Sommaire des motifs de décision portant sur Folotyn
Décisions d'examen
Le sommaire des motifs de décision explique les raisons pour lesquelles un produit a reçu une autorisation de vente au Canada. Le document comprend les considérations portant sur la réglementation, l’innocuité, l’efficacité et la qualité (sur le plan de la chimie et de la fabrication).
Type de produit:
- Ce document est une traduction française du document anglais approuvé.
Les sommaires des motifs de décision (SMD) présentent des renseignements sur l'autorisation initiale d'un produit. Le SMD portant sur Folotyn est accessible ci-dessous.
Activité récente relative à Folotyn
Les SMD relatifs aux médicaments autorisés après le 1er septembre 2012 seront mis à jour afin d'inclure des renseignements sous forme de tableau des activités postautorisation (TAPA). Le TAPA comprendra de brefs résumés d'activités telles que la présentation de demandes de nouvelles utilisations, ainsi que les décisions de Santé Canada (positives ou négatives). Les TAPA seront mis à jour régulièrement en ce qui a trait aux activités postautorisation tout au long du cycle de vie du produit.
Tableau des activités postautorisation (TAPA) portant sur Folotyn
Mise à jour :
Le tableau suivant décrit les activités postautorisation menées à l'égard de Folotyn, un produit dont l'ingrédient médicinal est pralatrexate. Pour en savoir plus sur le type de renseignements présentés dans les TAPA, veuillez consulter la Foire aux questions : Phase II du projet de sommaires des motifs de décision (SMD) et à la liste des abréviations qui se trouvent dans les TAPA.
Pour de plus amples renseignements sur le processus de présentation de drogues, consultez le document intitulé Gestion des présentations de drogues.
Identification numérique de drogue (DIN) :
- DIN 02481820 - 20 mg/mL pralatrexate, solution, administration intraveineuse
Tableau des activités postautorisation (TAPA)
Type et numéro d'activité ou de présentation | Date de présentation | Décision et date | Sommaire des activités |
---|---|---|---|
Avis de mise en marché d'un produit pharmaceutique (DIN) 02481820) | Sans objet | Date de la première vente : 2019-01-15 | Le fabricant a informé Santé Canada de la date de la première vente conformément à la disposition C.01.014.3 du Règlement sur les aliments et drogues. |
PDN Nº 207545 | 2017-07-18 | Délivrance d'un AC en vertu de la Ligne directrice sur les AC-C 2018-10-26 | Délivrance d'un AC en vertu de la Ligne directrice sur les AC-C relatif à une Présentation de drogue nouvelle. |
Sommaire des motifs de décision (SMD) portant sur Folotyn
SMD émis le : 2019-04-29
L'information suivante concerne la présentation de drogue nouvelle pour Folotyn.
Pralatrexate
Identification(s) numérique(s) de drogue(s):
- DIN 02481820 - 20 mg/mL, solution, administration par voie intraveineuse
- DIN 02481855 - 40 mg/2mL, solution, administration par voie intraveineuse
Servier Canada Inc.
Présentation de drogue nouvelle, numéro de contrôle : 207545
Le 26 octobre, 2018, Santé Canada a émis à l'intention de Servier Canada Inc. un avis de conformité dans le cadre de la Ligne directrice : Avis de conformité avec conditions (AC-C) pour le produit pharmaceutique Folotyn. Le produit a été autorisé en vertu de la Ligne directrice sur les AC-C en raison de données cliniques prometteuses, malgré la nécessité d'effectuer un suivi pour en confirmer les avantages cliniques. Les patients devraient être avisés du fait que l'autorisation de mise en marché a été émise sous certaines conditions.
L'autorisation de mise sur le marché s'appuie sur l'information sur la qualité (chimie et fabrication), ainsi que les études non cliniques (pharmacologie et toxicologie) et cliniques (pharmacologie, innocuité et efficacité) présentées. D'après l'évaluation des données reçues effectuée par Santé Canada, le profil avantages-nocivités-incertitudes de Folotyn est considéré comme étant favorable pour le traitement des patients atteints d'un lymphome T périphérique récidivant ou réfractaire.
L'approbation est fondée sur les taux de réponse démontrés au cours d'un essai mené dans un seul groupe. L'augmentation de la survie sans progression, de la survie globale et l'amélioration de la qualité de vie n'ont pas été démontrées.
1 Sur quoi l'autorisation porte-t-elle?
Folotyn, un agent antinéoplasique analogue de l'acide folique, a été autorisé pour le traitement des patients atteints d'un lymphome T périphérique récidivant ou réfractaire.
L'approbation est fondée sur les taux de réponse démontrés au cours d'un essai mené dans un seul groupe. L'augmentation de la survie sans progression, de la survie globale et l'amélioration de la qualité de vie n'ont pas été démontrées.
Folotyn devrait être administré sous la supervision d'un médecin qualifié ayant de l'expérience dans l'emploi des antinéoplasiques. L'innocuité et l'efficacité de Folotyn n'ont pas été établies dans la population pédiatrique. L'utilisation de Folotyn chez les patients gériatriques n'a pas été associée à des différences d'innocuité ou d'efficacité, même si on ne peut pas écarter la possibilité d'une plus grande sensibilité au médicament chez certains individus plus âgés. En raison de la contribution de l'excrétion rénale à la clairance totale de Folotyn, la détérioration de la fonction rénale liée au vieillissement est susceptible d'entraîner une diminution de la clairance et d'accroître en conséquence l'exposition plasmatique à cet agent.
Folotyn est contre-indiqué chez les patients qui présentent une hypersensibilité à ce médicament ou à l'un des ingrédients de la formulation de ce dernier, incluant les ingrédients non médicinaux, ou à un composant du contenant.
Folotyn a été approuvé conformément aux conditions décrites dans la monographie du produit, en tenant compte des risques potentiels associés à l'administration de ce produit pharmaceutique.
Folotyn (20 mg/mL et 40 mg/2 mL de pralatrexate) est offert sous forme de solution destinée à l'administration intraveineuse. En plus du pralatrexate comme ingrédient médicinal, la solution contient du chlorure de sodium, de l'hydroxyde de sodium et de l'acide chlorhydrique, si nécessaire, pour ajuster le pH.
Pour de plus amples renseignements, veuillez consulter les sections Motifs d'ordre clinique, non clinique et qualitatif (caractéristiques chimiques et fabrication).
Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter également la monographie de produit de Folotyn approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
2 Pourquoi Folotyn a-t-il été autorisé?
Santé Canada estime que Folotyn a un profil avantages-nocivités-incertitudes favorable pour le traitement des patients atteints d'un lymphome T périphérique récidivant ou réfractaire. Son approbation est fondée sur les taux de réponse démontrés au cours d'un essai mené dans un seul groupe. L'augmentation de la survie sans progression, de la survie globale et l'amélioration de la qualité de vie n'ont pas été démontrées. Folotyn a été autorisé en vertu de la Ligne directrice sur les AC-C en raison du caractère prometteur des données cliniques et de la nécessité de poursuivre le suivi afin d'attester les avantages cliniques du produit.
Les lymphomes T périphériques constituent un groupe rare et hétérogène de lymphomes non hodgkiniens. Les estimations de la prévalence pour 2016 indiquaient qu'environ 8 000 nouveaux cas de lymphomes non hodgkiniens seraient diagnostiqués au Canada. Les lymphomes T périphériques représentent environ 7 % de tous les cas de lymphomes non hodgkiniens, ce qui en fait une maladie très rare au Canada. Ce type de lymphome est généralement agressif et réfractaire à la chimiothérapie, avec environ 70 % des patients présentant une forme récidivante ou réfractaire de la maladie. Les patients atteints d'un lymphome T périphérique récidivant ou réfractaire obtiennent des résultats extrêmement insatisfaisants, notamment de courtes périodes de rémission, et une survie médiane après rechute d'environ 5,5 mois.
Il n'existe actuellement aucune norme de soin largement reconnue pour le traitement des patients atteints d'un lymphome T périphérique. L'association cyclophosphamide, doxorubicine, vincristine et prednisone constitue le traitement de première intention pour la plupart des sous-types de lymphomes T périphériques; il s'agit du traitement utilisé pour la prise en charge des lymphomes non hodgkiniens à cellules B. Malheureusement, la majorité des patients ayant un lymphome T périphérique ne répondent pas au traitement de première intention et présentent une progression de la maladie après le traitement initial. On observe ensuite un échec thérapeutique suivant les traitements de sauvetage, alors que la maladie développe une résistance au médicament, pour finalement entraîner la mort du patient.
L'approche générale pour la prise en charge d'un lymphome T périphérique récidivant ou réfractaire consiste à administrer un traitement additionnel dans le but d'obtenir une rémission et de procéder à la greffe de cellules souches comme traitement curatif. Des études observationnelles basées sur des populations ont permis de confirmer que les résultats étaient supérieurs chez les patients en mesure de recevoir une greffe de cellules souches. Toutefois, un grand nombre de patients n'ont jamais reçu de greffe de cellules souches ou ont subi une rechute après l'intervention. Comme il n'existe aucun guide quant à la séquence des traitements de sauvetage dans le contexte des soins palliatifs, le choix du traitement s'appuie souvent sur les comorbidités et la tolérance au traitement.
Les agents actuellement offerts pour traiter les patients atteints d'un lymphome T périphérique récidivant ou réfractaire comprennent la romidepsine (Istodax) et le brentuximab védotine (Adcetris), tous deux ayant fait l'objet d'une approbation conditionnelle sur la base d'études de phase II à un seul groupe. Istodax est un inhibiteur d'histone désacétylase, approuvé sur la base d'un taux de réponse global de 25 % lors de l'étude pivot, et associé à des effets indésirables graves liés au traitement tels que la pancytopénie, l'allongement de l'intervalle QT, des infections mortelles et le syndrome de lyse tumorale. Adcetris, un médicament à base d'anticorps conjugué, est indiqué uniquement pour un petit sous-ensemble de patients atteints d'un lymphome T périphérique récidivant ou réfractaire.
Le pralatrexate (l'ingrédient médicinal de Folotyn) est un inhibiteur du métabolisme des folates; il entre de manière sélective dans les cellules qui expriment RFC-1 (reduced folate carrier type 1; transporteur des folates réduits de type 1), une protéine surexprimée à la surface de certaines cellules cancéreuses comparativement aux cellules saines. De plus, le pralatrexate est un inhibiteur de la dihydrofolate-réductase et il inhibe également la polyglutamylation dans laquelle intervient une autre enzyme appelée folylpolyglutamyl synthétase. Cette inhibition entraîne une déplétion de la thymidine et d'autres molécules, qui aboutit à l'inhibition de la synthèse de l'acide ribonucléique et de la réplication de l'acide désoxyribonucléique. La perturbation de la réplication de l'acide désoxyribonucléique dans les cellules en division entraîne la mort des cellules qui se divisent rapidement, comme les cellules cancéreuses.
Folotyn s'est révélé efficace pour le traitement des patients atteints d'un lymphome T périphérique récidivant ou réfractaire. L'autorisation de commercialisation avec conditions s'appuie sur les données issues d'une étude clinique de phase II, multicentrique et comportant un seul groupe de traitement (PDX-008). Le paramètre d'efficacité principal était le taux de réponse globale, lequel était déterminé par un comité d'examen indépendant. Les résultats de l'étude PDX-008 ont montré que le taux de réponse globale était de 27 % (intervalle de confiance à 95 % : 19, 36) et que la durée médiane de la réponse était de 287 jours (min.-max. : 1-503 jours). Le taux de réponse complète était de 8 %. Cinq des patients qui ont répondu au traitement par Folotyn n'avaient présenté aucun signe évocateur d'une réponse lors des traitements antérieurs. Quatorze des patients qui ont répondu au traitement par Folotyn n'avaient présenté aucun signe évocateur d'une réponse lors du dernier traitement administré. Quatre des patients qui ont répondu au traitement ont subi ensuite une greffe de cellules souches après l'arrêt du traitement par Folotyn.
Les effets toxiques les plus fréquents associés à Folotyn dans le cadre de l'étude PDX-008 étaient l'inflammation des muqueuses et la dépression médullaire (la thrombocytopénie et la neutropénie, principalement). En tout, 44 % des patients ont rapporté un effet indésirable grave. Les effets indésirables graves les plus fréquents (> 3 %) ont été la pyrexie, l'inflammation des muqueuses, le sepsis, le zona, la pneumonie, la neutropénie, la neutropénie fébrile, la déshydratation, la dyspnée et la thrombocytopénie. Au cours de l'étude, 23 % des patients ont cessé le traitement. Les effets indésirables qui ont été rapportés le plus souvent comme étant le motif de l'arrêt du traitement étaient l'inflammation des muqueuses et la thrombocytopénie. Il a fallu omettre l'administration du médicament et en réduire la dose chez certains patients principalement en raison d'une inflammation des muqueuses. D'autres effets toxiques importants sont associés à Folotyn, dont plusieurs ont causé la mort, notamment la nécrolyse épidermique toxique, la toxicité pulmonaire, la toxicité rénale, l'hépatotoxicité ainsi que des infections. Folotyn n'a pas fait l'objet d'études chez les femmes enceintes; cependant, des études non cliniques de reproduction ont révélé qu'il pouvait être nocif pour l'enfant à naître et qu'il comportait un risque de lésion et de perte fœtale. Ces résultats concernant l'innocuité ainsi que les recommandations relatives à la surveillance et à la prise en charge sont bien décrits dans la monographie de Folotyn.
Un encadré de Mises en garde et précautions importantes figure dans la monographie de Folotyn. Elle porte précisément sur : les réactions cutanées, la dépression médullaire, les infections, l'inflammation des muqueuses, le syndrome de lyse tumorale, les effets nocifs potentiels pour le fœtus et les effets toxiques pulmonaires.
Bien que des effets toxiques importants soient associés à Folotyn, ils sont généralement tolérés et semblables à ceux observés avec d'autres antifolates. Santé Canada considère donc l'activité antitumorale démontrée dans le cadre des études portant sur Folotyn comme étant le signe prometteur d'un éventuel bénéfice clinique. Toutefois, l'ensemble des données soumises manque de preuves robustes relativement à la survie et aux bénéfices relatifs à la qualité de vie, lesquels demeurent incertains. Par conséquent, Santé Canada a recommandé que l'on autorise la commercialisation de Folotyn conformément à la Ligne directrice : Avis de conformité avec conditions (AC-C). En vertu de la Ligne directrice sur les AC-C, Santé Canada a demandé au promoteur de confirmer les bénéfices cliniques du produit en présentant les résultats finaux de l'étude de confirmation de phase III, SPI-BEL-101 (voir Quelles mesures de suivi le promoteur prendra-t-il?).
Un plan de gestion des risques pour Folotyn a été soumis à Santé Canada par Servier Canada Inc. Après examen, le plan a été jugé acceptable. Le plan de gestion des risques sert à décrire les risques connus et potentiels pour la sécurité, à présenter le programme de surveillance et, le cas échéant, à définir les mesures qui seront mises en place afin de minimiser les risques associés au produit. Dans le cadre de l'avis d'admissibilité à un avis de conformité avec conditions (AA-AC-C), on a demandé au promoteur de fournir toutes les mises à jour au plan canadien de gestion des risques à mesure qu'elles seront disponibles.
Les étiquettes interne et externe, le feuillet d'information et la section Renseignements pour le patient sur le médicament de la monographie de Folotyn qui ont été soumis sont conformes aux exigences réglementaires en matière d'étiquetage, de clarté du langage et d'éléments de la conception.
Une évaluation des noms de produits à présentation et à consonance semblables a été réalisée, et le nom proposé « Folotyn » a été accepté.
De façon générale, les bénéfices thérapeutiques du traitement par Folotyn tels qu'ils ont été observés lors de l'étude pivot de phase II PDX-008 sont prometteurs et l'emportent sur les risques potentiels. Compte tenu de l'indication proposée et des traitements actuellement offerts, Folotyn présente un profil d'innocuité acceptable selon les données non cliniques et les études cliniques réalisées. L'information figurant sur l'étiquette du produit et la pharmacovigilance permettent de gérer les problèmes d'innocuité cernés. Les mises en garde et précautions stipulées dans la monographie de Folotyn font état des problèmes d'innocuité qui ont été cernés. Comme il est décrit dans le cadre de travail de la Ligne directrice sur les AC-C, une surveillance continue de l'innocuité de Folotyn sera effectuée. Une autre évaluation sera réalisée une fois que les résultats de l'étude de confirmation auront été soumis.
Cette présentation de drogue nouvelle (PDN) satisfait aux conditions d'autorisation prévues dans la Ligne directrice sur les AC-C. Cette présentation de drogue nouvelle répond aux exigences des articles C.08.002 et C.08.005.1; par conséquent, Santé Canada a émis l'avis de conformité prévu à l'article C.08.004 du Règlement sur les aliments et drogues. Pour de plus amples renseignements, veuillez consulter les sections Motifs d'ordre clinique, non clinique et qualitatif (caractéristiques chimiques et fabrication).
3 Quelles sont les étapes qui ont mené à l'autorisation de Folotyn?
Étapes importantes de la présentation: Folotyn
Étape importante de la présentation | Date |
---|---|
Réunion préalable à la présentation : | 2017-01-31 |
Dépôt de la présentation : | 2017-07-18 |
Examen préliminaire | |
Avis d'insuffisance émis lors de l'examen préliminaire : | 2017-08-31 |
Réponse déposée : | 2017-10-05 |
Lettre d'acceptation à l'issue de l'examen préliminaire : | 2017-11-15 |
Examen | |
Évaluation de la qualité terminée : | 2018-09-07 |
Évaluation du plan de gestion des risques terminée : | 2018-06-07 |
Examen de l'étiquetage terminé, comprenant l'évaluation des marques nominatives à présentation et à consonance semblables : | 2018-09-10 |
Délivrance de l'Avis d'admissibilité à un Avis de conformité avec conditions (AA-AC-C) : | 2018-09-10 |
Examen de la réponse de l'AA-AC-C : | |
Réponse déposée (Lettre d'engagement) : | 2018-09-28 |
Évaluation clinique/médicale terminée : | 2018-10-18 |
Délivrance de l'Avis de conformité (AC) par le directeur général/la directrice générale, Direction des produits thérapeutiques dans le cadre de la Ligne directrice sur les Avis de conformité avec conditions (AC-C) : | 2018-10-26 |
La décision réglementaire canadienne portant sur l'examen non clinique et clinique de Folotyn est fondée sur une évaluation critique du dossier soumis à Santé Canada. L'examen effectué à l'étranger par la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis a servi de référence supplémentaire.
Pour de plus amples renseignements sur le processus de présentation de drogue, consulter la Ligne directrice de l'industrie : gestion des présentations de drogues.
4 Quelles mesures de suivi le promoteur prendra-t-il?
En plus des exigences requises dans la Loi sur les aliments et drogues et le Règlement, et en vertu des dispositions décrites dans les provisions décrites dans la Ligne directrice sur les avis de conformité avec conditions (AC-C), le promoteur a accepté de fournir le rapport final de l'étude de confirmation de phase III, SPI-BEL-301, laquelle compare le protocole Beleodaq + cyclophosphamide + doxorubicine + vincristine + prednisone (CHOP) ou Folotyn + CHOP, avec le protocole CHOP seul (rapport de randomisation 1:1:1). Un rapport d'étude clinique complet fondé sur une date limite préétablie pour la présentation des données devrait être présenté avec tous les ensembles de données à l'appui. Le rapport d'étude clinique devrait permettre de confirmer le taux de réponse objective et renfermer une estimation fiable du temps écoulé avant un événement comme critère d'évaluation, comme la durée de la réponse, la survie sans progression et la survie globale.
6 Quels sont les autres renseignements disponibles à propos des médicaments?
Pour obtenir des renseignements à jour sur les produits pharmaceutiques, veuillez suivre les liens suivants :
- Consulter MedEffet Canada pour connaître les derniers avis, mises en garde et retraits concernant les produits commercialisés.
- Voir la Base de données des avis de conformité (AC) pour accéder à la liste des dates d'autorisation de tous les médicaments ayant reçu un AC depuis 1994.
- Consulter la Base de données sur les produits pharmaceutiques (BDPP) pour obtenir la dernière monographie de produit. La BDPP contient des renseignements précis sur les médicaments dont l'utilisation a été approuvée au Canada.
- Voir l'Avis de conformité avec conditions (AC-C) et les documents connexes pour les produits ayant reçu un AC en vertu de la Ligne directrice sur les avis de conformité avec conditions (AC-C), le cas échéant. En cliquant sur les liens correspondant au nom du produit (selon le cas), vous pouvez accéder la fiche de renseignements, partie III - Renseignements pour les patients sur les médicaments, l'avis d'admissibilité, et/ou la « Lettre aux professionnels de santé ».
- Consulter le Registre des brevets pour obtenir la liste des brevets déposés relativement à des ingrédients médicinaux, le cas échéant.
- Consulter le Registre des drogues innovantes pour obtenir la liste des drogues admissibles à la protection des données en vertu de l'article C.08.004.1 du Règlement sur les aliments et drogues, le cas échéant.
7 Quelle est la justification scientifique sur laquelle s'est fondé Santé Canada?
7.1 Motifs cliniques de la décision
Pharmacologie clinique
Le pralatrexate (l'ingrédient médicinal de Folotyn) est un inhibiteur du métabolisme des folates; il entre de manière sélective dans les cellules qui expriment RFC-1 (reduced folate carrier type 1; transporteur des folates réduits de type 1), une protéine surexprimée à la surface de certaines cellules cancéreuses comparativement aux cellules saines. Le pralatrexate est un inhibiteur compétitif de la dihydrofolate-réductase et il inhibe également la polyglutamylation dans laquelle intervient une autre enzyme appelée folylpolyglutamyl synthétase. Cette inhibition entraîne une déplétion de la thymidine et d'autres molécules, qui aboutit à l'inhibition de la synthèse de l'acide ribonucléique et de la réplication de l'acide désoxyribonucléique dans les cellules en division, et, à terme, à l'apoptose de ces cellules et à une inhibition de la croissance de la tumeur.
La posologie recommandée de Folotyn est de 30 mg/m2 administré en injection intraveineuse directe de 3 à 5 minutes. Une étude de pharmacocinétique a révélé que l'exposition au pralatrexate chez les patients atteints d'insuffisance rénale grave à qui on a administré une dose de 15 mg/m2 était comparable à l'exposition chez les patients dont la clairance rénale était normale, et à celle des patients atteints d'insuffisance rénale légère à modérée qui ont reçu une dose de 30 mg/m2. Par conséquent, la dose recommandée chez les patients atteints d'insuffisance rénale grave est de 15 mg/m2. La pharmacocinétique de Folotyn chez les patients pédiatriques n'a pas été étudiée. D'après une analyse pharmacocinétique de population, aucun ajustement posologique n'est recommandé en fonction de l'âge ou de la race. Folotyn n'a pas fait l'objet d'études chez des patients atteints d'insuffisance hépatique.
La demi-vie d'élimination terminale du pralatrexate variait de 12 à 18 heures. L'exposition générale totale au pralatrexate et la concentration plasmatique maximale de cet agent ont augmenté proportionnellement à la dose. La pharmacocinétique du pralatrexate n'a pas varié de manière significative lorsque cet agent a été administré pendant de nombreux cycles de traitement, et aucune accumulation n'a été observée.
Le pralatrexate n'est pas métabolisé de façon significative par les isoenzymes du cytochrome (CYP) 450 ou par les glucuronidases hépatiques, et il est peu probable qu'il active ou inhibe les enzymes hépatiques CYP450. Les études in vitro ont révélé que le pralatrexate présentait un métabolisme limité; une étude du bilan de masse a démontré que le pralatrexate était excrété à des doses moyennes de 39 % sous forme inchangée dans l'urine, et de 34 %, dans les matières fécales. Le taux de liaison du pralatrexate aux protéines plasmatiques est d'environ 67 à 84 %.
Il est peu probable que le pralatrexate active ou inhibe les enzymes hépatiques (réactions de phase I) ou les protéines de transport. Le pralatrexate est un substrat des protéines de transport BCRP (breast cancer resistance protein; protéine de résistance au traitement du cancer du sein), MRP2 (multidrug resistance-associated protein 2; protéine associée à la multirésistance de type 2), MRP3 et OATP1B3 (organic anion transport protein 1B3; polypeptide transporteur d'anions organiques de type 1B3). L'administration concomitante de probénécide (un inhibiteur de nombreuses protéines de transport) a ralenti la clairance du pralatrexate. La possibilité de cette interaction est bien décrite dans la monographie de Folotyn.
Les études de pharmacologie clinique fournies avec la présentation n'ont fait ressortir aucun problème qui empêcherait l'autorisation du produit pour l'indication recommandée.
Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit de Folotyn approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
Efficacité clinique
L'efficacité de Folotyn a été évaluée principalement dans le cadre d'une étude de phase II, ouverte, multicentrique et multinationale, comportant un seul groupe de traitement (PDX-008), qui a été menée auprès de 115 patients atteints d'un lymphome T périphérique récidivant ou réfractaire. En tout, 111 patients ont reçu Folotyn à raison de 30 mg/m2 par injection intraveineuse directe de 3 à 5 minutes, une fois par semaine, pendant 6 semaines, au cours de cycles de 7 semaines, jusqu'à la progression de la maladie ou jusqu'à l'apparition d'effets toxiques inacceptables. Des suppléments de vitamine B12 et d'acide folique ont été administrés en concomitance afin d'atténuer les effets toxiques liés au médicament. Sur ces 111 patients, 109 étaient évaluables dans le cadre de l'analyse de l'efficacité. Pour qu'un patient soit évaluable, il devait être atteint d'un lymphome T périphérique confirmé par un examen histologique effectué dans le cadre d'une évaluation centrale indépendante reposant sur la classification REAL (Revised European American Lymphoma) de l'Organisation mondiale de la Santé (OMS), qui avait récidivé ou qui s'était révélé réfractaire après au moins un traitement antérieur.
Le paramètre d'efficacité principal de l'étude PDX-008 était le taux de réponse globale (c'est-à-dire la proportion des patients ayant obtenu une réponse partielle, une réponse complète et une réponse complète non confirmée) évalué par un comité indépendant selon les critères IWC (International Workshop Criteria) de 1999. Les évaluations de la réponse étaient prévues à la fin du 1er cycle, puis tous les deux cycles (soit toutes les 14 semaines). La durée de la réponse a été mesurée à partir du premier jour où une réponse a été observée jusqu'à la progression de la maladie ou jusqu'au décès.
L'âge médian des patients ayant reçu le traitement était de 59,0 ans (min.-max. : 21-85 ans); 68 % de ces patients étaient des hommes, et 32 %, des femmes. La plupart étaient Blancs (72 %); les autres groupes ethniques représentés étaient les suivants : Noirs (13 %), Hispaniques (8 %), Asiatiques (5 %), autres (< 1 %) et origine ethnique inconnue (< 1 %).
Lors de leur admission à l'étude, les patients avaient un indice fonctionnel ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0 (39 %), 1 (44 %) ou 2 (17 %). Le temps médian écoulé entre l'établissement du diagnostic initial et l'admission à l'étude était de 15,6 mois (min.-max. : 0,8-322,3 mois).
Comme l'indiquaient les analyses histopathologiques effectuées dans le cadre de l'évaluation centrale, 53 % des patients avaient un lymphome T périphérique sans autre précision, 15 %, un lymphome anaplasique à grandes cellules, 12 %, un lymphome T angio-immunoblastique, 11 %, un mycosis fongoïde transformé, et 10 %, d'autres sous-types de lymphome T (à savoir lymphome à cellule (Natural Killer [NK]) blastique, lymphome T/NK de type nasal, lymphome T/NK périphérique extra-ganglionnaire sans autre précision, ou leucémie/lymphome à cellules T adultes) lors de leur admission.
Le nombre médian de traitements généraux antérieurs était de 3 (min.-max. : 1-12). À peu près un quart des patients (24 %; n = 26) n'avaient présenté aucun signe évocateur d'une réponse lors des traitements antérieurs. Environ les deux tiers des patients (63 %; n = 69) n'avaient présenté aucun signe évocateur d'une réponse lors du dernier traitement administré avant leur admission à l'étude, et 16 % (n = 18) avaient vu leur maladie récidiver après une autogreffe de cellules souches hématopoïétiques. Le temps médian écoulé entre l'établissement du diagnostic et l'admission à l'étude était de 15,6 mois.
D'après les résultats de l'étude PDX-008, le taux de réponse évalué par un comité indépendant conformément aux critères IWC s'est chiffré à 27 % (n = 29). Neuf patients (8 %) ont obtenu une réponse complète, 20 patients (18 %) ont obtenu une réponse partielle, et 24 patients (22 %) avaient une maladie stable. La durée médiane du traitement a été de 70 jours (min.-max : 1-540 jours). Le nombre médian de cycles de traitement suivis par les patients (d'après le nombre de cycles entamés) a été de 2,0 (min.-max : 1-12).
Chez 19 patients (66 % des patients ayant répondu au traitement), la réponse a été observée durant le 1er cycle. Le temps médian écoulé avant l'obtention de la première réponse était de 45 jours (min.-max. : 37-349 jours).
Les taux de réponse observés pour les différents sous-types histopathologiques de lymphome T étaient similaires, à l'exception possible de celui observé pour le lymphome T angioblastique, qui était de 8 %, c'est-à-dire 1 patient ayant répondu au traitement sur 13 patients présentant ce sous-type histologique. L'étude n'était pas conçue pour évaluer la réponse tumorale en fonction du sous-type histologique.
Indication
La Présentation de drogue nouvelle relative à Folotyn a été initialement déposée par le promoteur pour l'indication suivante :
- Folotyn (pralatrexate pour injection) est indiqué pour le traitement des patients atteints d'un lymphome T périphérique récidivant ou réfractaire.
Pour assurer une utilisation sécuritaire et efficace du produit, Santé Canada a approuvé l'indication suivante :
- Folotyn (pralatrexate pour injection) est indiqué pour le traitement des patients atteints d'un lymphome T périphérique récidivant ou réfractaire.
- L'approbation est fondée sur les taux de réponse démontrés au cours d'un essai mené dans un seul groupe. L'augmentation de la survie sans progression, de la survie globale et l'amélioration de la qualité de vie n'ont pas été démontrées.
Les énoncés additionnels ont été ajoutés afin de fournir davantage de renseignements sur les limites des données de soutien.
Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Folotyn approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
Innocuité clinique
L'innocuité de Folotyn a été évaluée principalement dans le cadre d'une étude de phase II, ouverte, multicentrique et multinationale, comportant un seul groupe de traitement, laquelle a été précédemment décrite dans la section Efficacité clinique. La durée médiane de l'exposition à Folotyn était de 70 jours (min.-max : 1-540 jours). Des événements indésirables apparus en cours de traitement sont survenus chez les 111 patients participant à l'étude.
Le profil d'innocuité de Folotyn était généralement semblable à celui d'autres antifolates. Les effets indésirables les plus fréquemment (Ge; 20 %) observés chez les patients traités par Folotyn étaient l'inflammation des muqueuses et la thrombocytopénie, rapportés respectivement chez 70 % et 41 % des patients. Les autres effets indésirables fréquemment rapportés (> 25 % des patients) étaient les nausées (40 %), la fatigue (36 %), l'anémie (34 %), la constipation (33 %), la pyrexie (32 %), l'œdème (30 %), la toux (28 %), l'épistaxis (26 %), les vomissements (25 %) et la diarrhée (21 %).
Au total, 23 % des patients (n = 25) ont abandonné le traitement par Folotyn en raison d'effets indésirables. Les effets indésirables qui ont été rapportés le plus souvent comme étant le motif de l'arrêt du traitement étaient l'inflammation des muqueuses (6 %; n = 7) et la thrombocytopénie (5 %; n = 5).
En tout, 44 % des patients (n = 49) ont subi un effet indésirable grave pendant le traitement ou dans les 30 jours ayant suivi l'administration de la dernière dose de Folotyn. Les effets indésirables graves les plus fréquents (≥ 3 %) ont été la pyrexie (7 %), la neutropénie fébrile (5 %), le sepsis (5 %), la déshydratation (4 %), la dyspnée (4 %), l'inflammation des muqueuses (4 %), le zona (3 %), la neutropénie (3 %), la pneumonie (3 %) et la thrombocytopénie (3 %).
Huit patients (7 %) sont décédés pendant leur traitement par Folotyn ou dans les 30 jours suivant leur dernière dose de pralatrexate, principalement en raison de la progression de la maladie.
Les mises en garde suivantes figurent dans l'encadré de Mises en garde et précautions importantes de la monographie de Folotyn : réactions cutanées, dépression médullaire, infections, inflammation des muqueuses, syndrome de lyse tumorale, effets nocifs potentiels pour le fœtus et effets toxiques pulmonaires.
Le profil d'innocuité de Folotyn après sa commercialisation était comparable à celui évalué dans le cadre d'études cliniques. La nécrolyse épidermique toxique, ainsi que des effets toxiques pulmonaires et cutanés, ont été ajoutés aux effets indésirables importants, alors que des effets indésirables mortels, résultant d'une inflammation des muqueuses, d'une thrombocytopénie, d'une neutropénie ou de réactions cutanées ont été rapportés. On a également observé une fréquence particulièrement élevée de cas mortels d'infections et de dyspnée (20 % et 17 %, respectivement).
Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Folotyn approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
7.2 Motifs non cliniques de la décision
Des études de toxicité ayant porté sur l'administration de doses uniques et répétées ont été menées chez le rat (jusqu'à 28 semaines) et chez le chien (jusqu'à 9 mois). La plupart des effets toxiques étaient associés à des effets gastro-intestinaux, comme des vomissements, des selles anormales et de la diarrhée entraînant une perte de poids. L'administration de doses répétées a également entraîné de l'anémie et une leucopénie. Le pralatrexate (l'ingrédient médicinal de Folotyn) ne s'est pas révélé génotoxique d'après la batterie standard de tests effectués. Le pralatrexate s'est révélé fœtotoxique, causant des résorptions de même que des pertes post-implantatoires chez le rat et le lapin, mais il n'a toutefois pas entraîné de malformations fœtales. La monographie de Folotyn comprend un étiquetage adéquat mettant en garde les patients quant aux risques potentiels pour le développement embryo-fœtal.
Des études d'innocuité pharmacologique ont été menées afin d'évaluer l'innocuité pour l'appareil cardiovasculaire, l'appareil respiratoire et le système nerveux central. Aucun effet toxique important n'a été observé. Le pralatrexate n'a provoqué aucun signe indésirable de toxicité neurologique. La distribution tissulaire chez le rat a montré que les concentrations mesurables étaient les plus élevées dans le foie et les reins. Les matières fécales sont la principale voie d'excrétion du pralatrexate radio-marqué, suivies de l'urine et du gaz carbonique expiré. Le pralatrexate possède une capacité modérée à se lier aux protéines plasmatiques humaines et il n'a pas inhibé ou activé de manière significative les enzymes du cytochrome (CYP) 450 ou les glycoprotéines P.
Les études non cliniques fournies avec la présentation de Folotyn n'ont fait ressortir aucun problème qui empêcherait l'autorisation du produit pour l'indication recommandée.
Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Folotyn approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
7.3 Motifs d'ordre qualitatif
L'information soumise sur les caractéristiques chimiques et la fabrication de Folotyn montre que la substance médicamenteuse et le produit pharmaceutique peuvent être fabriqués de façon à rencontrer systématiquement les spécifications approuvées. Des études appropriées au développement et de validation ont été menées, et des contrôles adéquats sont en place pour les procédés commerciaux. Les modifications apportées au procédé de fabrication et à la formulation effectuées tout au long du développement du produit pharmaceutique ont été examinées et jugées acceptables. D'après les données soumises sur la stabilité, la durée de conservation proposée de 60 mois est jugée acceptable lorsque le produit est conservé dans l'emballage commercial et conservé au réfrigérateur (entre 2 et 8 °C) à l'abri de la lumière.
Toutes les installations participant à la production sont conformes aux bonnes pratiques de fabrication.
Tous les ingrédients non médicinaux (décrits précédemment) présents dans le produit pharmaceutique sont autorisés en vertu du Règlement sur les aliments et drogues pour usage dans les médicaments.
Aucun excipient d'origine humaine ou animale n'est utilisé pour la fabrication du produit pharmaceutique.