements indésirables graves (5,0 %). Le pourcentage de patients qui ont expériencé des événements indésirables liés au médicament était semblable entre les deux groupes de traitement (30,5 % des patients recevant Pifeltro et 32,1 % des patients recevant le darunavir/ritonavir). Quatre patients recevant Pifeltro et huit patients recevant le darunavir/ritonavir ont arrêté le traitement en raison d'événements indésirables liés au médicament. Les arrêts du traitement dans le dernier groupe étaient principalement attribuables aux événements indésirables gastro-intestinaux, qui sont des effets connus du ritonavir. Un patient dans le groupe recevant Pifeltro est décédé au cours de l'essai. Cet événement a été jugé comme n'étant pas lié au traitement.
Les éruptions cutanées et les événements indésirables neuropsychiatriques (en particulier des étourdissements et des troubles du sommeil) sont associés à d'autres INNTI et ont été observés au cours de cette étude à des fréquences similaires entre les deux groupes de traitement. Deux des interruptions étaient attribuables à une éruption cutanée et aucune à des événements neuropsychiatriques.
Les concentrations plasmatiques de divers lipides ont été surveillées, puisqu'un traitement antirétroviral peut faire augmenter les niveaux de lipides. Les mesures du cholestérol à lipoprotéines de basse densité (cholestérol LDL), du cholestérol non à lipoprotéines de haute densité (cholestérol non-HDL), du cholestérol total, des triglycérides et du cholestérol HDL indiquent que Pifeltro a un profil lipidique comparativement avec le darunavir/ritonavir.
On a observé des taux élevés de bilirubine (catégorie 1 ou 2) chez 6,6 % des patients recevant Pifeltro et 1,4 % des patients recevant le darunavir/ritonavir. Dans la majorité des cas, l'augmentation était passagère, et la majorité des patients ayant une augmentation de catégorie 2 à la semaine 48 avaient également un taux élevé de bilirubine au moment de l'examen préalable ou au début de l'essai. Au cours de cette étude, aucun cas de taux élevés de bilirubine n'a été associé à des événements indésirables importants sur le plan clinique et aucun patient ne respectait les critères pour une atteinte hépatique d'origine médicamenteuse (AHOM).
DRIVE-AHEAD
Conformément aux résultats de l'étude DRIVE-FORWARD, Pifeltro a été bien toléré au cours de l'étude DRIVE-AHEAD. On a observé des fréquences semblables d'événements indésirables graves dans les deux groupes de traitement. Les patients dans le groupe recevant Pifeltro/TDF/3TC ont expériencé moins d'événements indésirables liés aux médicaments (31,0 % par rapport à 62,9 % des patients recevant le traitement de comparaison), moins d'arrêts du traitement en raison d'événements indésirables (3,0 % par rapport à 6,6 %) et moins d'arrêts du traitement en raison d'événements indésirables liés aux médicaments (2,2 % par rapport à 5,8 %). Ceux-ci ont été influencés principalement par des éruptions cutanées et des événements neuropsychiatriques, qui sont des effets connus des INNTI. Dix patients recevant le comparateur l'ont arrêté en raison d'une éruption cutanée. Il n'y a eu aucune interruption dans le groupe de traitement Pifeltro/TDF/3TC.
Une plus grande proportion de patients recevant Pifeltro/TDF/3TC avait un taux élevé de bilirubine (catégorie 1 ou 2) à la semaine 48, comparativement aux patients recevant le traitement de comparaison. La plupart des cas observés étaient passagers et la majorité des patients ayant une augmentation de catégorie 2 à la semaine 48 avaient déjà un taux de bilirubine élevé au moment de l'examen préalable ou du début de l'étude.
Santé Canada a déterminé que les mesures de gestion des risques appropriées sont en place pour répondre aux préoccupations en matière d'innocuité soulevées pour Pifeltro et pour promouvoir son utilisation sécuritaire et efficace. Dans l'ensemble, le profil avantages-nocivités-incertitudes de Pifeltro est favorable pour l'indication approuvée. Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Pifeltro approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
7.2 Motifs non cliniques de la décision
L'activité antivirale de la doravirine, l'ingrédient médicinal dans Pifeltro, a été observée pour la première fois dans des études in vitro portant sur différents isolats cliniques et souches de laboratoire de type sauvage du VIH-1. On a également évalué l'activité de la doravirine par rapport à une gamme de souches virales transportant des mutations associées à la résistance aux inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTI). Le profil de résistance de la doravirine était semblable à celui de l'étravirine et de la rilpivarine, en plus d'être supérieur au profil de l'éfavirenz. La plupart des mutants ayant une résistance > 10 fois plus élevée à la doravirine avaient de multiples mutations.
Les études de toxicologie d'innocuité pharmacologique et de répétition des doses à l'aide de doses pertinentes sur le plan clinique de la doravirine n'ont pas révélé de préoccupations importantes en matière d'innocuité ou de toxicité dans les organes ciblés. La doravirine a également démontré qu'elle n'était pas génotoxique au cours d'essais in vitro et in vivo, en plus de ne démontrer aucun signe de potentiel cancérogène chez les souris transgéniques et les rats.
La doravirine n'a pas eu d'effets sur les paramètres reproducteurs, de développement ou comportementaux chez les rats et les lapins à des doses produisant environ sept fois l'exposition à la dose humaine recommandée. Cependant, les données non cliniques indiquent que la doravirine peut traverser la barrière placentaire chez les rates et les lapines gestantes, et elle a été excrétée dans le lait des rates allaitantes. On conseille donc aux femmes enceintes de ne pas prendre Pifeltro à moins que les avantages potentiels du traitement ne dépassent les risques possibles pour le foetus. De plus, les mères positives pour le VIH-1 ne devraient pas allaiter en raison du potentiel de transmission du VIH-1 à l'enfant.
Les résultats des études non cliniques ainsi que les risques potentiels pour les humains ont été inclus dans la monographie de produit de Pifeltro. Compte tenu de l'utilisation prévue du Pifeltro, il n'y a pas d'enjeu pharmacologique ou toxicologique au sein de cette présentation qui précède l'autorisation du produit.
Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Pifeltro approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
7.3 Motifs d'ordre qualitatif
Les renseignements sur la chimie et la fabrication présentés pour Pifeltro ont démontré que la substance médicamenteuse et le produit pharmaceutique peuvent être fabriqués de façon à répondre systématiquement aux caractéristiques approuvées. On a effectué des études d'élaboration et de validation appropriées et des contrôles adéquats sont en place pour les processus de commercialisation. Les changements apportés au procédé de fabrication et à la formulation effectués tout au long de l'élaboration pharmaceutique sont considérés comme étant acceptables après examen. Les limites proposées des impuretés liées au médicament ont été adéquatement qualifiées par l'entremise d'études toxicologiques.
D'après les données sur la stabilité présentées, la durée de conservation proposée de 30 mois est acceptable lorsque le produit est entreposé à la température de la pièce (15 ºC à 30 ºC).
Tous les sites participant à la production sont conformes aux bonnes pratiques de fabrication.
Tous les ingrédients non médicinaux contenus dans le produit pharmaceutique sont acceptables pour l'utilisation dans les médicaments selon le Règlement sur les aliments et drogues. Le monohydrate de lactose, un excipient dans les comprimés de Pifeltro, est d'origine animale. Le monohydrate de lactose utilisé dans la production de Pifeltro provient d'animaux sains selon les mêmes conditions que le lait qui est destiné à la consommation humaine. Il n'est pas considéré comme un risque de transmission de l'encéphalopathie spongiforme bovine ou de l'encéphalopathie spongiforme transmissible (ESB ou EST), et il est conforme à la note explicative Réduction du risque de transmission des agents des encéphalopathies spongiformes animales par les médicaments à usage humain et vétérinaire (EMA/410/01).
Produits pharmaceutiques connexes
| Nom du produit | DIN | Entreprise | Ingrédient(s) actif(s) & concentration |
|---|---|---|---|
| PIFELTRO | 02481545 | MERCK CANADA INC | Doravirine 100 MG |