Sommaire des motifs de décision portant sur Vyzulta

Pharmacologie clinique

La pression intra-oculaire est un important facteur de risque modifiable pour la progression du glaucome. La réduction de la pression intra-oculaire réduit le risque de perte du champ visuel en raison du glaucome. L'ingrédient médicinal de Vyzulta, le latanoprosténe bunod (LBN), devrait réduire la pression intra-oculaire en augmentant le flux sortant de l'humeur aqueuse au moyen des voies uvéosclérales et du trabéculum.

La pharmacologie clinique inclut des rapports sur des études pharmacodynamiques et pharmacocinétiques humaines.

On a évalué l'exposition systémique au LBN et à ses métabolites, l'acide du latanoprost et le mononitrate de butanediol. Il n'y avait pas de concentrations plasmatiques quantifiables de LBN ou de mononitrate de butanediol après l'administration oculaire au jour 1 et au jour 28. Les concentrations d'acide du latanoprost étaient quantifiables dans les échantillons de plasma chez la majorité des patients, surtout dans les premiers moments (c'est-à-dire, cinq minutes après l'administration de la dose). Les concentrations plasmatiques moyennes maximales d'acide du latanoprost étaient de 59,1 pg/mL au jour 1 et de 51,1 pg/mL au jour 28. Les concentrations plasmatiques moyennes maximales d'acide de latanoprost ne semblent pas avoir changé au fil du temps, ce qui suggère une faible accumulation systémique d'acide du latanoprost à la suite d'une dose répétée une fois par jour (QD) au cours de l'étude. Le temps moyen de la concentration plasmatique maximale pour l'acide du latanoprost était d'environ cinq minutes suivant l'administration au jour 1 et au jour 28. L'élimination de l'acide de latanoprost du plasma humain était rapide puisque la concentration plasmatique d'acide du latanoprost a chuté sous la limite faible de quantification (30,0 pg/ml) chez la plupart des patients dans les 15 minutes suivant l'administration oculaire de LBN chez les humains. On n'a signalé aucune réaction indésirable et les changements au niveau des signes vitaux et des paramètres de laboratoire ont été modestes.

Dans une autre étude pharmacocinétique, le promoteur a utilisé le changement en pourcentage de la méthémoglobine systémique (%MetHb) comme substitut pour évaluer l'exposition systémique de l'oxyde nitrique indirectement. Toutefois, il n'y a pas eu de changements importants par rapport au niveau de base en %MetHb pour les patients traités à l'aide de LBN au jour 1 et au jour 7. De plus, il n'y a pas eu de variation significative du %MetHb entre le groupe témoin et le groupe traité à l'aide de LBN au cours des comparaisons directes, ce qui indique que l'exposition systémique à l'oxyde nitrique était probablement limitée ou minimale à la suite de dosages répétés QD de LBN. Les données ont été jugées insuffisantes pour appuyer l'hypothèse selon laquelle le mononitrate de butanediol libère de l'oxyde nitrique à une concentration locale suffisante pour détendre le trabéculum de l'œil.

Dans l'ensemble, les résultats des études de pharmacologie clinique indiquent que l'instillation quotidienne de LBN est sans danger pour les populations adultes.

Les données de pharmacologie clinique appuient l'utilisation de Vyzulta pour l'indication précisée.

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit de Vyzulta approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Efficacité clinique

L'efficacité clinique de Vyzulta (latanoprosténe bunod) a été démontrée au cours de deux études cliniques pivots de phase III randomisées, multicentriques, à double insu et de non-infériorité (étude 769 et étude 770). Les deux études ont inclus une phase à double insu de trois mois suivie par une phase de prolongation de l'innocuité ouverte (étude 769, neuf mois; étude 770, trois mois).

Le principal objectif des deux études était de démontrer la non-infériorité de Vyzulta par rapport au timolol maléate à 0,5 % en ce qui concerne la réduction de la pression intra-oculaire (PIO) chez les patients atteints de glaucome à angle ouvert ou d'hypertension oculaire. En combinant les deux études (regroupement de la phase III), la PIO moyenne (écart-type) diurne au départ était de 26,7 (2,43) mm Hg chez les patients répartis aléatoirement dans le groupe traité à l'aide de Vyzulta QD et de 26,5 (2,35) mm Hg chez les patients répartis aléatoirement dans le groupe traité à l'aide du timolol à 0,5 % deux fois par jour (BID).

Le principal paramètre d'efficacité était la PIO dans l'œil étudié mesurée à 8 h, à 12 h et à 16 h à la semaine 2, à la semaine 6 et au troisième mois. Les paramètres d'efficacité secondaires comprenaient la proportion de patients ayant une PIO ≤ 18 mm Hg et la proportion de patients ayant une réduction de la PIO ≥ 25 % mm Hg (à tous les neuf points dans le temps au cours des trois premiers mois). Un autre paramètre secondaire était la PIO diurne moyenne par rapport au départ aux troisième, sixième, neuvième et douzième mois.

Les deux études de phase III (l'étude 769 et l'étude 770) ont été effectuées sur 91 sites. Même si les patients étaient principalement des blancs, le programme clinique a évalué l'efficacité de Vyzulta chez des patients partout dans le monde, y compris chez des sujets caucasiens (blancs), noirs/afro-américains et asiatiques. Les deux études ont eu une période d'efficacité à l'insu de trois mois et, par conséquent, l'innocuité et l'efficacité peuvent être généralisées pour l'ensemble des ethnicités. L'importance de la réduction de la PIO était uniforme dans toutes les sous-populations pertinentes, y compris l'âge, le sexe, la race, l'origine ethnique et la région géographique. Un total de 840 patients ont été répartis aléatoirement entre les deux études (Vyzulta, nombre de patients [n] = 569; traitement au timolol d'abord puis passage à Vyzulta n = 271), dont 774 (Vyzulta, n = 523; traitement au timolol d'abord puis passage à Vyzulta, n = 251) ont effectué la phase d'efficacité de l'étude et 738 ont effectué la phase de prolongation de l'innocuité.

Les résultats d'efficacité ont démontré que Vyzulta était non inférieur à la solution ophtalmique de contrôle actif de 0,5 % de timolol maléate dans la réduction de la PIO. Les deux études de phase III ont démontré que l'utilisation de Vyzulta était efficace pour réduire la PIO. L'efficacité diurne de Vyzulta a été démontrée chez des patients atteints de glaucome à angle ouvert ou d'hypertension oculaire dans tout un éventail de PIO de base. L'effet de réduction de la PIO de Vyzulta QD pouvait aller jusqu'à 7 à 9 mm Hg, ce qui est considéré comme étant important sur le plan clinique. L'efficacité de Vyzulta, un analogue de la prostaglandine F2α, est conforme aux analogues de la prostaglandine F2α actuellement commercialisés.

Dans la mise en commun de la phase III, une proportion beaucoup plus importante de patients traités à l'aide de Vyzulta ont atteint des paramètres significatifs cliniquement par rapport aux patients traités à l'aide du timolol pour la PIO visée (18 mm Hg ou moins) et une réduction d'au moins 25 % par rapport aux valeurs de base.

Dans l'ensemble, les données d'efficacité fournies dans cette présentation établissent l'efficacité de Vyzulta QD en soirée pour le traitement de la PIO élevée chez les patients atteints de glaucome à angle ouvert ou d'hypertension oculaire.

Indication

Le promoteur a déposé la présentation de drogue nouvelle pour Vyzulta accompagnée de l'indication suivante, que Santé Canada a par la suite approuvé :

• Vyzulta (solution ophtalmique de latanoprosténe bunod, 0,024 %) est indiqué pour la réduction de la pression intra-oculaire (PIO) chez les patients atteints de glaucome à angle ouvert ou d'hypertension oculaire.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Vyzulta approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Innocuité clinique

On a évalué l'innocuité clinique de Vyzulta au cours de trois études de phase I, de quatre études de phase II et de trois études de phase III. On considère que la base de données sur l'innocuité est adéquate en ce qui concerne la taille, la durée de l'exposition, la durée du traitement, les données démographiques des patients et les caractéristiques de la maladie.

Le profil d'innocuité de Vyzulta est semblable à d'autres analogues de la prostaglandine topiques commercialisés. Les événements indésirables (EI) oculaires les plus courants signalés étaient l'hyperémie oculaire ou conjonctive (10 %) et l'irritation oculaire (5 %).

Dans les deux études pivots de phase III (étude 769 et étude 770), Vyzulta a été évalué chez 811 patients pendant une période de 12 mois. Les réactions indésirables oculaires les plus courantes observées chez des patients traités à l'aide de Vyzulta étaient l'hyperémie conjonctive (6 %), l'irritation oculaire (5 %), la douleur oculaire (4 %) et la douleur au site d'instillation (2 %). Environ 0,7 % des patients ont abandonné le traitement en raison de réactions indésirables oculaires, y compris l'hyperémie oculaire, l'irritation de la conjonctive, l'irritation oculaire, la douleur oculaire, l'œdème de la conjonctive, la conjonctivite, la vision floue, la kératite ponctuée et la sensation de corps étranger.

On a signalé les changements dans la pigmentation de l'iris, dans la pigmentation des paupières et dans la croissance des cils comme étant des événements indésirables d'intérêt particulier dans le programme d'élaboration clinique de Vyzulta. On a évalué ceci en évaluant les EI qui sont survenus à l'aide des termes recommandés de pigmentation blépharique, de changement de couleur de l'iris, de l'épaississement des cils, la croissance des cils, l'hyperpigmentation de la paupière et l'hyperpigmentation de l'iris, y compris l'évaluation de la couleur des paupières et de l'iris au cours des examens à la lampe à fente.

La proportion de patients présentant des événements indésirables survenus durant le traitement (EIT) non oculaires était similaire dans l'ensemble des groupes de traitement. Le seul EIT non oculaire qui est survenu chez ≥ 2 % des patients dans l'un ou l'autre des groupes de traitement était la rhinopharyngite.

Il y a eu deux décès associés au traitement, sans rapport avec le médicament à l'étude, au cours du programme d'élaboration clinique de Vyzulta. Les deux patients avaient des antécédents importants de maladies cardiovasculaires avant le début des études et ils sont tous deux décédés à la suite d'une ischémie myocardique (l'un après avoir quitté l'étude).

Il n'y avait pas de différences notables entre les groupes de traitement dans l'ensemble des visites des études pour obtenir les résultats des évaluations cliniques en laboratoire, les signes vitaux, l'acuité visuelle corrigée au mieux, les examens à la lampe à fente, l'ophtalmoscopie et le rapport cup/disc (rapport de la largeur de l'excavation sur la largeur de la papille).

Vyzulta n'a pas été étudié dans la population pédiatrique ainsi que chez les femmes enceintes et qui allaitent.

Dans l'ensemble, les données d'innocuité contenues dans cette présentation établissent l'innocuité et la tolérabilité de Vyzulta QD en soirée pour le traitement de la PIO élevée chez des patients atteints de glaucome à angle ouvert ou d'hypertension oculaire.

Les mises en garde et précautions appropriées sont en place dans la monographie de produit de Vyzulta approuvée pour répondre aux préoccupations soulevées en matière d'innocuité.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Vyzulta approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.