Sommaire des motifs de décision portant sur Jivi

 

Pharmacologie clinique

L'ingrédient médicinal de Jivi, une forme de facteur antihémophilique recombinant pégylé à domaine B tronqué, remplace temporairement le facteur de coagulation endogène manquant VIII (FVIII) nécessaire pour la prévention et le contrôle efficaces des épisodes de saignements chez les patients atteints d'hémophilie A congénitale. La pégylation au sein du domaine A3 réduit l'élimination du FVIII, ce qui entraîne une prolongation de la demi-vie et une augmentation de la surface sous la courbe des concentrations en fonction du temps (SSC).

La pharmacocinétique de Jivi a été évaluée chez des patients déjà traités âgés de 18 ans et plus atteints d'hémophilie A grave à la suite de l'administration d'une dose unique de 25 UI/kg et de 60 UI/kg, ainsi que de l'administration de doses multiples de 25 UI/kg deux fois par semaine et de 60 UI/kg une fois par semaine pendant huit semaines. Les paramètres pharmacocinétiques étaient fondés sur l'activité plasmatique du facteur VIII mesurée au moyen du substrat chromogène et des bioanalyses de coagulation en une étape.

Le profil pharmacocinétique de Jivi obtenu à la semaine 8, après des doses répétées, était conforme au profil pharmacocinétique obtenu après la première dose. Des augmentations proportionnelles à la dose dans la surface sous la courbe de la dose normalisée (SSC_norm) et la concentration plasmatique maximale (C_{max, norm}) ont été observées entre les doses de 25 UI/kg et de 60 UI/kg. Un profil pharmacocinétique a également été obtenu lors de l'étude de phase II/III (PROTECT VIII, décrite dans la section Efficacité clinique) chez 22 patients après la première dose de 60 UI/kg et chez 16 patients après 6 mois de traitement prophylactique avec Jivi.

Selon les données des études de phase I et de phase II/III chez des patients âgés de 12 à 65 ans qui ont reçu 60 UI/kg de Jivi une fois par semaine, ce médicament a une demi-vie moyenne prolongée de 17,4 heures (mesurée par une bioanalyse en une étape) et de 17,9 heures (mesurée par une bioanalyse du substrat chromogène).

Les données pharmacologiques cliniques appuient l'usage de Jivi pour l'indication recommandée.

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit de Jivi approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Efficacité clinique

L'efficacité de Jivi a été évaluée au cours d'une étude de phase II/III partiellement randomisée, non contrôlée et ouverte (PROTECT VIII) effectuée chez des patients adolescents et adultes (âgés de 12 à 65 ans) de sexe masculin atteints d'hémophilie grave (définie par un niveau d'activité du facteur de coagulation VIII [FVIII] de < 1 %). Tous les patients avaient déjà été traités avec d'autres produits de FVIII pendant ≥ 150 jours d'exposition et n'avaient pas d'antécédents d'inhibiteurs du FVIII. La partie A de l'étude a évalué l'efficacité de Jivi pour le traitement sur demande et la prophylaxie de routine pour les saignements. On a offert aux patients qui ont effectué la partie A une prolongation optionnelle afin d'accumuler au moins 100 jours d'exposition à Jivi. La partie B a évalué l'efficacité de Jivi dans la prévention des saignements au cours des interventions chirurgicales importantes. La principale variable d'efficacité était le nombre total de saignements annualisé (taux annualisé de saignement).

La partie A comprenait 134 patients, dont 126 qui ont terminé l'étude (groupe sur demande, nombre de patients [n] = 18; groupe de prophylaxie, n = 108). Tous les patients du groupe de prophylaxie ont été traités à l'aide de perfusions bihebdomadaires de 25 UI/kg de Jivi pendant 10 semaines (la période d'adaptation) afin de déterminer les patients qui présentent un faible risque de saignement. Les patients qui ont eu un saignement pénétrant (défini comme étant des saignements à l'articulation ou dans les muscles et aucun traumatisme indiqué) au cours de la période d'adaptation ont été répartis aléatoirement selon une proportion de 1:1 pour recevoir Jivi tous les cinq jours (à partir de 45 UI/kg) ou tous les sept jours (une dose fixe de 60 UI/kg) pendant 26 semaines supplémentaires (semaine 10 à 36, la principale période d'efficacité). Les patients qui ont eu plus d'un saignement pénétrant au cours de la période d'adaptation n'étaient pas admissibles à la répartition aléatoire. Ces patients ont continué à recevoir une dose accrue de 30 à 40 UI/kg deux fois par semaine pendant les 26 semaines supplémentaires de l'étude. Par conséquent, on a évalué trois schémas posologiques dans le groupe de prophylaxie : de 30 à 40 UI/kg deux fois par semaine, de 45 à 60 UI/kg tous les cinq jours et 60 UI/kg tous les sept jours.

Au cours de la période principale d'efficacité (semaine 10 à 36), la majorité des patients (99/110 [90 %]) n'a pas modifié son régime de traitement. Tous les patients assignés au schéma posologique tous les cinq jours (43/43) ou au schéma posologique deux fois par semaine (24/24) sont demeurés dans leur groupe de traitement respectif jusqu'à la semaine 36. Les patients répartis dans le groupe du schéma posologique tous les sept jours ont eu des événements hémorragiques qui ont amené 26 % de ces patients à changer de traitement avec une fréquence d'administration plus élevée puisque ces personnes avaient un taux de saignement annualisé moyen plus élevé. Par conséquent, ce schéma posologique n'est pas spécifiquement recommandé et n'a pas été inclus dans la monographie de produit de Jivi. Le schéma posologique initial recommandé pour Jivi est de 30 à 40 UI/kg deux fois par semaine. En fonction du profil de saignements, le schéma posologique des patients peut être rajusté de 45 à 60 UI/kg tous les cinq jours. On peut individualiser le schéma posologique, c'est-à-dire augmenter ou réduire la fréquence des perfusions.

Un total de 386 épisodes de saignements ont été traités avec Jivi de la semaine 0 à la semaine 36 dans le groupe sur demande et 316 dans tous les groupes de prophylaxie combinés. La majorité des saignements ont été traités avec succès à l'aide d'une ou deux perfusions chez 90,6 % des patients dans les groupes sur demande et de prophylaxie.

Selon les données provisoires de la partie A en cours de l'étude de prolongation, la moyenne globale du taux annualisé de saignements était de 32,4 pour le groupe sur demande et de 3,76 pour le groupe de prophylaxie. Le taux moyen global annualisé de saignements pour la partie A de l'étude de prolongation était de 32,96 pour le groupe sur demande et de 1,17 pour le groupe de prophylaxie. La majorité des saignements ont été traités avec succès à l'aide d'une ou deux perfusions (le groupe sur demande : 92,4 %; le groupe de prophylaxie : 92,1 %).

Dans la partie B, 14 patients ont subi 17 chirurgies importantes utilisant Jivi pour l'hémostase. Dans l'étude de prolongation, trois patients ont subi trois chirurgies importantes. Pour l'ensemble des 20 chirurgies importantes, le traitement par Jivi a offert un « bon » ou un « excellent » contrôle hémostatique. Les doses préchirurgicales variaient entre 2 500 et 5 000 UI. La dose moyenne totale par chirurgie était de 16 250 UI (218,8 UI/kg), avec une valeur médiane de 35,1 UI/kg/perfusion.

Dans l'ensemble, Jivi a démontré son efficacité chez des patients adolescents et adultes (12 ans et plus) atteints d'hémophilie grave pour le groupe sur demande pour contrôler les épisodes de saignements, la prophylaxie courante et la gestion peropératoire des saignements.

Indication

La Présentation de drogue nouvelle relative à Jivi a été initialement déposée par le promoteur pour l'indication suivante :

• Jivi (facteur antihémophilique [recombinant] pégylé) est indiqué chez des adultes et des adolescents (≥ 12 ans) auparavant traités atteints d'hémophilie A (déficit congénital en facteur VIII) pour ce qui suit :
  • Traitement prophylactique de routine pour prévenir ou réduire la fréquence des épisodes de saignement.
  • Contrôle et prévention des saignements épisodiques.
  • Gestion peropératoire des saignements (prophylaxie chirurgicale).

Pour assurer une utilisation sécuritaire et efficace du produit, Santé Canada a approuvé l'indication suivante :

• Jivi (facteur antihémophilique [recombinant] pégylé à domaine B tronqué) est indiqué chez des adultes et des adolescents (≥ 12 ans) auparavant traités atteints d'hémophilie A (déficit congénital en facteur VIII) pour ce qui suit :
  • Traitement prophylactique de routine pour prévenir ou réduire la fréquence des épisodes de saignement.
  • Contrôle et prévention des saignements épisodiques.
  • Gestion peropératoire des saignements (prophylaxie chirurgicale).

  
  Jivi ne contient pas de facteur von Willebrand et n'est pas indiqué pour le traitement de la maladie de von Willebrand.

  L'innocuité et l'efficacité n'ont pas été étudiées chez des patients n'ayant auparavant pas été traités.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Jivi approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Innocuité clinique

L'innocuité de Jivi a été évaluée chez 221 patients atteints d'hémophilie A (dans trois études, y compris l'étude de phase II/III PROTECT VIII, qui est décrite dans la section Efficacité clinique). Les patients qui ont reçu Jivi pour la gestion peropératoire (nombre de patients [n] = 17) avec la période de traitement pour la première à la troisième semaine ont été exclus de l'analyse d'innocuité regroupée. Cependant, ces patients ont été inclus dans l'analyse du développement des inhibiteurs du facteur VIII (FVIII). Le nombre moyen de jours d'exposition pour les adultes et les adolescents (12 ans et plus) était de 131 jours d'exposition (intervalle : 1-309) par patient et le nombre médian de jours d'exposition pour les patients de moins de 12 ans était de 53 jours d'exposition (intervalle : 1-68) par patient.

En plus des risques des réactions d'hypersensibilité et du développement d'anticorps neutralisants (inhibiteurs) du FVIII, qui sont des préoccupations en matière d'innocuité connues associées à l'utilisation de produits de FVIII, un nouveau risque signalé au cours des études cliniques avec Jivi est une réponse immunitaire au polyéthylèneglycol (PEG). La réponse immunitaire au PEG a été caractérisée par le développement d'immunoglobulines M (IgM) dirigées contre le PEG, entraînant une perte de l'efficacité du médicament et une diminution du rétablissement du FVIII, en plus d'être accompagnée par des réactions d'hypersensibilité chez certains patients. Dans environ la moitié des cas, les patients touchés avaient des anticorps IgM anti-PEG avant la première exposition au médicament à l'étude. Les préoccupations en matière d'innocuité susmentionnées ont été abordées dans la section Mises en garde et précautions de la monographie de produit de Jivi.

Dans les études cliniques réalisées auprès de 73 patients pédiatriques déjà traités pour une hémophilie A grave (44 patients de moins de six ans; 29 patients âgés de six à 11 ans), les réactions indésirables causées par une réponse immunitaire au PEG ont été observées chez des enfants qui étaient âgés de moins de six ans. Chez 23 % des patients de ce groupe d'âge, la perte de l'effet médicamenteux en raison de la neutralisation par les anticorps IgM anti-PEG est survenue au cours des quatre premiers jours d'exposition. En outre, chez 7 % des patients de moins de six ans, la perte de l'effet médicamenteux s'est produite en même temps que des réactions d'hypersensibilité. À la lumière de ces constatations, le promoteur a demandé l'autorisation de commercialisation de Jivi seulement pour les personnes âgées de 12 ans et plus.

Le développement d'anticorps neutralisants (inhibiteurs) au FVIII est une complication connue dans la gestion des personnes atteintes d'hémophilie A. Les anticorps neutralisants sont habituellement des immunoglobulines G (IgG) qui inhibent l'activité procoagulante du FVIII. Ils sont quantifiés en unités de Bethesda (UB) par mL de plasma en utilisant le titrage de Bethesda modifié. La surveillance appropriée et les analyses de laboratoire sont recommandées dans la monographie de produit de Jivi.

Il n'y a pas eu de développement d'inhibiteurs du FVIII liés au traitement chez les patients adultes, les patients adolescents et les patients pédiatriques déjà traités. Deux patients, qui avaient des anticorps de panels à faible titre de FVIII avant la chirurgie, ont eu d'excellents résultats chirurgicaux avec une hausse des titrages à la suite d'une exposition au médicament à l'étude. En raison de la présence d'anticorps au FVIII préexistants, les changements observés dans le titrage des anticorps n'ont pas été considérés comme étant liés au médicament à l'étude. Dans les groupes d'âge pédiatrique, aucun patient n'a développé des titrages d'inhibiteurs au FVIII supérieurs au seuil prédéfini de 0,6 UB/mL.

Dans les essais cliniques chez des patients déjà traités âgés de 12 ans et plus, les réactions indésirables les plus fréquemment signalées (≥ 5 %) étaient les maux de tête, la toux, les nausées et la pyrexie.

Dans l'ensemble, le profil d'innocuité de Jivi est considéré acceptable pour les patients adolescents et adultes (12 ans et plus) déjà traités atteints d'hémophilie grave. Les mises en garde et précautions appropriées sont en place dans la monographie du produit approuvée de Jivi pour aborder les préoccupations en matière d'innocuité. En raison d'un risque accru de réactions d'hypersensibilité, Jivi n'est pas indiqué pour des enfants de moins de 12 ans. Le promoteur a présenté un plan de communication visant à informer les médecins prescripteurs sur la restriction d'âge associée à Jivi.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Jivi approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.