Sommaire des motifs de décision portant sur Onstryv
Décisions d'examen
Le sommaire des motifs de décision explique les raisons pour lesquelles un produit a reçu une autorisation de vente au Canada. Le document comprend les considérations portant sur la réglementation, l’innocuité, l’efficacité et la qualité (sur le plan de la chimie et de la fabrication).
Type de produit:
- Ce document est une traduction française du document anglais approuvé.
Les sommaires des motifs de décision (SMD) présentent des renseignements sur l'autorisation initiale d'un produit. Le SMD portant sur Onstryv est accessible ci-dessous.
Activité récente relative à Onstryv
Les SMD relatifs aux médicaments autorisés après le 1er septembre 2012 seront mis à jour afin d'inclure des renseignements sous forme de tableau des activités postautorisation (TAPA). Le TAPA comprendra de brefs résumés d'activités telles que la présentation de demandes de nouvelles utilisations, ainsi que les décisions de Santé Canada (positives ou négatives). Les TAPA seront mis à jour régulièrement en ce qui a trait aux activités postautorisation tout au long du cycle de vie du produit.
Sommaire des motifs de décision (SMD) portant sur Onstryv
SMD émis le : 2019-07-03
L'information suivante concerne la présentation de drogue nouvelle pour Onstryv.
Safinamide
Identification(s) numérique(s) de drogue(s):
- DIN 02484641- 50 mg, comprimé, voie d'administration orale
- DIN 02484668 - 100 mg comprimé, voie d'administration orale
Valeo Pharma Inc.
Présentation de drogue nouvelle, numéro de contrôle : 207115
Le 10 janvier 2019, Santé Canada a émis à l'intention de Valeo Pharma Inc. un avis de conformité pour le produit pharmaceutique Onstryv.
L'autorisation de mise sur le marché s'appuie sur l'information sur la qualité (chimie et fabrication), ainsi que les études non cliniques (pharmacologie et toxicologie) et cliniques (pharmacologie, innocuité et efficacité) présentées. D'après l'évaluation des données reçues effectuée par Santé Canada, le profil avantages-nocivités-incertitudes de Onstryv est considéré acceptable en traitement d'appoint à un régime thérapeutique comprenant de la lévodopa pour le traitement des signes et des symptômes de la maladie de Parkinson idiopathique chez les patients qui présentent des périodes « OFF » pendant un traitement par une dose stable de lévodopa. Dans ce contexte, Onstryv doit être utilisé de façon conforme aux conditions décrites dans la monographie de produit approuvée.
1 Sur quoi l'autorisation porte-t-elle?
Onstryv, un agent antiparkinsonien, a été autorisée en traitement d'appoint à un régime thérapeutique comprenant de la lévodopa pour le traitement des signes et des symptômes de la maladie de Parkinson idiopathique chez les patients qui présentent des périodes « OFF » pendant un traitement par une dose stable de lévodopa.
L'efficacité d'Onstryv en monothérapie pour le traitement de la maladie de Parkinson n'a pas été établie.
L'innocuité et l'efficacité d'Onstryv n'ont pas été évaluées chez les patients de moins de 18 ans.
Il existe peu de données sur l'emploi d'Onstryv chez les patients de plus de 75 ans.
Onstryv est contre-indiqué dans les cas suivants :
- Hypersensibilité à ce médicament ou à l'un des composants du produit (y compris les ingrédients non médicinaux) ou du contenant.
- Utilisation concomitante d'autres médicaments de la classe des inhibiteurs de la monoamine oxydase (MAO) ou d'autres médicaments qui sont des inhibiteurs puissants de la monoamine oxydase (y compris le linézolide [antibiotique] et le bleu de méthylène [colorant]) en raison du risque d'inhibition non sélective de la MAO, qui peut provoquer une crise hypertensive. Au moins 14 jours doivent s'écouler entre l'arrêt du traitement par Onstryv et le début du traitement par ces médicaments.
- Utilisation concomitante d'opioïdes (p. ex., mépéridine et ses dérivés, méthadone, propoxyphène, tramadol, tapentadol); d'inhibiteurs du recaptage de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSN); d'antidépresseurs tricycliques, tétracycliques ou triazolopyridiniques; de cyclobenzaprine; ou de millepertuis en raison du risque de syndrome sérotoninergique pouvant mettre la vie en danger. Au moins 14 jours doivent s'écouler entre l'arrêt du traitement par Onstryv et le début du traitement par ces médicaments.
- Utilisation concomitante de dextrométhorphane (antitussif). De brefs épisodes de psychose ou un comportement anormal ont été rapportés chez des patients qui prenaient à la fois des inhibiteurs de la MAO et du dextrométhorphane.
- Insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh, 10-15 points).
- Albinisme, dégénérescence rétinienne, uvéite, rétinopathie héréditaire ou toute rétinopathie évolutive telle que la rétinopathie diabétique évolutive sévère.
Onstryv a été autorisé selon les conditions d'utilisation décrites dans sa monographie de produit en tenant compte des risques potentiels associés à son administration.
Onstryv (50 mg et à 100 mg safinamide, sous forme de mésylate de safinamide) se présente sous forme de comprimés. En plus de l'ingrédient médicinal, le safinamide, le noyau du comprimé contient les ingrédients non médicinaux suivants : crospovidone (type A), stéarate de magnésium, cellulose microcristalline et silice colloïdale anhydre. La pellicule du comprimé contient : hypromellose, oxyde de fer rouge, mica, polyéthylèneglycol 6000 et dioxyde de titane.
Pour de plus amples renseignements, veuillez consulter les sections Motifs de décision d'ordre clinique, non clinique et qualitatif (caractéristiques chimiques et fabrication).
Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter également la monographie de produit de Demylocan approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
2 Pourquoi Onstryv a-t-il été autorisé?
Santé Canada estime que Onstryv a un profil avantages-effets nocifs incertitudes acceptable en traitement d'appoint à un régime thérapeutique comprenant de la lévodopa pour le traitement des signes et des symptômes de la maladie de Parkinson idiopathique chez les patients qui présentent des périodes « OFF » pendant un traitement par une dose stable de lévodopa.
La maladie de Parkinson est un trouble neurodégénératif évolutif courant qui est caractérisé par la perte de neurones dopaminergiques dans le mésencéphale, de la substantia nigra au striatum. La maladie de Parkinson touche essentiellement les mouvements volontaires coordonnés et se manifeste généralement chez des personnes âgées de plus de 50 ans. La cause précise de la maladie de Parkinson est encore inconnue.
La maladie de Parkinson est caractérisée par quatre symptômes moteurs cardinaux : la rigidité, les tremblements de repos, la lenteur des mouvements (bradykinésie) et l'instabilité posturale. Ces symptômes contribuent à l'altération croissante des fonctions motrices au fur et à mesure de l'évolution de la maladie. Les symptômes moteurs de la maladie de Parkinson sont largement associés à la dégénérescence du système nigro-strié dopaminergique et à la déplétion de la dopamine. Le traitement principal des symptômes moteurs de la maladie de Parkinson repose donc sur la prise de médicaments qui augmentent les niveaux de dopamine dans le cerveau. Ces médicaments comprennent entre autres : lévodopa associée à la dopa décarboxylase, entacapone, agonistes des récepteurs de la dopamine, inhibiteurs de la monoamine oxydase de type B (MAO-B) et amantadine. Tous ces médicaments se sont révélés efficaces pour atténuer de façon significative les symptômes moteurs de la maladie de Parkinson dans le cadre d'études cliniques. Cependant, l'efficacité de ces traitements diminue au fil du temps. De plus, des effets indésirables d'intensité variable liés à l'action de ces traitements sur le système dopaminergique (p. ex. la somnolence et les épisodes d'endormissement soudain, le jeu pathologique, le syndrome malin des neuroleptiques, l'hypotension et les nausées/vomissements) ont été rapportés. Les régimes thérapeutiques de la maladie de Parkinson sont donc personnalisés sur le plan des doses et des associations médicamenteuses pour optimiser les bienfaits et la tolérabilité du traitement.
Onstryv s'est révélé efficace dans le traitement des signes et des symptômes chez les patients atteints de la maladie de Parkinson idiopathique. L'autorisation de sa commercialisation repose sur les données de deux essais cliniques randomisés de phase III à double insu et contrôlés par placebo (étude 1 et étude 2) dans le cadre desquels Onstryv a été utilisé comme traitement d'appoint au régime thérapeutique comprenant de la lévodopa chez des patients qui présentaient des périodes « OFF » pendant un traitement par une dose stable de lévodopa. Dans le cadre de ces essais cliniques, les patients ont été traités pendant 24 semaines par un placebo, par Onstryv à 50 mg/jour ou par Onstryv à 100 mg/jour.
Dans les deux études, le paramètre principal d'évaluation de l'efficacité était la variation moyenne par rapport au début de l'étude (24 semaines) de la durée totale quotidienne des périodes « ON », qui étaient définies comme la somme de la durée des périodes « ON » sans dyskinésie et de la durée des périodes « ON » avec dyskinésie non gênante, selon le journal quotidien remplis par les patients pour une période de 18 heures. Les résultats des deux études ont révélé une augmentation moyenne significativement supérieure sur le plan statistique de la durée totale quotidienne des périodes « ON » chez les patients recevant Onstryv (50 mg/jour ou 100 mg/jour) en appoint à la lévodopa seule ou à la lévodopa en association avec un autre médicament antiparkinsonien, comparativement aux patients recevant un placebo en appoint à la lévodopa. La durée des périodes « ON » a augmenté d'environ 0,5 heure dans une des études et de 0,9 heure dans l'autre. Dans les deux études, la réduction moyenne de la durée totale des périodes « OFF » et l'amélioration moyenne du résultat obtenu à la sous-échelle (partie III) de l'examen moteur de l'UPDRS (Unified Parkinson's Disease Rating Scale), du début de l'étude au moment prédéterminé pour l'évaluation, étaient également supérieures chez les patients des groupes Onstryv, comparativement aux patients du groupe placebo.
Dans l'ensemble, le profil d'innocuité d'Onstryv s'est révélé conforme à celui des médicaments de la classe des inhibiteurs de la monoamine oxydase (MAO) et des autres médicaments antiparkinsoniens dopaminergiques. L'événement indésirable le plus courant apparu en cours de traitement chez les patients qui recevaient Onstryv en traitement d'appoint à la lévodopa était la dyskinésie. Cet événement a été rapporté deux fois plus souvent dans les groupes Onstryv (de 18 % à 21 %), comparativement au groupe placebo (9 %). La dyskinésie était également l'événement indésirable entraînant l'arrêt du traitement le plus fréquemment (1,4 % des patients des groupes Onstryv, comparativement à 0,4 % du groupe placebo).
Un plan de gestion des risques (PGR) relatif à Onstryv a été soumis par Valeo Pharma Inc. à Santé Canada. Après examen, le plan a été jugé acceptable. Le PGR sert à décrire les risques connus et potentiels pour l'innocuité, à présenter le programme de surveillance et, le cas échéant, à définir les mesures qui seront mises en place afin de minimiser les risques associés au produit.
Les étiquettes interne et externe, le feuillet d'information et la section Renseignements pour le patient sur le médicament de la monographie d'Onstryv qui ont été soumis sont conformes aux exigences réglementaires en matière d'étiquetage, de clarté du langage et d'éléments de la conception.
Au départ, Xadago était le nom de marque proposé par le promoteur dans la trousse de Présentation d'une drogue nouvelle du safinamide. Or, en raison du risque élevé de confusion avec un autre médicament appelé Xarelto soulevé par Santé Canada, le promoteur a proposé un autre nom de marque, soit Onstryv. Une évaluation des noms de produits à présentation et à consonance semblables a été réalisée, et la nouvelle proposition, Onstryv, a été acceptée.
De façon générale, les bénéfices thérapeutiques du traitement par Onstryv qui ont été observés lors des deux études pivots sont positifs et l'emportent sur les risques potentiels. Onstryv présente un profil d'innocuité acceptable selon les données non cliniques et les études cliniques réalisées. L'information figurant sur l'étiquette du produit et une surveillance adéquate permettent de gérer les problèmes d'innocuité identifiés. Les mises en garde et précautions figurent dans la monographie de produit d'Onstryv pour faire état des problèmes potentiels d'innocuité identifiés.
Cette présentation de drogue nouvelle répond aux exigences des articles C.08.002 et C.08.005.1; par conséquent, Santé Canada a émis l'avis de conformité prévu à l'article C.08.004 du Règlement sur les aliments et drogues. Pour de plus amples renseignements, veuillez consulter les sections Motifs d'ordre clinique, non clinique et qualitatif (caractéristiques chimiques et fabrication).
3 Quelles sont les étapes qui ont mené à l'autorisation de Onstryv?
La Présentation d'une drogue nouvelle relative à Onstryv a été soumise par le promoteur à Santé Canada le 8 novembre 2017. Pendant l'examen préliminaire de la Présentation d'une drogue nouvelle, une insuffisance a été relevée, et cette insuffisance a donné lieu à un Avis d'insuffisance. Une réponse à l'Avis d'insuffisance a été soumise le 29 janvier 2018 par le promoteur. La réponse fournie a été jugée acceptable, et la Présentation d'une drogue nouvelle a été soumise pour examen. Un avis de conformité (AC) a été émis par Santé Canada au promoteur le 10 janvier 2019.
Étapes importantes de la présentation: Onstryv
Étape importante de la présentation | Date |
---|---|
Réunion préalable à la présentation : | 2011-09-14 |
Dépôt de la présentation : | 2017-11-08 |
Examen préliminaire | |
Avis d'insuffisance émis lors de l'examen préliminaire : | 2017-12-20 |
Réponse déposée : | 2018-01-29 |
Lettre d'acceptation à l'issue de l'examen préliminaire : | 2018-03-16 |
Examen | |
Évaluation biopharmaceutique terminée : | 2018-12-19 |
Évaluation de la qualité terminée : | 2019-01-08 |
Évaluation clinique/médicale terminée : | 2019-01-09 |
Évaluation du plan de gestion des risques terminée : | 2018-09-17 |
Examen de l'étiquetage terminé, comprenant l'évaluation des marques nominatives à présentation et à consonance semblables : | 2019-01-09 |
Délivrance de l'Avis de conformité par le directeur général, Direction des produits thérapeutiques : | 2019-01-10 |
La décision réglementaire canadienne portant sur l'examen des données cliniques et non cliniques d'Onstryv était fondée sur une évaluation critique de l'ensemble des données soumises à Santé Canada.
Pour de plus amples renseignements sur le processus de présentation de drogue, consulter la Ligne directrice de l'industrie : gestion des présentations de drogues.
4 Quelles mesures de suivi le promoteur prendra-t-il?
Les exigences en matière d'activités post-commercialisation sont décrites dans la Loi sur les aliments et drogues et le Règlement connexe.
6 Quels sont les autres renseignements disponibles à propos des médicaments?
Pour obtenir des renseignements à jour sur les produits pharmaceutiques, veuillez suivre les liens suivants :
- Consulter MedEffet Canada pour connaître les derniers avis, mises en garde et retraits concernant les produits commercialisés.
- Voir la Base de données des avis de conformité (AC) pour accéder à la liste des dates d'autorisation de tous les médicaments ayant reçu un AC depuis 1994.
- Consulter la Base de données sur les produits pharmaceutiques (BDPP) pour obtenir la dernière monographie de produit. La BDPP contient des renseignements précis sur les médicaments dont l'utilisation a été approuvée au Canada.
- Voir l'Avis de conformité avec conditions (AC-C) et les documents connexes pour les produits ayant reçu un AC en vertu de la Ligne directrice sur les avis de conformité avec conditions (AC-C), le cas échéant. En cliquant sur les liens correspondant au nom du produit (selon le cas), vous pouvez accéder la fiche de renseignements, partie III - Renseignements pour les patients sur les médicaments, l'avis d'admissibilité, et/ou la « Lettre aux professionnels de santé ».
- Consulter le Registre des brevets pour obtenir la liste des brevets déposés relativement à des ingrédients médicinaux, le cas échéant.
- Consulter le Registre des drogues innovantes pour obtenir la liste des drogues admissibles à la protection des données en vertu de l'article C.08.004.1 du Règlement sur les aliments et drogues, le cas échéant.
7 Quelle est la justification scientifique sur laquelle s'est fondé Santé Canada?
7.1 Motifs cliniques de la décision
Pharmacologie clinique
Le mécanisme par lequel le safinamide (ingrédient médicinal d'Onstryv) exerce son effet thérapeutique dans la maladie de Parkinson est inconnu. Le safinamide est un inhibiteur hautement sélectif et réversible de la monoamine oxydase B (MAO-B). En bloquant le catabolisme de la dopamine, l'inhibition de la MAO-B ferait augmenter les taux extracellulaires de dopamine dans le striatum et ferait augmenter par la suite l'activité dopaminergique.
Pharmacodynamique
Le safinamide inhibe l'activité de la MAO-B grâce à une sélectivité plus de 1 000 fois supérieure à celle pour la MAO-A. Dans des études cliniques, une inhibition complète (> 90 %) de la MAO-B a été observée à des doses supérieures à 20 mg. La sélectivité relative du safinamide pour ce qui est d'inhiber l'activité de la MAO-B diminue en cas de doses supérieures à la dose quotidienne maximale recommandée de 100 mg.
Insuffisance hépatique
L'insuffisance hépatique légère (Child-Pugh A) ou modérée (Child-Pugh B) a été associée à une augmentation de l'exposition (air sous la courbe; ASC) au safinamide suivant l'administration orale d'une dose unique de safinamide à 50 mg. Plus précisément, l'exposition au safinamide (ASC) a augmenté de 30 % et de 80 %, respectivement. La dose maximale recommandée pour les patients atteints d'une insuffisance hépatique modérée est de 50 mg/jour. Le safinamide est contre-indiqué chez les patients atteints d'insuffisance hépatique grave puisque les effets de cette atteinte n'ont pas été étudiés.
Insuffisance rénale
Ni l'insuffisance rénale modérée (débit de filtration glomérulaire estimé [DFGe] de 30 à 59 mL/min, inclusivement) ni l'insuffisance rénale grave (DFGe < 30 mL/min, sans dialyse requise) n'ont altéré la pharmacocinétique du safinamide. L'exposition aux métabolites pharmacologiquement inactifs du safinamide (NW-1153, NW-1689 et NW-1689-acyl glucuronide) était supérieure chez les patients atteints d'insuffisance rénale modérée ou grave, comparativement aux sujets dont la fonction rénale était normale. Le métabolite associé à la hausse d'exposition la plus importante était le NW-1689-acyl glucuronide (ASC d'environ 4 à 4,5 fois supérieure). L'importance clinique de l'augmentation de l'exposition aux métabolites en cas d'insuffisance rénale modérée ou grave n'est pas connue.
Pharmacocinétique
L'absorption du safinamide (ingrédient médicinal d'Onstryv) est rapide après l'administration par voie orale d'une dose unique ou de multiples doses, le délai avant l'atteinte de la concentration plasmatique maximale (Tmax) se situant entre 1,8 et 2,8 heures après l'administration à jeun. Un léger retard du Tmax a été observé chez les sujets non à jeun par rapport aux sujets à jeun, mais aucun effet n'a été observé sur l'aire sous la courbe de la concentration plasmatique en fonction du temps de zéro à l'infini (l'ASC0-∞) et sur la concentration plasmatique maximale (Cmax) du safinamide. Le safinamide est presque entièrement absorbé (biodisponibilité de 95 %) après l'administration orale, il a une distribution extravasculaire étendue et une liaison aux protéines plasmatiques d'environ 90 %. Chez l'humain, le safinamide est presque complétement métabolisé, et environ 5 % du safinamide est éliminé sous forme inchangée, principalement dans l'urine. Le métabolisme du safinamide est médié principalement par des enzymes non microsomales (amidases cytosoliques non caractérisées monoamine oxydase type A [MAO-A]). Les enzymes du cytochrome P450 (CYP3A4, CYP2C19 et CYP2J2) ne jouent qu'un rôle mineur dans la biotransformation globale du safinamide. Il faut environ une semaine pour atteindre une concentration correspondant à un état stable. La demi-vie du safinamide est de 20 à 26 jours.
Interactions médicamenteuses
Le safinamide a un potentiel limité d'interactions pharmacocinétiques de type médicament-médicament. À des concentrations cliniquement pertinentes dans la circulation générale, le safinamide ne semble ni induire, ni inhiber de manière significative les isoenzymes du CYP. Des études in vitro ont révélé que le safinamide inhibe de manière transitoire la protéine intestinale BCRP (breast cancer resistance protein). Selon des études cliniques sur les interactions médicamenteuses avec des substrats de la BCRP (diclofénac et rosuvastatine), le risque d'augmentation de la concentration plasmatique des substrats de la BCRP en cas d'administration concomitante avec le safinamide ne peut pas être exclu.
Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Onstryv approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques
Efficacité clinique
L'efficacité d'Onstryv comme traitement d'appoint à une dose stable de lévodopa, utilisée seule ou en association avec d'autres médicaments contre la maladie de Parkinson, a été établie dans le cadre de deux essais cliniques multinationaux pivots, contrôlés par placebo, de phase III, randomisés, à double insu, d'une durée de 26 semaines (étude 1 et étude 2).
Les études 1 et 2 ont été menées chez des patients atteints de la maladie de Parkinson de stade intermédiaire ou avancé qui présentaient des périodes « OFF » quotidiennes d'au moins 1,5 heure, malgré un traitement par une dose optimale de lévodopa ou de dérivés de la lévodopa, administrés seuls ou en association avec d'autres médicaments antiparkinsoniens (à savoir des agonistes de la dopamine, des inhibiteurs de la catéchol-O-méthyltransférase [COMT], des anticholinergiques et/ou de l'amantadine; l'utilisation d'autres inhibiteurs de MAO était interdite).
Dans les deux études, le paramètre d'évaluation principal de l'efficacité était la variation moyenne par rapport au début de l'étude (à la semaine 24) de la durée totale quotidienne des périodes « ON » sans dyskinésie gênante, selon les journaux remplis par les patients pendant au moins 3 jours avant chaque évaluation planifiée. La durée des périodes « ON » était définie comme la durée pendant laquelle le médicament contre la maladie de Parkinson offrait des bienfaits sur les plans de la mobilité, de la lenteur et de la raideur. La durée des périodes « ON » sans dyskinésie gênante a été définie comme la somme de la durée des périodes « ON » sans dyskinésie et de la durée des périodes « ON » avec dyskinésie non gênante. Dans les deux études, la prise de médicaments de secours était permise lorsqu'elle était considérée comme absolument nécessaire pour la prise en charge des symptômes de l'évolution de la maladie de Parkinson.
Étude 1
L'étude 1 visait à comparer l'efficacité et l'innocuité de deux doses fixes d'Onstryv (50 mg et 100 mg) à celles du placebo comme traitement d'appoint à une dose stable de lévodopa, utilisée seule ou en association avec d'autres médicaments contre la maladie de Parkinson chez des patients atteints de cette maladie qui présentaient des fluctuations motrices.
Au total, 669 patients ont été inscrits à cette étude. Après la sélection, une phase de stabilisation de 4 semaines visant à optimiser la dose de lévodopa a été amorcée. De plus, l'épuisement de l'effet thérapeutique en fin de dose matinale de lévodopa et la durée totale des périodes « OFF » au cours de la journée (> 1,5 heure) ont été déterminés selon les entrées quotidiennes dans le journal du patient.
Après la phase de stabilisation de 4 semaines, les patients se sont présentés à une visite initiale et ont été répartis de façon aléatoire (selon un ratio de 1:1:1) dans le groupe recevant le traitement d'appoint par Onstryv à 50 mg/jour (nombre total de patients [n] = 223), Onstryv à 100 mg/jour (n = 224) ou placebo (n = 222). Les évaluations initiales ont été effectuées, et les patients ont reçu leur première dose de médicament à l'étude à la clinique. Après cette visite de remise de médicaments, les patients sont revenus à la clinique pour les évaluations de l'efficacité et de l'innocuité aux semaines 2, 4, 8, 12, 18 et 24. Les patients dont le traitement antiparkinsonien devait être augmenté avant la semaine 24 (c.-à-d. ceux qui avaient besoin d'un médicament de secours) ont dû se soumettre à toutes les évaluations de la semaine 24 avant l'intervention et revenir à la clinique pour toutes les évaluations prévues au calendrier jusqu'à la semaine 24. Les données sur l'efficacité obtenues après l'intervention ont été exclues de l'analyse du paramètre d'évaluation principal. Les patients qui ont suivi le traitement par le médicament à l'étude (Onstryv ou le placebo) pendant 24 semaines et qui étaient admissibles ont pu continuer à recevoir le même traitement à double insu (Onstryv ou placebo) dans le cadre d'une étude de prolongation. La dose de ceux qui n'étaient pas admissibles à poursuivre le traitement a été graduellement réduite sur une période d'une semaine avant l'arrêt du traitement (semaine 25), et une visite de suivi de l'innocuité a été effectuée 4 semaines plus tard (semaine 29).
Étude 2
L'étude 2 visait à évaluer l'efficacité et l'innocuité d'une plage de doses d'Onstryv (50 mg et 100 mg), comparativement au placebo, comme traitement d'appoint à une dose stable de lévodopa chez des patients atteints de la maladie de Parkinson idiopathique qui présentaient des fluctuations motrices. Le protocole de l'étude permettait l'inclusion de patients prenant le traitement classique comprenant plusieurs médicaments antiparkinsoniens concomitants (excluant les inhibiteurs de la MAO-B).
Au total, 549 patients ont été inscrits à cette étude. Après la sélection, une phase de stabilisation de la dose de lévodopa de 4 semaines a été commencée. Après la phase de stabilisation de 4 semaines, les patients se sont présentés à une visite initiale où ils ont été répartis de façon aléatoire (selon un ratio de 1:1) dans le groupe recevant le placebo ou le groupe recevant Onstryv à 50-100 mg/jour en traitement d'appoint à la lévodopa. Tous les patients ont commencé par la dose de 50 mg/jour de médicament à l'étude, et selon leur tolérance, celle-ci était ajustée à 100 mg/jour au jour 14. Cette dose cible devait être administrée pendant le reste de l'étude. Après cette visite de remise de médicaments, les patients sont revenus à la clinique pour les évaluations de l'efficacité et de l'innocuité aux semaines 2, 4, 8, 12, 18 et 24. Tous les patients ou leur personne soignante ont reçu un appel aux jours 7 et 21 pour évaluer la tolérabilité du médicament à l'étude. Les patients dont le traitement antiparkinsonien devait être ajusté à la hausse avant la semaine 24 (c.-à-d. au moyen d'un médicament de secours) ont dû se soumettre à toutes les évaluations de la semaine 24 avant l'intervention et revenir à la clinique pour toutes les évaluations prévues au calendrier jusqu'à la semaine 24. Les données sur l'efficacité obtenues après l'intervention ont été exclues de l'analyse du paramètre d'évaluation principal. À la fin de la période de 24 semaines, les patients qui avaient participé à l'étude jusqu'à son terme pouvaient poursuivre le traitement dans le cadre d'une étude de prolongation ouverte. La dose de ceux qui ont choisi de ne pas poursuivre le traitement a été graduellement réduite sur une période d'une semaine avant l'arrêt du traitement (semaine 25), et une visite de suivi de l'innocuité a été effectuée 4 semaines plus tard (semaine 29).
Résultats d'efficacité tirés de l'étude 1 et de l'étude 2
Dans les deux études, le paramètre principal de l'efficacité était le changement moyen (augmentation) du début de l'étude à la semaine 24 de la durée moyenne quotidienne des périodes « ON » (somme de la durée des périodes « ON » sans dyskinésie et de la durée des périodes « ON » avec dyskinésie non gênante), selon les journaux remplis par les patients.
Les résultats des deux études pivots ont révélé une augmentation supérieure statistiquement significative de la durée totale quotidienne des périodes « ON » chez les patients traités par Onstryv en appoint à la lévodopa seule ou à la lévodopa en association avec un autre médicament antiparkinsonien, comparativement aux patients qui ont reçu le placebo seul ou en association avec un autre médicament antiparkinsonien. Dans le cadre de l'étude 1, la durée totale quotidienne des périodes « ON » au cours de la période de 18 heures couverte par les entrées dans le journal des patients a respectivement augmenté de 0,51 heure (p = 0,0223) et de 0,55 heure (p = 0,0130) chez les patients traités par Onstryv à 50 mg/jour et les patients traités par Onstryv à 100 mg/jour, comparativement aux résultats du groupe placebo. Dans le cadre de l'étude 2, la durée totale quotidienne des périodes « ON » a augmenté de 0,93 heure (p < 0,001) dans le groupe Onstryv, comparativement au groupe placebo. Dans les deux études, environ 4 % à 9 % des patients ont reçu un médicament de secours, et selon le plan d'analyse statistique, les données recueillies sur ces patients suivant la prise du médicament de secours n'ont pas été incluses dans l'analyse de l'efficacité principale. Dans les deux études, plusieurs analyses de sensibilité pré-déterminées, dont des analyses portant sur toutes les données, même celles obtenues après la prise d'un médicament de secours, et des analyses fondées sur le report de la dernière observation (RDO) pour l'imputation des données manquantes, ont confirmé les résultats de l'analyse du paramètre principal de chacune des études.
L'étude 1 et l'étude 2 avaient également plusieurs paramètres d'évaluation secondaires. Les paramètres d'évaluation secondaires qui ont été considérés comme essentiels dans l'évaluation de l'efficacité comprenaient la variation moyenne (réduction) du début de l'étude au moment prédéterminé pour l'évaluation (semaine 24) de la durée totale quotidienne des périodes « OFF », selon les entrées dans le journal des patients, et la variation moyenne du départ au moment prédéterminé pour l'évaluation (semaine 24) du résultat obtenu à la sous-échelle (partie III) de l'UPDRS. Dans les deux études, l'importance de la réduction de la durée totale des périodes « OFF » dans les groupes Onstryv était semblable à l'augmentation relative de la durée totale des périodes « ON » et statistiquement significative, comparativement aux groupes placebo. Une réduction supérieure statistiquement significative du résultat obtenu à la sous-échelle (partie III) de l'examen moteur de l'UPDRS a également été observée du début de l'étude au moment prédéterminé pour l'évaluation dans les deux groupes de doses d'Onstryv. Tous ces paramètres d'évaluation de l'efficacité sont des paramètres standards qui ont été utilisés dans des études cliniques appuyant l'autorisation de la commercialisation d'autres médicaments antiparkinsoniens indiqués dans le traitement des symptômes de la maladie de Parkinson.
Indication
La Présentation de drogue nouvelle relative à Onstryv a été initialement déposée par le promoteur pour l'indication suivante :
- Onstryv (comprimés de safinamide) est indiqué dans le traitement des adultes atteints de la maladie de Parkinson idiopathique de stade intermédiaire ou avancé qui présentent des fluctuations motrices comme traitement d'appoint à une dose stable de lévodopa (L-dopa) seule ou en association avec d'autres produits médicinaux contre cette maladie.
Pour assurer une utilisation sécuritaire et efficace du produit, Santé Canada a approuvé l'indication suivante :
- Onstryv (comprimés de safinamide) est indiqué comme traitement d'appoint à un schéma thérapeutique comprenant de la lévodopa pour le traitement des signes et des symptômes de la maladie de Parkinson idiopathique chez les patients qui présentent des périodes « OFF » pendant un traitement par une dose stable de lévodopa.
- L'efficacité d'Onstryv en monothérapie pour le traitement de la maladie de Parkinson n'a pas été établie.
Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Onstryv approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
Innocuité clinique
L'examen de l'innocuité a essentiellement été fondé sur l'analyse des données groupées sur l'innocuité couvrant les 24 semaines de l'étude 1 et de l'étude 2 décrites dans la section Efficacité clinique. Les autres données sur l'innocuité ont été dérivées de 1) L'étude 018 (étude de prolongation menée à double insu après l'étude 1), qui a fourni des données sur l'innocuité de l'exposition à Onstryv sur une période additionnelle de 18 mois; 2) Un rapport d'innocuité oculaire portant sur l'analyse des événements indésirables liés aux yeux et des résultats d'examens ophtalmologiques effectués dans le cadre d'études cliniques comprenant des patients atteints de la maladie de Parkinson de stade précoce et plus avancé; 3) Les résultats d'une étude rigoureuse sur l'intervalle QT (étude 28559).
L'examen des données sur l'innocuité a couvert plusieurs événements indésirables déterminés au préalable comme étant des événements indésirables d'intérêt particulier. Ces événements indésirables comprenaient ceux qui sont connus pour être associés aux médicaments antiparkinsoniens dopaminergiques (p. ex. les dyskinésies, les mélanomes, les hallucinations et l'hypotension), ceux qui sont associés aux médicaments de la classe des inhibiteurs de la monoamine oxydase (MAO) (p. ex. les crises hypertensives et le syndrome sérotoninergique) et ceux qui pourraient être liés à des résultats de toxicologie non cliniques (p. ex. la toxicité hépatique ou rétinienne et la phototoxicité). L'endormissement soudain, les troubles du contrôle des impulsions et le syndrome malin des neuroleptiques n'étaient pas déterminés au préalable comme étant des événements indésirables d'intérêt particulier par le promoteur, mais ils ont été évalué dans l'examen parce qu'ils sont considérés comme des événements indésirables d'intérêt particulier des médicaments antiparkinsoniens dopaminergiques.
Au total, 721 patients ont été traités au moyen de la dose recommandée d'Onstryv (50 à 100 mg/jour), et 497 patients ont reçu un placebo dans le cadre de l'étude 1 et de l'étude 2. La durée moyenne et la durée médiane du traitement dans les deux études étaient respectivement de 22,83 à 23,47 semaines et de 24,29 à 24,43 semaines. Dans le cadre de l'étude 1, la plupart des patients ont continué de prendre la dose d'Onstryv du groupe auquel ils avaient été affectés (50 ou 100 mg/jour) à toutes les visites, du début de l'étude à la semaine 24. Dans le cadre de l'étude 2, la dose moyenne quotidienne était d'environ 50 mg/jour au cours des 2 premières semaines et supérieure à 96 mg/jour jusqu'à la fin de l'étude. Dans l'étude 018, 189, 180 et 175 patients ont continué de prendre 50 mg/jour d'Onstryv, 100 mg/jour d'Onstryv ou le placebo, respectivement, pendant une période additionnelle maximale de 78 semaines (18 mois). La durée combinée moyenne de l'exposition des 369 patients traités par Onstryv dans l'étude 1 et l'étude 018 était d'environ 22 mois.
L'innocuité d'Onstryv s'est révélée être la même que celle des médicaments de la classe des inhibiteurs de la MAO. L'événement indésirable le plus courant apparu en cours de traitement chez les patients qui recevaient Onstryv en traitement d'appoint à la lévodopa était la dyskinésie Au cours des études de 24 semaines, la dyskinésie apparue en cours de traitement a été rapportée deux fois plus souvent dans les groupes Onstryv (de 18 % à 21 %), comparativement au groupe placebo (9 %). La dyskinésie était également l'événement indésirable entraînant l'arrêt du traitement le plus fréquemment rapporté (1,4 % des patients des groupes Onstryv, comparativement à 0,4 % du groupe placebo). La plupart des autres événements indésirables apparus en cours de traitement courants ont été rapportés par < 7 % des patients. La fréquence à laquelle la plupart de ces événements indésirables a été rapporté était la même ou légèrement différente dans les groupes Onstryv et placebo.
La plupart des événements indésirables d'intérêt particulier qui ont été rapportés dans le cadre des études cliniques menées entre autres auprès de patients atteints de la maladie de Parkinson de stade plus avancé ont été rapportés peu fréquemment. Les événements indésirables d'intérêt particulier qui ont été rapportés seulement ou plus souvent par les patients des groupes Onstryv que par les patients du groupe placebo comprenaient : crise hypertensive (1 patient), syndrome sérotoninergique (1 patient prenant de la fluoxétine de façon concomitante pendant un traitement à long terme), syndrome malin des neuroleptiques (1 patient pendant un traitement à long terme), événements indésirables liés à un trouble possible du contrôle des impulsions (1 ou 2 cas d'hypersexualité, d'augmentation de la libido, d'hypomanie, de pensées obsédantes, d'agitation et d'altération de la pensée) ou de certains événements indésirables sur la rétine.
Les cataractes, la vision floue, la sécheresse oculaire et la conjonctivite étaient les événements indésirables oculaires d'intérêt particulier les plus fréquemment rapportés dans les groupes Onstryv et placebo. De petites différences variant d'une étude à l'autre ont été observées entre les groupes de traitement. Certains des événements indésirables liés à la rétine qui ont été rapportés seulement dans les groupes Onstryv (1 ou 2 patients) dans le cadre des études de 24 semaines ont également été rapportés pendant les traitements à long terme par Onstryv seul (quelques patients) dans l'étude 018 (p. ex. dégénérescence rétinienne, épithéliopathie pigmentaire rétinienne, trouble choriorétinien et rétinopathie hypertensive).
L'évaluation à l'aide de l'échelle de somnolence d'Epworth n'a pas révélé d'effet significatif d'Onstryv sur la somnolence diurne chez les patients de l'étude 1, de l'étude 2 et de l'étude 018. Aucun cas de trouble du sommeil ou d'endormissement soudain n'a été rapporté, et la somnolence a été rapportée à la même fréquence dans tous les groupes de traitement (environ 4 % à 6 %). L'endormissement soudain et les troubles du sommeil ont été rapportés par un nombre restreint de patients traités par Onstryv dans d'autres études cliniques comprenant des patients atteints de la maladie de Parkinson de stade précoce.
Les résultats des analyses de la tension artérielle et de la fréquence cardiaque de l'étude 1 et de l'étude 2 ont suggéré qu'une augmentation ou une réduction cliniquement significative de la tension artérielle et de la fréquence cardiaque étaient possibles chez une proportion restreinte de patients au cours du traitement par Onstryv aux doses recommandées. La fréquence de l'hypertension, de l'hypotension et de l'hypotension orthostatique apparues en cours de traitement était faible dans tous les groupes de traitement. Par contre, l'hypertension et l'hypotension ont toutes deux été rapportées plus fréquemment chez les patients recevant 50 mg/jour que chez les patients recevant le placebo (7 % pour Onstryv comparativement à 3 % pour le placebo pour ce qui est de l'hypertension ou de l'augmentation de la tension artérielle; 2 % pour Onstryv comparativement à 1 % pour le placebo pour ce qui est de l'hypotension). De plus, l'hypotension orthostatique a été rapportée plus fréquemment chez les patients recevant l'une ou l'autre dose d'Onstryv (2 % pour chaque groupe) que chez les patients recevant le placebo (1 %).
L'analyse des données tirées des électrocardiogrammes (ECG) effectués dans le cadre de l'étude 1 et de l'étude 2 a révélé une légère réduction des valeurs moyennes de l'intervalle QTc du début de l'étude au moment prédéterminé pour l'évaluation dans les groupes Onstryv. La valeur moyenne de l'intervalle QTcF a respectivement baissé de -4,2 et de -1,8 ms dans le groupe Onstryv à 50 mg/jour et le groupe Onstryv à 100 mg/jour, comparativement à une légère augmentation moyenne de 0,6 ms dans le groupe placebo. L'observation principale faite dans le cadre de l'étude consacrée à l'intervalle QT (étude 28559) était la réduction de l'intervalle QTc associée à Onstryv.
Les problèmes d'innocuité qui pourraient être associés à Onstryv et qui ont fait l'objet d'une surveillance spéciale par le promoteur dans le cadre des études cliniques de phase III comprenaient : la toxicité oculaire causée par la toxicité rétinienne survenue principalement chez les rats pigmentés ou non pigmentés traités par le safinamide (ingrédient médicinal d'Onstryv) et la crise hypertensive associée au potentiel connu d'élévation extrême de la tension artérielle lorsque des aliments riches en tyramine sont consommés au cours du traitement par un inhibiteur de la MAO.
Le risque de toxicité oculaire induite par Onstryv pendant l'usage clinique de ce médicament a été évalué au moyen d'analyses des données sur les événements indésirables oculaires et d'une batterie complète d'examens ophtalmologiques (acuité visuelle, champ visuel, vision des couleurs et examen du fond de l'œil) chez des patients atteints de la maladie de Parkinson de stade précoce et plus avancé. Une tomographie par cohérence optique (TCO) visant à examiner les variations de l'épaisseur de la couche de fibres nerveuses de la rétine et le volume maculaire a également été effectuée dans une étude menée auprès de patients atteints de la maladie de Parkinson de stade précoce et une étude menée auprès de patients atteints de la maladie de Parkinson de stade plus avancé (études de 24 semaines). Les données cliniques sur les yeux des patients atteints de la maladie de Parkinson de stade précoce et plus avancé suggèrent que les événements indésirables apparus en cours de traitement qui touchent la rétine ne sont survenus que chez quelques patients, mais que le traitement par Onstryv pourrait être associé à une incidence légèrement supérieure pour certains de ces événements indésirables (p. ex. l'anomalie de la fonction rétinienne, la dégénérescence rétinienne, l'occlusion veineuse rétinienne et la dégénérescence maculaire).
Consommer des aliments riches en tyramine pendant un traitement par un inhibiteur de la MAO peut entraîner une crise hypertensive. En plus des méthodes classiques de surveillance de la tension artérielle (en position couchée, debout ou orthostatique), une surveillance ambulatoire a été effectuée pour évaluer la variation de la tension artérielle en l'absence de restrictions alimentaires en ce qui a trait à la tyramine chez un petit sous-groupe de patients dans le cadre de l'étude 2 (n = 28 patients recevant Onstryv, n = 23 patients recevant le placebo) et dans le cadre d'une étude menée chez des patients atteints de la maladie de Parkinson de stade précoce. Les paramètres de la surveillance ambulatoire de la tension artérielle comprenaient la tension artérielle systolique (TAS), la tension artérielle diastolique (TAD), la fréquence cardiaque (FC) et la tension artérielle moyenne. Ces paramètres ont été évalués toutes les 30 minutes, la première fois 30 minutes avant l'ingestion du repas principal de la journée et la dernière environ 4 heures après ce repas, au cours des 5 jours consécutifs précédant la randomisation, puis 2 fois pendant 5 jours consécutifs au cours de l'étude. Les résultats d'une des études ont révélé une légère augmentation de la tension artérielle, et les deux études ont révélé une incidence supérieure de la réduction de la fréquence cardiaque chez les patients des groupes Onstryv. Cette réduction de la fréquence cardiaque n'excluait pas nécessairement un effet post-prandial d'Onstryv sur la tension artérielle et la fréquence cardiaque possiblement lié à une interaction avec des aliments contenant de la tyramine. Dans le cadre d'un essai clinique contrôlé par placebo et comparateur actif, randomisé, à double insu, mené auprès de sujets sains, l'administration par voie orale d'Onstryv à 100 mg/jour ou à 350 mg/jour pendant 16 jours en plus de tests quotidiens de tolérance à la tyramine avec des doses accrues de tyramine dès le jour 7 (après l'atteinte de l'état d'équilibre d'Onstryv) a entraîné une légère augmentation (par des facteurs de 1,4 et de 1,8, respectivement) de l'effet de la tyramine sur la tension artérielle par rapport au placebo. L'effet d'Onstryv était inférieur à celui observé avec un inhibiteur de la MAO-B de comparaison (2,1 fois) ou la phénelzine comme témoin (6,6 fois).
Pour tenir compte des préoccupations connues relatives à l'innocuité des médicaments antiparkinsoniens et des données sur l'innocuité d'Onstryv dont on dispose à l'heure actuelle, la monographie de produit d'Onstryv a été révisée et comprend maintenant : les contre-indications approuvées de la classe des inhibiteurs de la MAO dans le contexte de la prise concomitante de médicaments qui pourraient entraîner une crise hypertensive, un syndrome sérotoninergique ou des épisodes de psychose; les mises en garde concernant le risque d'hypertension, de crise hypertensive, d'interaction avec des aliments contenant une quantité importante de tyramine et de syndrome sérotoninergique lié à la classe des inhibiteurs de la MAO; les mises en garde concernant le risque de syndrome malin des neuroleptiques, d'hallucinations ou de comportements psychotiques, de troubles du contrôle des impulsions, de mélanome et d'endormissement soudain lié à la classe des médicaments antiparkinsoniens (encadré des mises en garde et précautions importantes). Une contre-indication et une mise en garde précisant qu'Onstryv ne doit pas être prescrit aux patients qui ont les antécédents ou les maladies ophtalmiques suivantes a été ajoutée à la monographie de produit d'Onstryv, conformément aux données non cliniques sur la toxicité rétinienne et quelques données cliniques suggérant le risque d'effets sur la rétine : albinisme, antécédents de dégénérescence rétinienne/maculaire, antécédents familiaux de rétinopathie héréditaire, rétinite pigmentaire ou toute autre rétinopathie évolutive, comme la rétinopathie diabétique ou l'uvéite. En raison de la réduction de l'intervalle QTc observée dans le cadre de l'étude rigoureuse sur l'intervalle QTc, une mise en garde recommandant la prise de précautions lors de l'emploi chez les patients atteints du syndrome du QT court congénital a également été intégrée à la monographie d'Onstryv.
Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Onstryv approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
7.2 Motifs non cliniques de la décision
Pharmacodynamique
Le safinamide (ingrédient médicinal d'Onstryv) est un inhibiteur sélectif réversible et non covalent de la MAO-B qui s'est révélé efficace pour prolonger les effets antiparkinsoniens de la lévodopa d'environ 40 minutes chez les singes atteints de neurodégénérescence dopaminergique induite par 1-méthyl-4-phényl-1,2,3,6-tétrahydropyridine (MPTP). L'inhibition de la monoamine oxydase de type B (MAO-B) est probablement le mode d'action du safinamide en appoint à la lévodopa dans le traitement des symptômes de la maladie de Parkinson idiopathique.
L'évaluation de l'innocuité pharmacologique du safinamide qui a été effectuée visait le système nerveux central, l'appareil cardiovasculaire, l'appareil respiratoire et les systèmes rénal et gastro-intestinal. Les effets indésirables qui ont été observés sont survenus après l'administration de doses dépassant largement la dose maximale recommandée chez les humains.
Pharmacocinétique
Le safinamide est rapidement absorbé lorsqu'il est administré par voie orale chez les rongeurs et les singes; le taux plasmatique de pointe a été atteint de 0,25 à 1 heure et de 1 à 2 heures, respectivement. La biodisponibilité observée chez les singes était de 80 %, alors qu'elle était de 43 % à 92 % chez les rats. Le safinamide est largement distribué dans les tissus et pénètre la barrière hématoencéphalique. Chez toutes les espèces non cliniques étudiées (souris, rat, lapin, porc miniature, chien et singe), le safinamide a été largement métabolisé; le safinamide sous forme inchangée représentait < 26 % de l'ASCRT (radioactivité totale). Le NW-1689 (N-acide désalkylé) était le principal métabolite circulant chez toutes les espèces, sauf chez le porc miniature. Le NW-1153 (acide safinamide) était également présent dans le plasma de toutes les espèces étudiées, bien qu'à une concentration moindre. De faibles concentrations de deux autres métabolites humains, le NW-1689-acyl-glucuronide et le NW-1199 (safinamide O-débenzylé) ont été décelées chez certaines espèces. Le taux de liaison aux protéines est semblable d'une espèce à l'autre, soit de 81 % à 92 % pour le safinamide, de 99,5 % à 100 % pour le NW-1689, de 58 % à 78,1 % pour le NW-1153 et de 93,7 % à 97,4 % pour le NW-1689-acyl-glucuronide. Le safinamide sous toutes ses formes est principalement excrété dans l'urine chez les espèces non cliniques, mais il est également excrété dans une plus faible mesure dans les selles. Sa demi-vie est de 1,3 heure à 2,1 heures chez le rat et de 5,1 à 10,9 heures chez le singe. La clairance totale était de 0,45 L/h/kg et de 2,8 L/h/kg chez le singe et le rat, respectivement. L'administration d'une dose quotidienne a entraîné l'accumulation du safinamide, du NW-1689 et du NW-1153 chez le singe.
Les principales enzymes qui entrent en jeu dans le métabolisme du safinamide sont les amidases cytosoliques non caractérisées, les aldéhydes déshydrogénases, la MAO-A, les uridines 5'-diphospho-glucuronosyl transférases, le CYP3A4 et, dans une moindre mesure, le CYP2C19 et le CYP2J2. Selon les données in vitro fournies par le promoteur, l'administration concomitante de médicaments qui inhibent ces enzymes ne devrait pas induire d'interaction médicament-médicament pertinente. Des études de métabolisme in vitro portant sur des hépatocytes humains et des microsomes hépatiques humains ont montré qu'il n'existait aucune induction ou inhibition notable des isoenzymes du cytochrome P450 CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 et 3A4/5 par le safinamide à des concentrations cliniquement pertinentes. Toutefois, une étude clinique menée chez des sujets sains a suggéré que le safinamide pourrait être un inhibiteur faible du CYP1A2 et un inducteur faible du CYP3A4.
Des études in vitro ont montré que le safinamide n'est pas un substrat pour les transporteurs P-gp (glycoprotéine P), BCRP (protéine de résistance au cancer du sein), OATP1B1, OATP1B3, OATP1A2 ou OATP2B1. Par contre, son métabolite NW-1153 est un substrat de l'OAT3. Étant donné que le NW-1153 est un métabolite mineur qui est lui-même métabolisé en NW-1689, l'importance clinique de l'augmentation de l'exposition au NW-1153 causée par une interaction est inconnue. Les transporteurs P-gp, BSEP (pompe d'exportation des sels biliaires), OAT1/3/4, OATP1A2, OATP1B1, OATP1B3, OATP2B1, OCT2, MATE1 et MATE2-K ne sont pas inhibés in vitro par le safinamide ni par ses métabolites NW-1153, NW-1689 et NW-1689-acyl-glucuronide à des concentrations cliniquement pertinentes. Toutefois, une inhibition dépendant de la concentration du transport médié par la BCRP intestinale observée in vitro a été associée au safinamide (concentration inhibitrice 50 % [CI50] = 43 µM) et au NW-1689 (CI50 = 2,3 µM). Le safinamide pourrait inhiber également l'OCT1 à des concentrations cliniquement pertinentes (veine porte), selon les données tirées d'études in vitro. La prudence est donc de mise lorsque le safinamide est administré en concomitance avec des médicaments qui sont des substrats de l'OCT1 ou de la BCRP. Finalement, le safinamide et ses métabolites NW-1153 et NW-1199 n'inhibent pas la MAO-A, l'acide L-aminé aromatique décarboxylase et la catéchol-o-méthyltransférase à des concentrations cliniquement pertinentes in vitro.
Toxicologie
Dans le cadre d'études sur la toxicité de l'administration subchronique et chronique, le safinamide a généralement été bien toléré chez les souris, les rats et les singes. Les signes cliniques manifestés après l'administration variaient des observations liées à l'appétibilité ou au système gastro-intestinal (comme le fait de boire plus d'eau ou de se frotter le menton, l'hypersalivation et les vomissements) aux signes de toxicité liés au système nerveux central (SNC) (tremblements/convulsions, modifications de la démarche et/ou de l'équilibre, mouvement de mastication involontaire, hypoactivité et hyperactivité) en passant par la négligence de l'hygiène personnelle. L'administration de doses supérieures à la dose maximale tolérée a été associée à quelques décès causés par la toxicité liée au SNC.
Les organes cibles principaux identifiés lors de l'évaluation de la toxicité comprennent la rétine, les glandes surrénales, le foie et les poumons. Les données sur l'innocuité fondées sur la surface corporelle couvraient les doses de 1 à 9 fois la dose thérapeutique maximale chez les humains. Les organes cibles étaient les mêmes d'une espèce à l'autre, à l'exception de la rétine. Les résultats de l'évaluation de la rétine n'étaient pas comparables, et la tendance n'était pas aussi claire chez le singe que chez le rat. Ces différences peuvent être le résultat de l'action retardée chez le singe ou de la variation du mécanisme sous-jacent de la toxicité du safinamide dans la rétine d'une espèce à l'autre.
Une toxicité rétinienne irréversible s'est manifestée par la désorientation et la désorganisation de la couche des photorécepteurs de la rétine, y compris par une microgliose, entraînant une atrophie irréversible en cas d'exposition générale comparable à l'exposition attendue chez les humains. Le risque de toxicité rétinienne a été atténué grâce à l'inclusion d'énoncés dans la monographie de produit d'Onstryv (contre-indication, mises en garde et précautions) pour les patients atteints ou exposés à un risque de n'importe quel type de maladie de la rétine et d'une recommandation visant l'examen fréquent de la vue des patients (avec une attention particulière portée à la rétine).
La toxicité hépatique a été caractérisée par l'hypertrophie des hépatocytes centrilobulaires et des signes de réaction inflammatoire ou d'inflammation accompagnés de changements dans la chimie du sang (enzymes hépatiques et lipides) dans les cas d'exposition semblable à celle chez les humains. La monographie de produit d'Onstryv rapporte une incidence légèrement supérieure du décalage des résultats des tests de la fonction hépatique (de valeurs de base normales au début des études à des valeurs dépassant la limite supérieure normale par la suite) chez les patients traités au safinamide, comparativement à ceux qui ont reçu le placebo en traitement d'appoint à la lévodopa.
Une phospholipidose attribuable au médicament a été observée dans les poumons, notamment en raison de la présence de macrophages pigmentés et d'inclusions multilamellaires concentriques dans les macrophages alvéolaires. La toxicité surrénale a été caractérisée par l'hypertrophie, l'hématopoïèse et la nécrose de la glande. Ces deux résultats toxicologiques chez les animaux ne se sont pas traduits par des résultats dans les études cliniques. Aucune mesure n'a donc été prise.
Le safinamide n'a pas été associé à des risques de génotoxicité ou de carcinogénicité. Il n'était pas irritant pour la peau, mais il était gravement et irréversiblement irritant pour les yeux.
L'administration du safinamide aux rats et aux lapins à de doses semblables ou légèrement supérieures à la dose tenue pour être thérapeutique chez l'humain a été associée à une toxicité pour la reproduction, y compris une toxicité chez la mère, et des anomalies fœtales de même qu'à une toxicité et à des altérations de la morphologie des spermatozoïdes sans conséquence sur la fertilité. Le risque de toxicité pour la reproduction a été atténué grâce à l'inclusion d'information à l'intention des femmes en âge de procréer et des femmes enceintes et/ou qui allaitent dans la monographie de produit d'Onstryv, sous Mises en garde et précautions.
L'administration concomitante du safinamide et du pramipexole ou de l'association lévodopa/carbidopa a entraîné l'exacerbation de certains des effets toxicologiques attribués au safinamide. Ces observations sont décrites dans la section non clinique de la monographie de produit d'Onstryv.
À titre d'impureté principale, la toxicité et le potentiel mutagène de l'énantiomère de configuration R du safinamide ont été étudiés. Aucun signe de mutagénicité ou de toxicité additionnelle ou exacerbée n'a pu être attribué à l'énantiomère de configuration R du safinamide.
Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Onstryv approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
7.3 Motifs d'ordre qualitatif
L'information soumise sur les caractéristiques chimiques et la fabrication d'Onstryv montre que la substance médicamenteuse et le produit pharmaceutique peuvent être fabriqués d'une façon qui répond systématiquement aux spécifications approuvées. Des études de développement et de validation appropriées ont été menées, et des contrôles adéquats sont en place pour la commercialisation. Après examen, les changements apportés au procédé de fabrication et à la formulation du produit sont jugés acceptables. À la lumière des données sur la stabilité qui ont été fournies, la durée de conservation proposée de 36 mois est jugée acceptable lorsque le médicament est conservé à la température de la pièce (entre 15 ºC et 30 ºC).
Toutes les installations participant à la production du médicament sont conformes aux bonnes pratiques de fabrication.
Tous les ingrédients non médicinaux (décrits précédemment) présents dans le produit pharmaceutique sont autorisés en vertu du Règlement sur les aliments et drogues pour usage dans les médicaments.
Aucun des excipients qui entrent dans la composition d'Onstryv n'est d'origine humaine ou animale.
Produits pharmaceutiques connexes
Nom du produit | DIN | Entreprise | Ingrédient(s) actif(s) & concentration |
---|---|---|---|
ONSTRYV | 02484668 | VALEO PHARMA INC | Safinamide (Mésylate de safinamide) 100 MG |
ONSTRYV | 02484641 | VALEO PHARMA INC | Safinamide (Mésylate de safinamide) 50 MG |