Sommaire des motifs de décision portant sur Lutathera

 

Pharmacologie clinique

Les données pharmacologiques cliniques appuient l'usage de Lutathera pour l'indication recommandée.

Le lutécium [¹⁷⁷Lu] oxodotréotide, l'ingrédient médicinal de Lutathera, se lie aux récepteurs de la somatostatine, et possède une plus grande affinité pour les récepteurs de sous-type 2 (SSRT2). Lors de la liaison aux cellules exprimant le récepteur de la somatostatine, y compris les tumeurs malignes positives aux récepteurs de la somatostatine, le composé est internalisé. La radiation bêta de ¹⁷⁷Lu induit des dommages cellulaires par la formation de radicaux libres dans les cellules positives au récepteur de la somatostatine et dans les cellules voisines.

Une sous-étude évaluée par l'administration centrale et portant sur la dosimétrie, la pharmacocinétique et l'électrocardiographie a été menée auprès d'un sous-groupe de 20 patients inscrits à l'étude de phase III, NETTER-1, afin de définir le profil pharmacocinétique du lutécium (¹⁷⁷Lu) oxodotréotide et de calculer la dosimétrie de l'organisme entier et des organes, avec une attention particulière à la dose radioactive absorbée par les organes critiques (les reins et la moelle osseuse). La majorité des patients (15 sur 20) ont reçu quatre doses de lutécium (¹⁷⁷Lu) oxodotréotide.

Les courbes d'activité dans l'organisme entier, les organes sources (foie, rate, reins et vessie) et les tumeurs ont été dérivées des clichés de scintigraphie planaire pris à au moins cinq points temporaux chez la plupart des patients. Les courbes d'activité ainsi que les « temps de séjour » (c.-à-d., coefficients d'activité intégrés dans le temps) ont été calculés après l'administration de la première dose de ¹⁷⁷Lu oxodotréotide chez 9 patients et après la deuxième ou la troisième dose chez 11 patients.

Le logiciel de médecine nucléaire Organ Level Internal Dose Assessment/Exponential Modeling (OLINDA/EXM) [dosimétrie à l'échelle de l'organe/modélisation exponentielle] a servi à calculer les doses absorbées et corrigées en fonction de la masse individuelle des organes sources de chacun des patients.

Pour déterminer la dose absorbée par d'autres organes d'intérêt (tels que les testicules et les ovaires), la valeur calculée par le logiciel OLINDA/EXM se base sur la contribution des tissus environnants absorbant le médicament et du reste de l'organisme.

Les doses absorbées moyennes calculées après l'administration de quatre doses de 7,4 GBq de ¹⁷⁷Lu oxodotréotide (dose cumulative maximale de 29,6 GBq) étaient de 19,4 ± 8,9 Gy dans les reins et de 1,0 ± 0,8 Gy dans la moelle osseuse rouge. Les données semblent être comparables à celles qui ont été rapportées dans la littérature. La dose absorbée par les tumeurs est très variable, la moyenne suivant l'administration de quatre doses de ¹⁷⁷Lu oxodotréotide étant estimée à 240 ± 321 Gy.

Dans les quatre heures suivant son administration, le lutécium (¹⁷⁷Lu) oxodotréotide se répartit dans les reins, les lésions tumorales, le foie, la rate et, chez certains patients, dans l'hypophyse et la thyroïde. L'administration concomitante d'acides aminés réduit la dose de rayonnements médiane dans les reins de 47 % (34-59 %) et augmente de 36 % la clairance sanguine moyenne du lutécium (¹⁷⁷Lu) oxodotréotide en phase bêta. La forme non radioactive du lutécium (¹⁷⁷Lu) oxodotréotide, le lutécium (¹⁷⁵Lu) oxodotréotide, se lie à 43 % aux protéines plasmatiques humaines. Le lutécium (¹⁷⁷Lu) oxodotréotide est principalement éliminé par voie rénale avec une excrétion cumulative de 58 % dans les 24 heures et de 65 % dans les 48 heures suivant l'administration de Lutathera. Selon la demi-vie du lutécium (¹⁷⁷Lu) et la demi-vie terminale du lutécium (¹⁷⁷Lu) oxodotréotide, plus de 99 % du produit seront éliminés dans les 14 jours suivant l'administration de Lutathera.

Une solution d'acides aminés contenant de la L-lysine et de la L-arginine est administrée par voie intraveineuse avant, pendant et après l'administration de Lutathera pour réduire la réabsorption de lutécium (¹⁷⁷Lu) oxodotréotide par les tubules proximaux et pour diminuer la dose de radiation transmise aux reins.

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit de Lutathera approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Efficacité clinique

L'efficacité de Lutathera dans le traitement des patients adultes atteints de tumeurs carcinoïdes évolutives de l'intestin moyen, bien différenciées, localement avancées, inopérables ou métastatiques et exprimant des récepteurs de la somatostatine a été évaluée dans le cadre de l'étude NETTER-1, une étude clinique pivot multicentrique ouverte, contrôlée par comparateur actif et randomisée de phase III. L'étude clinique de phase I/II commanditée par un chercheur ERASMUS a fourni des données de soutien sur l'efficacité.

Les principaux critères d'admissibilité à l'étude pivot incluaient : indice Ki67 ≤ 20 %, indice de performance de Karnofsky ≥ 60, présence confirmée de récepteurs de la somatostatine sur toutes les lésions, clairance de la créatinine ≥ 50 mL/min, pas de traitement par peptides radiomarqués préalable, et aucune radiothérapie externe préalable à plus de 25 % de la moelle osseuse.

Deux cent vingt-neuf (229) patients ont été randomisés (1:1) pour recevoir Lutathera 7,4 GBq (200 mCi) toutes les 8 semaines jusqu'à 4 administrations (dose cumulative maximale de 29,6 GBq) ou de l'octréotide à action prolongée à forte dose (défini comme 60 mg par injection intramusculaire toutes les 4 semaines). Les patients du groupe Lutathera ont également reçu 30 mg d'octréotide à action prolongée par injection intramusculaire de 4 à 24 heures après chaque dose de Lutathera, et toutes les 4 semaines après l'arrêt du traitement par Lutathera jusqu'à la progression de la maladie ou jusqu'à la semaine 76 de l'étude.

La randomisation a été stratifiée selon le score d'absorption de tumeur (grade 2, 3 ou 4) déterminé par la scintigraphie des récepteurs de la somatostatine au ¹¹¹In‑DTPA0‑octréotide (OctréoScan) et la durée pendant laquelle les patients avaient reçu la dose constante la plus récente d'octréotide avant la randomisation (≤ 6 ou > 6 mois).

Les caractéristiques de la maladie et démographiques initiales étaient équilibrées entre les groupes de traitement. L'âge médian des patients était de 64 ans (28 à 87 ans), et 51 % des patients étaient des hommes. Le foyer de la tumeur primaire était l'iléon dans 74 % des cas, et 96 % des patients avaient une maladie métastatique dans le foie. L'indice de performance de Karnofsky médian était de 90 (60 à 100), 74 % recevaient une dose constante d'octréotide pendant > 6 mois et 12 % recevaient un traitement antérieur à l'évérolimus. Soixante-neuf pour cent des patients avaient une expression de Ki67 dans ≤ 2 % des cellules tumorales, 77 % avaient une CgA > 2 fois la limite supérieure de la normale (LSN), 65 % avaient un résultat > 2 fois la LSN au dosage de l'acide 5-hydroxy-indol-acétique et 65 % avaient une phosphatase alcaline ≤ LSN.

Le critère d'efficacité principal était la survie sans progression telle que déterminée par un comité de radiologie indépendant s'appuyant sur les Response Evaluation Criteria in Solid Tumours (RECIST) [Critères d'évaluation de la réponse des tumeurs solides], version 1.1 et un paramètre prédéfini. La survie globale, le taux de réponse objective et la durée de la réponse ont été évalués en tant que mesures d'efficacité supplémentaires.

Au moment de l'analyse du critère principal, le nombre de progressions de la maladie confirmées par l'administration centrale ou de décès était de 27 événements dans le groupe Lutathera et de 78 événements dans le groupe octréotide à action prolongée. La durée médiane du suivi était de 10,5 mois. La survie sans progression médiane n'a pas encore été atteinte dans le groupe Lutathera, alors qu'elle était de 8,5 mois pour le groupe octréotide à action prolongée (intervalle de confiance [IC] à 95 % : 6,0-9,1). Le ratio de risque correspondant était de 0,21 (IC à 95 % : 0,13-0,32, p < 0,0001), indiquant une réduction de 79 % du risque de progression ou de décès chez les patients qui avaient reçu Lutathera, comparativement aux patients qui avaient reçu l'octréotide à action prolongée.

Lors d'une analyse intermédiaire pré-spécifiée de la survie globale, on a noté 17 décès dans le groupe Lutathera et 31 décès dans le groupe octréotide à action prolongée. La signification statistique de cette observation n'a pas été démontrée à ce moment. Au moment de la mise à jour de l'analyse, il y avait 27 décès dans le groupe Lutathera et 43 décès dans le groupe octréotide à action prolongée. La survie globale médiane n'a pas été atteinte dans le groupe Lutathera et elle était de 27,4 mois dans le groupe octréotide à action prolongée (ratio de risque de 0,52 [IC à 95 % : 0,32-0,84]). L'analyse finale de la survie globale sera effectuée après 158 décès ou cinq ans après la répartition au hasard du dernier patient, selon le premier de ces événements à survenir.

Le taux de réponse global était de 13 % pour Lutathera (7-19 %), contre 4 % seulement (0,1-7 %) pour l'octréotide à action prolongée (p < 0,0148).

La durée médiane de la réponse était plus longue dans le groupe ayant reçu Lutathera (5,8 mois [0,03-16,79]) que dans le groupe ayant reçu l'octréotide à action prolongée (1,9 [0,03-2,79]).

L'étude de soutien ERASMUS était une étude clinique de phase I/II commanditée par un chercheur et réalisée au centre médical Erasmus de Rotterdam (Pays-Bas). Cette étude s'est penchée sur l'efficacité de Lutathera administré à 1 214 patients ayant des tumeurs exprimant les récepteurs de la somatostatine; la majorité de ces tumeurs étaient des TNE-GEP. L'étude s'inscrivait dans un programme de traitement pour des raisons humanitaires; par conséquent, elle ne comportait aucun protocole ou plan d'analyse statistique et l'évaluation des tumeurs se basait sur divers critères. Une organisation de recherche clinique indépendante a effectué une vérification rétrospective des données sources et des analyses statistiques. Étant donné qu'un grand nombre de patients (la plupart non résidents des Pays-Bas) n'ont pas fait l'objet d'un suivi, l'analyse de l'efficacité a utilisé les données d'un sous-groupe de patients néerlandais (nombre de patients [n] = 811), jugées comme étant les plus complètes et exactes.

Parmi les 559 patients présentant une TNE-GEP dans la population néerlandaise, 360 patients avaient subi une évaluation initiale de la tumeur et fait l'objet d'un suivi à long terme. Ainsi, l'ensemble d'analyse intégral est constitué de ce sous-groupe de 360 patients néerlandais atteints d'une TNE-GEP. Les 199 patients qui n'avaient pas été soumis à une évaluation initiale de la tumeur ont été intégrés à une analyse de la sensibilité à titre de non répondants. Chez les patients néerlandais atteints d'une TNE-GEP de l'ensemble d'analyse intégral, l'âge médian était de 60 ans (30-85 ans), 51 % des patients étaient des hommes, 71 % des patients avaient un indice de performance de Karnofsky de départ > 90, et 51 % des patients présentaient une maladie évolutive au départ (et le statut de la tumeur était inconnu chez 31 % des patients). La charge tumorale était modérée à importante chez 80 % de tous les patients de la population néerlandaise.

Le schéma thérapeutique consistait en l'administration de 4 doses de Lutathera 200 mCi (7.4 GBq) à intervalles de 6 à 13 semaines. Une solution d'acides aminés était administrée simultanément afin d'assurer la protection rénale.

Le critère d'efficacité principal était le taux de réponse objective évalué par l'investigateur, correspondant au cumul de la meilleure réponse globale dans 5 sous-types de TNE-GEP; par conséquent, il doit être interprété avec prudence. Sur les 360 patients, 183 patients avaient des TNE de l'intestin moyen, 133 patients avaient des TNE du pancréas, 19 patients avaient des TNE bronchiques, 13 patients avaient des TNE de l'intestin postérieur et 12 patients avaient des TNE de l'intestin antérieur.

L'utilisation de divers critères dans l'évaluation de la réponse des tumeurs constitue une des nombreuses limites de l'étude ERASMUS. Les tumeurs ont été évaluées selon les critères RECIST 1.1 chez 145 patients (40 %) et selon les critères modifiés du Southwest Oncology Group (SWOG) [groupe d'oncologie du Sud-Ouest]), convertis rétrospectivement par algorithme en critères RECIST 1.1 (ci-après « critères SWOG convertis »), chez 215 patients (60 %).

Chez les patients néerlandais atteints d'une TNE-GEP constituant l'ensemble d'analyse intégral, le taux de réponse objective selon les critères RECIST 1.1 était de 45,0 % pour l'ensemble des TNE-GEP, de 33,3 % pour les TNE de l'intestin moyen, de 36,8 % pour les TNE bronchiques, de 46,2 % pour les TNE de l'intestin postérieur, de 58,3 % pour les TNE de l'intestin antérieur et de 60,9 % pour les TNE du pancréas.

Les taux de réponse objective calculés pour les sous-groupes de patients évalués au moyen des critères RECIST 1.1 ou des critères SWOG convertis étaient similaires (41 % contre 47 %, respectivement). La durée médiane de la réponse observée chez les 162 répondants était de 22,9 mois. Toutefois, lorsque la durée de la réponse est calculée en fonction des critères utilisés, elle est beaucoup plus longue dans le sous-groupe de patients évalués au moyen des critères RECIST 1.1, comparativement au sous-groupe de patients évalués au moyen des critères SWOG convertis (35 mois contre 18,5 mois, respectivement).

Dans le cadre des analyses de sensibilité effectuées auprès de l'ensemble de patients néerlandais atteints d'une TNE-GEP chez qui l'innocuité a été évaluée (n = 559), lequel comprenait les patients sans évaluation initiale de la tumeur considérés comme des non répondants, le taux de réponse objective était beaucoup plus faible, à 29 % (21,9-40,9 %) pour l'ensemble des TNE-GEP. Toutefois, les taux de réponse objective observés dans le cadre des analyses de sensibilité sont beaucoup plus pertinents sur le plan clinique que les bienfaits associés aux autres médicaments présentement utilisés dans le traitement des TNE-GEP. De plus, même si les quantités de patients présentant une tumeur de l'intestin antérieur ou de l'intestin postérieur étaient petites, les résultats relatifs à l'efficacité correspondaient à ceux qui ont été observés dans les populations plus vastes comportant les patients atteints de tumeurs de l'intestin moyen ou de tumeurs du pancréas.

L'étude pivot de phase III NETTER-1 est la principale source des données probantes appuyant l'efficacité de Lutathera dans le traitement des TNE de l'intestin moyen. L'étude ERASMUS n'a fourni que des données probantes limitées. Cela dit, compte tenu du mode d'action de Lutathera, on juge que ces données probantes limitées soutiennent l'efficacité de Lutathera chez les patients présentant des TNE-GEP bien différenciées exprimant des récepteurs de somatostatine, y compris les sous-types de TNE moins courants.

Indication

La Présentation de drogue nouvelle relative à Lutathera a été initialement déposée par le promoteur pour l'indication suivante :

• Lutathera (lutécium [¹⁷⁷Lu] oxodotréotide) est indiqué pour le traitement des tumeurs neuroendocrines gastroentéropancréatiques (TNE-GEP) exprimant des récepteurs de somatostatine, y compris les tumeurs neuroendocrines de l'intestin antérieur, de l'intestin moyen et de l'intestin postérieur, chez les adultes.

Pour assurer une utilisation sécuritaire et efficace du produit, Santé Canada a révisé l'indication proposée de manière à ce qu'elle reflète la population de patients étudiée. Par conséquent, Santé Canada a approuvé l'indication suivante :

• Lutathera (lutécium [¹⁷⁷Lu] oxodotréotide) est indiqué pour le traitement des tumeurs neuroendocrines gastroentéropancréatiques (TNE-GEP) inopérables ou métastatiques, bien différenciées et exprimant des récepteurs de somatostatine chez les adultes avec maladie évolutive.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Lutathera approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Innocuité clinique

L'innocuité de Lutathera a été évaluée dans le cadre des études cliniques NETTER-1 et ERASMUS (décrite sous la section Efficacité clinique). Les analyses de l'innocuité ont porté à la fois sur les données des études individuelles et sur les données groupées. Cependant, les analyses de données groupées sont limitées, car l'étude ERASMUS n'a enregistré que les événements indésirables graves et des données complètes et portant sur le suivi à long terme n'existent que pour la population de patients néerlandais. De plus, il faut tenir compte des différences sur le plan de la durée du suivi (durée médiane de 24 mois dans l'étude NETTER-1 et de jusqu'à 12 ans dans l'étude ERASMUS) dans l'évaluation des réactions de toxicité retardées et à long terme comme la néphrotoxicité et l'apparition de tumeurs secondaires.

Parmi les 111 participants à l'étude NETTER-1 qui ont reçu Lutathera, 79 % des patients ont reçu une dose cumulative > 600 mCi et 76 % des patients ont reçu les quatre doses prévues. Dans le cadre de l'étude ERASMUS, 65,1 % des 811 patients néerlandais chez qui l'innocuité a été évaluée ont reçu une dose cumulative totale de Lutathera ≥ 800 mCi et 81,4 % des patients ont reçu plus de 600 mCi.

Les effets indésirables les plus fréquemment observés (≥ 20 %) dans le cadre de l'étude NETTER-1 chez les patients traités par Lutathera par rapport aux témoins étaient les nausées (65 % contre 12 %), les vomissements (53 % contre 10 %), la fatigue (38 % contre 26 %) et la perte d'appétit (21 % contre 11 %). Les effets indésirables de grade 3 ou 4 les plus courants survenant plus fréquemment chez les patients recevant Lutathera incluent la lymphopénie (44 %), l'augmentation de la gamma-glutamyltransférase (20 %), les vomissements (7 %), les nausées et l'élévation de l'aspartate transaminase (5 % chacune) ainsi que l'augmentation de l'alanine transaminase, l'hyperglycémie et l'hypokaliémie (4 % chacune). Les effets indésirables du médicament les plus graves observés lors de l'utilisation de Lutathera étaient la myélosuppression, le syndrome myélodysplasique secondaire, la leucémie, la toxicité rénale, l'hépatotoxicité et la crise neuroendocrine hormonale.

Les effets indésirables graves survenus durant l'étude ERASMUS ont été détectés lors d'un examen post hoc des dossiers médicaux. À l'exception des toxicités observées en laboratoire, les effets indésirables graves n'ont pas été catégorisés en fonction de leur gravité. Parmi les 811 patients néerlandais chez qui l'innocuité a été évaluée, 508 patients (62,6 %) ont présenté un effet indésirable grave. Les effets indésirables les plus fréquemment observés étaient la pancytopénie (10,5 %), les douleurs abdominales (5,8 %), la diarrhée (6,4 %), l'anémie (5,3 %), le décès (5,1 %), la pyrexie (4,3 %), les vomissements (4,1 %), les nausées (3,6 %) et la thrombocytopénie (3,3 %).

Compte tenu du mode d'action de Lutathera, les effets indésirables d'intérêt particulier sont ceux qui sont reliés à la radiotoxicité. Les effets indésirables d'intérêt particulier observés le plus fréquemment dans le cadre de l'étude NETTER-1 étaient l'anémie (81 %), la thrombocytopénie (53 %) et la neutropénie (26 %). Le syndrome myélodysplasique a été observé chez 2,7 % des patients qui avaient reçu Lutathera. Pareillement, des lésions rénales aiguës ont été rapportées chez 2,7 % des patients traités par Lutathera. Dans le cadre de l'étude ERASMUS, la moitié des patients chez qui l'innocuité a été évaluée ont présenté au moins un effet indésirable grave d'intérêt particulier. Les effets indésirables graves d'intérêt particulier observés chez plus de 1,0 % des patients néerlandais incluent la thrombocytopénie (15,9 %), le syndrome myélodysplasique (2,0 %), la leucopénie (4,9 %), l'anémie (4,1 %), l'hypotension (1,2 %), l'insuffisance cardiaque (1,5 %), l'infarctus du myocarde (1,1 %), l'insuffisance rénale (1,0 %) et l'atteinte rénale (1,2 %). Les autres néoplasmes sanguins qui ont été rapportés (chez 0,1-0,2 % des patients) comprennent la leucémie aiguë, la leucémie myéloïde aiguë, la leucémie myéloïde chronique et la leucémie myélomonocytaire chronique.

On n'a observé aucun décès lié au traitement pendant l'étude NETTER-1. Dans le cadre de la sous-étude sur la dosimétrie menée auprès des participants à l'étude NETTER-1 (décrite sous la section Pharmacologie clinique ci-dessus), un cas d'insuffisance rénale aiguë ayant mené au décès a été rapporté chez une femme de 64 ans; cependant, on a jugé que ce décès n'était pas relié au traitement. Les quatre cas d'insuffisance rénale qui ont été rapportés chez les participants de l'étude ERASMUS concordent avec la néphropathie post-radique induite par le traitement par peptides radiomarqués. La néphropathie post-radique se développe graduellement durant les mois ou les années suivant le traitement et entraîne la perte progressive de la fonction rénale. Les patients qui présentent au début de l'étude une atteinte rénale, une obstruction des voies urinaires ou des facteurs de risque tels que le diabète ou l'hypertension pourraient être exposés à un risque accru de toxicité rénale.

La sous-étude sur la dosimétrie menée auprès des participants à l'étude NETTER-1, chez qui la durée médiane du suivi était de 12,5 mois (0-33 mois), a également évalué la radiotoxicité associée au traitement. Les effets toxiques hématologiques étaient de nature légère chez la majorité des patients. Deux patients ont présenté durant le traitement des effets toxiques hématologiques transitoires de grade 3 touchant les leucocytes. On a ensuite observé un rétablissement partiel de la numération leucocytaire pendant la période de suivi. Quatre patients ont présenté une lymphopénie de grade 4, laquelle pouvait être confuse avec une lymphotoxicité de grade 2 ou 3 observée au départ ou avec des métastases osseuses. Cinq cas de toxicité rénale légère (grade 1) ont été observés durant le traitement et quatre cas ont été rapportés durant la période de suivi. On a observé une corrélation statistiquement significative, mais limitée par le nombre de patients et la durée du suivi, entre la dose absorbée par la moelle osseuse rouge et les effets toxiques aigus sur les plaquettes ainsi que des effets toxiques retardés sur les lymphocytes. Chez les patients ne présentant aucun effet toxique sur les plaquettes, l'hémoglobine et les lymphocytes, la dose moyenne absorbée par la moelle osseuse était inférieure à celle des patients qui présentaient des effets toxiques de grade > 1 sur les plaquettes, l'hémoglobine ou les lymphocytes (0,6 Gy, 0,7 Gy, 0,8 Gy contre 1,2 Gy, 1,1 Gy, 1,3 Gy, respectivement).

De manière générale, Lutathera a bien été toléré durant les études cliniques. On considère que le profil d'innocuité de Lutathera est acceptable dans le contexte du traitement des TNE-GEP évolutives non résécables ou métastatiques. Les réactions de toxicité reliées à Lutathera peuvent être prises en charge au moyen d'une surveillance étroite des fonctions hématologique, rénale et hépatique et d'une modification de la dose, le cas échéant. La monographie de produit de Lutathera décrit adéquatement les risques liés à l'innocuité du médicament et fournit les directives appropriées concernant la réduction de la dose et la suspension ou l'interruption du traitement. L'encadré Mises en garde et précautions importantes de la monographie de produit met en relief les risques associés à la toxicité rénale aiguë ou chronique, au syndrome myélodysplasique et à la leucémie aiguë.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Lutathera approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.