Sommaire des motifs de décision portant sur Evenity

Décisions d'examen

Le sommaire des motifs de décision explique les raisons pour lesquelles un produit a reçu une autorisation de vente au Canada. Le document comprend les considérations portant sur la réglementation, l’innocuité, l’efficacité et la qualité (sur le plan de la chimie et de la fabrication).


Type de produit:

Médicament
  • Ce document est une traduction française du document anglais approuvé.

Les sommaires des motifs de décision (SMD) présentent des renseignements sur l'autorisation initiale d'un produit. Le SMD portant sur Evenity est accessible ci-dessous.

Activité récente relative à Evenity

Les SMD relatifs aux médicaments autorisés après le 1er septembre 2012 seront mis à jour afin d'inclure des renseignements sous forme de tableau des activités postautorisation (TAPA). Le TAPA comprendra de brefs résumés d'activités telles que la présentation de demandes de nouvelles utilisations, ainsi que les décisions de Santé Canada (positives ou négatives). Les TAPA seront mis à jour régulièrement en ce qui a trait aux activités postautorisation tout au long du cycle de vie du produit.

Tableau des activités postautorisation (TAPA) portant sur Evenity

Mise à jour :

2020-10-05

Le tableau suivant décrit les activités postautorisation menées à l'égard d'Evenity, un produit dont l'ingrédient médicinal est romosozumab. Pour en savoir plus sur le type de renseignements présentés dans les TAPA, veuillez consulter la Foire aux questions : Phase II du projet de sommaires des motifs de décision (SMD) et à la liste des abréviations qui se trouvent dans les TAPA.

Pour de plus amples renseignements sur le processus de présentation de drogues, consultez le document intitulé Gestion des présentations de drogues.

Identification numérique de drogue (DIN) :

  • DIN 02489597 - 105 mg/1.17 mL romosozumab, solution, sous-cuntanée

Tableau des activités postautorisation (TAPA)

Type et numéro d'activité ou de présentationDate de présentationDécision et dateSommaire des activités
Avis de mise en marché d'un produit pharmaceutique (DIN 02489597)Sans objetDate de la première vente :
2019-08-12		Le fabricant a informé Santé Canada de la date de la première vente conformément à la disposition C.01.014.3 du Règlement sur les aliments et drogues.
PDN Nº 1977132016-08-18Délivrance d'un AC
2019-06-17		Délivrance d'un AC relatif à une Présentation de drogue nouvelle.
Sommaire des motifs de décision (SMD) portant sur Evenity

SMD émis le : 2019-11-21

L'information suivante concerne la présentation de drogue nouvelle pour Evenity.

Romosozumab

Identification(s) numérique(s) de drogue(s):

  • DIN 02489597 - 105 mg/1,17 ml, solution, voie sous-cutanée

Amgen Canada Inc.orporated

Présentation de drogue nouvelle, numéro de contrôle : 197713

Le 17 juin 2019, Santé Canada a émis à l'intention de Amgen Canada Incorporated un avis de conformité pour le produit pharmaceutique Evenity.

L'autorisation de mise en marché s'appuie sur l'information portant sur la qualité (chimie et fabrication), ainsi que les études non cliniques (pharmacologie et toxicologie) et cliniques (pharmacologie, innocuité et efficacité) présentées. D'après l'évaluation des données reçues effectuée par Santé Canada, le profil avantages-risques d'Evenity est considéré comme étant favorable pour le traitement de l'ostéoporose chez les femmes ménopausées qui sont exposées à un risque élevé de fracture, défini comme des antécédents de fracture ostéoporotique ou la présence de multiples facteurs de risque de fracture.

1 Sur quoi l'autorisation porte-t-elle?

Evenity, inhibiteur de la sclérostine, a été autorisé pour le traitement de l'ostéoporose chez les femmes ménopausées qui sont exposées à un risque élevé de fracture, défini comme des antécédents de fracture ostéoporotique ou la présence de multiples facteurs de risque de fracture.

Aucune donnée n'a été mise à la disposition de Santé Canada en ce qui concerne l'utilisation d'Evenity chez les patients âgés de moins de 18 ans. Par conséquent, Santé Canada n'a pas approuvé d'indication chez les enfants.

Des 6 544 femmes ménopausées atteintes d'ostéoporose traitées par Evenity dans le cadre d'études cliniques de phase II et de phase III, 5 234 (80 %) avaient 65 ans ou plus, et 2 390 (36,5 %) avaient 75 ans ou plus. Aucune différence globale n'a été constatée entre ces patientes et les patientes plus jeunes sur les plans de l'innocuité et de l'efficacité.

Evenity est contre-indiqué chez :

  • les patientes qui présentent une hypersensibilité au romosozumab ou à tout ingrédient de la préparation, y compris tout ingrédient non médicinal, ou tout composant du contenant;
  • les patientes atteintes d'hypocalcémie.

Une hypocalcémie préexistante doit être corrigée avant de commencer le traitement par Evenity.

Evenity a été autorisé selon les conditions d'utilisation décrites dans sa monographie de produit, en tenant compte des risques potentiels associés à l'administration du médicament.

Evenity (105 mg/1,17 ml de romosozumab) est présenté sous forme de solution. En plus de l'ingrédient médicinal, la solution contient de l'acétate, du calcium, du polysorbate 20, de l'hydroxyde de sodium, du saccharose et de l'eau pour injection.

Pour de plus amples renseignements, veuillez consulter les sections Motifs d'ordre clinique, non clinique et qualitatif (caractéristiques chimiques et de fabrication).

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter également la monographie de produit d'Evenity approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

2 Pourquoi Evenity a-t-il été autorisé?

Santé Canada estime qu'Evenity a un profil avantages-risques favorable pour le traitement de l'ostéoporose chez les femmes ménopausées qui sont exposées à un risque élevé de fracture, défini comme des antécédents de fracture ostéoporotique ou la présence de multiples facteurs de risque de fracture.

L'ostéoporose est une maladie caractérisée par une faible masse osseuse, une atteinte à la structure des os et une fragilité du squelette, qui entraînent un affaiblissement des os et un risque accru de fracture. Les femmes ménopausées atteintes d'ostéoporose présentent une perte osseuse liée à une carence en œstrogène et à l'âge. Les manifestations cliniques les plus courantes de l'ostéoporose sont les fractures vertébrales, qui n'entraînent aucun symptôme chez deux patientes sur trois. Les fractures de la hanche touchent plus de 15 % des femmes atteintes d'ostéoporose, et leur incidence augmente avec l'âge. Les fractures ostéoporotiques peuvent être associées à d'importants taux de morbidité et de mortalité.

Les médicaments offerts au Canada pour le traitement de l'ostéoporose chez les femmes ménopausées comprennent les bisphosphonates, tels que l'alendronate et l'étidronate, les modulateurs sélectifs des récepteurs œstrogéniques, tels que le raloxifène, et les médicaments biologiques, tels que le dénosumab et le tériparatide. L'hormonothérapie substitutive, bien qu'elle soit efficace contre l'ostéoporose, n'est recommandée que chez les femmes qui ont des symptômes de ménopause. Il est recommandé d'administrer un supplément de calcium et de vitamine D aux adultes plus âgées pour réduire le risque de fracture.

Evenity (romosozumab) est un anticorps monoclonal de type immunoglobuline G2 (IgG2) humanisé qui inhibe l'action de la sclérostine, un facteur de régulation du métabolisme osseux. Le romosozumab augmente l'ostéoformation et, dans une moindre mesure, réduit l'ostéorésorption.

Evenity s'est révélé réduire efficacement le risque de fracture chez les femmes ménopausées atteintes d'ostéoporose qui présentent un risque élevé de fracture. L'autorisation de mise en marché d'Evenity était fondée sur les données d'efficacité et d'innocuité tirées de deux essais cliniques pivots d'envergure. L'étude 20070337 (FRAME) visait à comparer Evenity (nombre de patientes [n] = 3 589) à un placebo (n = 3 591) pendant 12 mois, suivi d'un traitement par le dénosumab en mode ouvert dans les deux groupes jusqu'au mois 24. En tant qu'étude contrôlée par un comparateur actif, l'étude 20110142 (ARCH) a comparé Evenity (n = 2 046) à l'alendronate oral (n = 2 047) pendant 12 mois, suivi d'un traitement par l'alendronate en mode ouvert dans les deux groupes jusqu'à la fin de l'étude. L'étude a été conçue comme une étude axée sur les événements et l'analyse primaire devait avoir lieu après qu'au moins 330 sujets aient subi une fracture clinique et que tous les sujets aient eu l'occasion d'assister à la visite du mois 24. Dans l'étude contrôlée par placebo, Evenity a réduit l'incidence de nouvelles fractures vertébrales jusqu'au mois 12. La réduction du risque de fracture a été maintenue jusqu'au mois 24 chez les patientes qui ont reçu Evenity pendant les 12 premiers mois. Dans l'étude contrôlée par l'alendronate, Evenity a réduit l'incidence de nouvelles fractures vertébrales au mois 24 et le risque de fractures cliniques pendant toute la période d'analyse primaire après un suivi médian de 33 mois. De plus, Evenity a augmenté la densité minérale osseuse au niveau de la colonne lombaire, de la hanche totale et du col fémoral par rapport au groupe témoin correspondant (placebo ou alendronate) au mois 12. Dans les deux études, les résultats étaient pertinents sur le plan clinique et statistiquement significatifs.

L'innocuité d'Evenity a été évaluée chez plus de 7 500 patientes participant à des études cliniques de phases I, II et III qui ont reçu au moins une dose d'Evenity, y compris plus de 5 700 patientes qui ont reçu Evenity pendant au moins 12 mois. Les effets indésirables qui ont été signalés plus fréquemment chez les patientes traitées par Evenity comparativement aux patientes témoins au cours des 12 premiers mois de traitement comprenaient les cataractes, la dyspepsie, l'asthénie, l'œdème périphérique, le nasopharyngite, la dyslipidémie, arthralgie, spasmes musculaires, douleurs au cou, maux de tête, paraesthésie, insomnie, dépression et toux. Parmi les autres effets indésirables, mentionnons les événements cardiovasculaires majeurs (décrits ci-dessous), l'hypocalcémie, l'hypersensibilité, l'ostéonécrose de la mâchoire, les fractures fémorales atypiques et les réactions au point d'injection.

Il est important de noter qu'un déséquilibre des événements cardiovasculaires majeurs a été observé pendant la période de traitement à double insu de 12 mois de l'étude contrôlée par l'alendronate 20110142. Des événements cardiovasculaires majeurs confirmés par arbitrage ont été signalés chez 41 patientes (2,0 %) traitées par Evenity et 22 patientes (1,1 %) traitées par l'alendronate. Le déséquilibre était causé surtout par des infarctus du myocarde grave et des accidents vasculaires cérébraux. Un déséquilibre semblable n'a pas été observé pendant la période de traitement à double insu de 12 mois de l'étude 20070337.

Des analyses poussées des sous-groupes d'après des données individuelles et regroupées de l'étude n'ont pas permis de clairement déterminer une population présentant un risque relatif accru constant d'événements cardiovasculaires majeurs avec Evenity versus control. Cependant, ces analyses étaient limitées en raison du nombre relativement faible de patients qui ont vécu des événements. Les sous-groupes analysés comprenaient des patientes présentant des antécédents d'infarctus du myocarde ou d'accident vasculaire cérébral, des patientes atteintes d'autres maladies cardiovasculaires et des patientes présentant des facteurs de risque majeurs et mineurs de maladie cardiovasculaire.

Le déséquilibre d'événements cardiovasculaires majeurs signalé dans l'étude 20110142 et l'incertitude qui demeure concernant le risque initial dans la population de l'étude appuient les stratégies visant à réduire le risque au minimum décrites dans la monographie de produits et mises en œuvre par le biais d'activités de pharmacovigilance. Ainsi, un encadré des Mises en garde et précautions importantes, dans la monographie d'Evenity, indique qu'Evenity peut accroître le risque d'infarctus du myocarde, d'accident vasculaire cérébral et de décès d'origine cardiovasculaire, et que son utilisation n'est pas recommandée chez les patientes ayant des antécédents d'infarctus du myocarde ou d'accident vasculaire cérébral. Le promoteur a une exigence de post-commercialisation imposée par la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis pour évaluer la faisabilité de mener une étude ou un essai supplémentaire de post-commercialisation pour évaluer l'innocuité cardiovasculaire d'Evenity. Selon les résultats de cette évaluation de faisabilité, la FDA peut exiger que le promoteur mène une étude ou un essai supplémentaire comparatif sur l'innocuité. Les résultats de l'évaluation de la faisabilité et de toute autre étude ou essai supplémentaire, s'il est terminé, seront également soumis à Santé Canada (voir Quelles mesures de suivi le promoteur prendra-t-il?).

Amgen Canada Incorporated a présenté à Santé Canada un plan de gestion des risques (PGR) relativement à Evenity. Après examen, ce PGR a été jugé acceptable. Le PGR est destiné à décrire les problèmes d'innocuité connus ou possibles, à présenter le plan de surveillance prévu et, le cas échéant, à décrire les mesures qui seront mises en place pour réduire les risques liés au produit.

Les étiquettes interne et externe, la notice d'accompagnement et la section des renseignements pour les patients sur les médicaments de la monographie de produit d'Evenity qui ont été présentées répondent aux exigences réglementaires relatives à l'étiquetage, à l'utilisation d'un langage clair et aux éléments de conception.

Après évaluation des marques nominatives à présentation et à consonance semblables, le nom proposé d'Evenity a été accepté.

Dans l'ensemble, il a été déterminé que les bienfaits d'Evenity observés dans le cadre des études pivots surpassent les risques potentiels dans la population de patients ciblée. Les problèmes d'innocuité relevés peuvent être gérés à l'aide de l'étiquetage et d'une surveillance adéquate. La monographie de produit d'Evenity comporte des mises en garde et des précautions appropriées pour répondre aux préoccupations d'innocuité identifiées.

Cette présentation de drogue nouvelle pour usage exceptionnel répond aux exigences des articles C.08.002 et C.08.005.1. Par conséquent, Santé Canada a émis l'avis de conformité prévu à l'article C.08.004 du Règlement sur les aliments et drogues. Pour de plus amples renseignements, veuillez consulter les sections Motifs d'ordre clinique, non clinique et qualitatif (caractéristiques chimiques et de fabrication).

3 Quelles sont les étapes qui ont mené à l'autorisation de Evenity?

La Présentation de drogue nouvelle (PDN) relative à Evenity a été soumise le 18 août 2016. Un avis d'insuffisance (ADI) a été émis le 20 juillet 2017 en raison de nombreuses failles, qui ont empêché d'établir un rapport avantages-risques global pour Evenity. Plus particulièrement, il y avait des inquiétudes relatives aux problèmes d'innocuité cardiovasculaire ressortis de données d'études cliniques qui n'ont pas été soumises à Santé Canada dans le cadre de la PDN (voir la section Innocuité clinique). Le promoteur a soumis une réponse à l'ADI le 8 août 2018. Après avoir revu les nouveaux renseignements fournis dans la réponse du promoteur à l'ADI, Santé Canada a émis un avis de conformité pour Evenity le 17 juin 2019.

Étapes importantes de la présentation: Evenity

Étape importante de la présentationDate
Réunion préalable à la présentation :2016-06-21
Dépôt de la présentation :2016-08-18
Examen préliminaire
Lettre d'acceptation à l'issue de l'examen préliminaire :2016-10-07
Examen
Évaluation sur place :2017-03-08 - 2017-03-10
Évaluation du plan de gestion des risques terminée :2017-05-31
Évaluation de la qualité terminée :2017-07-06
Évaluation clinique/médicale terminée :2017-07-07
Examen de l'étiquetage terminé, comprenant l'évaluation des marques nominatives à présentation et à consonance semblables :2017-07-04
Avis d'insuffisance (ADI) émis par la directrice générale, Direction des produits biologiques et des thérapies génétiques (problèmes d'innocuité) :2017-07-20
Réponse déposée :2018-08-08
Examen préliminaire de la réponse à l'ADI
Lettre d'acceptation à l'issue de l'examen préliminaire :2018-08-21
Examen de la réponse à l'ADI
Évaluation du plan de gestion des risques terminée :2019-01-22
Évaluation de la qualité terminée :2019-02-19
Évaluation clinique/médicale terminée :2019-06-17
Examen de l'étiquetage terminé, comprenant l'évaluation des marques nominatives à présentation et à consonance semblables :2019-06-17
Délivrance de l'Avis de conformité par la directrice générale, Direction des produits biologiques et des thérapies génétiques :2019-06-17

La décision réglementaire canadienne portant sur l'examen d'Evenity est fondée sur une évaluation critique du dossier soumis à Santé Canada. L'examen effectué à l'étranger par la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis a servi de référence supplémentaire.

Pour de plus amples renseignements sur le processus de présentation de drogue, consulter la Ligne directrice de l'industrie : gestion des présentations de drogues.

4 Quelles mesures de suivi le promoteur prendra-t-il?

Dans le cadre de l'autorisation de mise en marché d'Evenity, le promoteur s'est engagé à mener plusieurs activités post-commercialisation à la demande de Santé Canada. Outre les exigences décrites dans la Loi sur les aliments et drogues et le Règlement connexe, les engagements comprennent (entre autres) la soumission des documents suivants :

  • Rapports périodiques d'évaluation des avantages et des risques (RPEAR) et rapports périodiques de pharmacovigilance (RPP) pour Evenity tous les six mois au cours des trois prochaines années, et par la suite, selon la demande de Santé Canada. Tous les RPEAR et RPP doivent comprendre une analyse des types d'événements indésirables suivants :
    • hypocalcémie, hypersensibilité, événements cardiovasculaires majeurs (y compris les résultats de l'étude d'innocuité comparative sur les événements cardiovasculaires majeurs requis par la Food and Drug Administration des États-Unis, si/quand elle est terminée), ostéonécrose de la mâchoire, fractures fémorales atypiques, immunogénicité, cancers, infections et infestation graves, issue des grossesses, hyperlipidémie, dyslipidémie et cataractes.

5 Quelles activités postautorisation ont été menées à l'égard deEvenity?

Les Sommaires des motifs de décision (SMD) relatifs aux médicaments autorisés après le 1er septembre 2012 incluront des renseignements sur les activités postautorisation sous forme de tableau. Le tableau des activités postautorisation (TAPA) comprendra de brefs résumés d'activités telles que les présentations de demandes de nouvelles utilisations, ainsi que les décisions de Santé Canada (positives ou négatives). Le TAPA continuera d'être actualisé durant tout le cycle de vie du produit.

Le TAPA relatif à Evenity est accessible ci-dessus.

Pour consulter les derniers avis, mises en garde et retraits concernant des produits commercialisés, consultez MedEffet Canada.

6 Quels sont les autres renseignements disponibles à propos des médicaments?

Pour obtenir des renseignements à jour sur les produits pharmaceutiques, veuillez suivre les liens suivants :

7 Quelle est la justification scientifique sur laquelle s'est fondé Santé Canada?
7.1 Motifs cliniques de la décision

Pharmacologie clinique

L'ingrédient médicinal d'Evenity, le romosozumab, est un anticorps monoclonal de type immunoglobuline G2 (IgG2) humanisé qui inhibe l'action de la sclérostine, un facteur de régulation du métabolisme osseux. Il augmente l'ostéoformation et, dans une moindre mesure, réduit l'ostéorésorption. Des études chez l'animal ont montré que le romosozumab stimule la formation de nouveau tissu osseux à la surface de l'os trabéculaire et de l'os cortical en stimulant l'activité des ostéoblastes, ce qui améliore la masse osseuse de l'os trabéculaire et de l'os cortical, et en améliore la structure et la résistance.

Les données de pharmacocinétique et/ou de pharmacodynamique du romosozumab étaient tirées de 19 études cliniques. Deux études de biodisponibilité comparatives ont fait le lien entre la préparation évaluée dans les études de phase III et la préparation qui sera commercialisée.

Le romosozumab affiche une pharmacocinétique non linéaire, et la clairance du romosozumab diminue à mesure que la dose augmente.

Le romosozumab a augmenté le taux du marqueur de la formation osseuse, le télopeptide N-terminal du procollagène de type 1 (P1NP); la hausse maximale a été atteinte 2 semaines après le début du traitement. Plusieurs mois après le début du traitement, le taux de P1NP est redescendu au même niveau que celui du groupe placebo.

Chez les 5 914 femmes ménopausées qui ont reçu la dose recommandée de romosozumab, 18,1 % ont présenté des anticorps liants anti-romosozumab. De ce nombre, 4,7 % présentaient des anticorps neutralisants. La présence d'anticorps liants anti-romosozumab a diminué de jusqu'à 22 % l'exposition au romosozumab. La présence d'anticorps neutralisants a diminué de jusqu'à 63 % l'exposition au romosozumab.

De façon générale, les données de pharmacologie clinique fournies appuient le schéma posologique proposé d'une dose mensuelle de 210 mg d'Evenity par voie sous-cutanée. Aucun ajustement posologique n'est requis chez les patientes atteintes d'insuffisance rénale grave ou d'insuffisance rénale terminale soumises à l'hémodialyse.

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit d'Evenity approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Efficacité clinique

L'efficacité clinique d'Evenity dans le traitement de l'ostéoporose chez les femmes ménopausées présentant un risque élevé de fracture a été évaluée dans deux études cliniques pivots de phase III, l'étude 20070337 (FRAME) et l'étude 20110142 (ARCH).

L'étude 20070337 (FRAME) était un essai à répartition aléatoire, à double insu, contrôlé par placebo, en groupe parallèle, mené auprès de 7 180 femmes ménopausées âgées de 55 à 90 ans, dont le score T pour la densité minérale osseuse de la hanche totale ou du col fémoral était inférieur ou égal à -2,5 qui avaient un score T de densité minérale osseuse inférieur ou égal à -2,5 mais supérieur à -3,5. Les patientes ont été randomisées pour recevoir Evenity 210 mg par voie sous-cutanée (nombre de patientes [n] = 3 589) ou un placebo (n = 3 591) une fois par mois pendant 12 mois, avec une supplémentation quotidienne de 500 à 1 000 mg de calcium et de 600 à 800 UI de vitamine D. Après le 12-mois période de traitement à double insu, les patientes sont passées à un traitement en mode ouvert par le dénosumab à 60 mg administré par voie sous-cutanée tous les 6 mois durant 12 mois. Les paramètres co-primaires de l'efficacité étaient l'incidence de nouvelles fractures vertébrales aux 12e et 24e mois.

L'étude a démontré qu'Evenity a réduit l'incidence des nouvelles fractures vertébrales jusqu'au 12e mois, comparativement au placebo (réduction relative du risque [RRR] = 72 %; intervalle de confiance [IC] à 95 % : 49 % à 85 %; p < 0,001). Le résultat était pertinent sur le plan clinique et statistiquement significatif. La réduction du risque de fracture s'est maintenue jusqu'au 24e mois (RRR = 76 %; IC à 95 % : 60 % à 86 %; p < 0,001) chez les patientes qui ont reçu Evenity durant la première année avant de passer au dénosumab, comparativement aux patientes qui sont passées du placebo au dénosumab. Evenity a aussi entraîné une augmentation de la densité minérale osseuse dans la colonne lombaire, la hanche totale et le col du fémur, comparativement au placebo, au 12e mois.

L'étude 20110142 (ARCH) était un essai à répartition aléatoire, à double insu et contrôlé par l'alendronate mené auprès de 4 093 femmes ménopausées âgées de 55 à 90 ans. Les patientes étaient inscrites à l'étude si elles obtenaient :

  • un score T pour la densité minérale osseuse de la hanche totale ou du col fémoral inférieur ou égal à -2,5 et avaient soit une fracture vertébrale modérée ou grave ou deux fractures vertébrales légères;
  • un score T pour la densité minérale osseuse de la hanche totale ou du col fémoral inférieur ou égal à -2,0 et avaient soit deux fractures vertébrales modérées ou graves ou des antécédents récents de fracture du fémur proximal.

Les patientes ont reçu des injections sous-cutanées d'Evenity une fois par mois (N = 2 046) ou une dose hebdomadaire (70 mg) d'alendronate par voie orale (N = 2 047) durant 12 mois, en plus de suppléments quotidiens de 500 à 1 000 mg de calcium et de 600 à 800 UI de vitamine D. Une fois cette période de traitement de 12 mois terminée, les patientes sont passées à un traitement en mode ouvert par l'alendronate. Les paramètres principaux de l'efficacité étaient l'incidence des nouvelles fractures vertébrales au 24e mois et le temps écoulé avant la survenue de la première fracture clinique pendant la période d'analyse primaire. La fracture clinique était un paramètre d'évaluation composé des fractures non vertébrales et des fractures vertébrales symptomatiques. Comme il s'agissait d'un essai basé sur les événements, l'analyse primaire a été effectuée lorsque toutes les femmes qui participaient toujours à l'étude ont effectué la visite du 24e mois et que des événements liés à des fractures cliniques ont été confirmés pour au moins 330 femmes.

L'étude a démontré que le traitement par Evenity a réduit l'incidence de nouvelles fractures vertébrales au 24e mois (RRR = 48 %; IC à 95 % : 34 % à 60 %; p < 0,001) et le risque de fractures cliniques jusqu'à la fin de la période d'analyse primaire (rapport des risques [RR] = 0,73; IC à 95 % : 0,61 à 0,88; p < 0,001). Les résultats étaient pertinents sur le plan clinique et statistiquement significatifs. Les sujets ayant présenté une fracture non vertébrale comprenaient 83 % des sujets qui avaient présenté une fracture clinique pendant la période d'analyse primaire. L'effet observé sur les fractures cliniques était donc attribuable aux résultats dans ce sous-groupe. La durée médiane du suivi pour l'analyse primaire était de 33 mois (plage : 0 à 56 mois). Evenity a aussi entraîné une augmentation de la densité minérale osseuse dans la colonne lombaire, la hanche totale et le col du fémur, comparativement à l'alendronate, au 12e mois.

Il faut noter qu'aucune étude n'avait pas la puissance nécessaire pour évaluer prospectivement les effets d'Evenity sur les fractures de la hanche, qui sont associées à un taux élevé de morbidité et de mortalité chez les patientes atteintes d'ostéoporose.

Indication

La Présentation de drogue nouvelle relative à Evenity a été initialement déposée par le promoteur pour l'indication suivante :

  • Evenity est indiqué pour le traitement de l'ostéoporose chez les femmes ménopausées qui sont exposées à un risque élevé de fracture, défini comme des antécédents de fracture ostéoporotique ou la présence de multiples facteurs de risque de fracture; ou chez les femmes qui n'ont pas répondu ou sont intolérantes aux autres traitements ostéoporotiques sur le marché.

Pour refléter la population de patientes des deux essais pivots, l'indication a été révisée, et le passage suivant a été supprimé : « (…) ou chez les femmes qui n'ont pas répondu ou sont intolérantes aux autres traitements ostéoporotiques sur le marché ». Par conséquent, Santé Canada a approuvé l'indication suivante :

  • Evenity est indiqué pour le traitement de l'ostéoporose chez les femmes ménopausées qui sont exposées à un risque élevé de fracture, défini comme des antécédents de fracture ostéoporotique ou la présence de multiples facteurs de risque de fracture.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit d'Evenity approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Innocuité clinique

L'efficacité clinique d'Evenity dans le traitement de l'ostéoporose chez les femmes ménopausées présentant un risque élevé de fracture a été évaluée principalement dans deux études cliniques pivots de phase III, l'étude 20070337 (FRAME) et l'étude 20110142 (ARCH) (décrites à la section Efficacité clinique). Comme la durée de traitement par Evenity est limitée à un an, les périodes de traitement contrôlé des études pivots de 12 mois ont permis d'obtenir les données d'innocuité clinique les plus pertinentes.

Dans l'étude 20070337, 3 581 patientes ont été exposées à Evenity durant la période contrôlée par placebo à double insu de 12 mois. Des événements indésirables apparus en cours de traitement ont été rapportés chez 78,4 % des patientes qui ont reçu Evenity et 79,7 % des patientes qui ont reçu le placebo. Les réactions indésirables les plus fréquemment rapportées dans le groupe Evenity (avec une incidence supérieure ou égale à 5% et avec une incidence supérieure à celle du placebo) étaient l'arthralgie (13,1 %) et les maux de tête (6,6 %). Des événements indésirables graves ont été rapportés chez 344 (9,6 %) patientes qui ont reçu Evenity et 314 (8,8 %) patientes qui ont reçu le placebo. Des décès sont survenus chez 29 (0,8 %) patientes du groupe Evenity et 24 (0,7 %) patientes du groupe placebo.

Dans l'étude 20110142, 2 040 patientes ont été exposées à Evenity et 2 014 patientes ont été exposées à l'alendronate durant la période à double insu de 12 mois. Des événements indésirables ont été rapportés chez 75,6 % des patientes qui ont reçu Evenity et 78,6 % des patientes qui ont reçu l'alendronate. Les réactions indésirables les plus fréquemment rapportées dans le groupe Evenity (avec une incidence supérieure ou égale à 5%) étaient l'arthralgie (8,1 %) et les céphalées (5,2 %). Des événements indésirables graves ont été rapportés chez 262 (12,8 %) patientes qui ont reçu Evenity et 278 (13,8 %) patientes qui ont reçu l'alendronate. Des décès sont survenus chez 30 (1,5 %) patientes du groupe Evenity et 22 (1,1 %) patientes du groupe alendronate.

Les effets indésirables suivants ont été rapportés plus fréquemment chez les patients traités par Evenity que chez les patients du groupe témoin (alendronate ou un placebo) au cours des 12 premiers mois de traitement: cataractes, dyspepsie, asthénie, œdème périphérique, rhinopharyngite, dyslipidémie, arthralgie, spasmes musculaires, maux de tête, paresthésie, insomnie, dépression et toux. Les autres événements indésirables comprennent les événements cardiovasculaires indésirables majeurs (décrits ci-dessous), l'hypocalcémie (moins de 0,1 % dans le groupe Evenity versus à moins de 0,1 % dans le groupe témoin), l'hypersensibilité (7 % dans le groupe Evenity versus 7 % dans le groupe témoin), l'ostéonécrose de la mâchoire (une patient dans le groupe Evenity), fractures fémorales atypiques (une patient dans le groupe Evenity) et réactions au point d'injection (5 % dans le groupe Evenity versus 3 % dans le groupe témoin).

Il faut noter que, durant la période de traitement à double insu de 12 mois de l'étude 20110142, un déséquilibre des événements cardiovasculaires majeurs a été observé dans le groupe Evenity, comparativement au groupe alendronate. Des événements cardiovasculaires majeurs confirmés par arbitrage ont été signalés chez 41 (2,0 %) patientes traitées par Evenity et 22 (1,1 %) patientes traitées par l'alendronate (rapport des risques : 1,87 [IC à 95 % : 1,11 à 3,14]). Le déséquilibre signalé était surtout attribuable à l'infarctus du myocarde et à l'accident vasculaire cérébral. Un déséquilibre semblable n'a pas été observé pendant la période de traitement à double insu de 12 mois de l'étude 20070337.

Le risque d'infarctus du myocarde, d'accident vasculaire cérébral et de décès d'origine cardiovasculaire est souligné dans un encadré sur les mises en garde et précautions importantes de la monographie de produit d'Evenity. Le traitement par Evenity n'est pas recommandé chez les patientes ayant des antécédents d'infarctus du myocarde ou d'accident vasculaire cérébral.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit d'Evenity approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

7.2 Motifs non cliniques de la décision

L'ingrédient médicinal d'Evenity, le romosozumab, se lie de façon sélective à la sclérostine humaine (facteur de régulation du métabolisme osseux) in vitro.

Chez les macaques de Buffon, le traitement par le romosozumab a entraîné une augmentation de la densité minérale osseuse et du contenu minéral osseux de l'os trabéculaire et/ou de l'os cortical. L'augmentation de la densité minérale osseuse allait de pair avec l'augmentation de la résistance osseuse dans la plupart des structures anatomiques.

Aucun effet indésirable cardiovasculaire ou respiratoire important n'a été constaté chez des rats et des singes dans le cadre d'études pivots de toxicologie. Chez le rat, les taux de phosphore, d'urée et de glucose ont augmenté de manière transitoire. De plus, une réduction transitoire du nombre de leucocytes a été observée au cours des premiers mois de traitement. La dose sans effet nocif observé pour les paramètres de toxicologie était 38 fois plus élevée chez le rat et 93 fois plus élevée chez le macaque de Buffon que l'exposition clinique à la dose recommandée de 210 mg de romosozumab chaque mois.

Les études de carcinogénicité n'ont fait ressortir aucune variation du taux de mortalité ni aucune augmentation significative de l'incidence de néoplasmes. Aucune étude de génotoxicité n'a été menée avec le romosozumab.

Les effets du romosozumab sur la reproduction et le développement ont été évalués chez le rat dans une étude préliminaire et définitive sur le développement embryo-fœtal, une étude portant sur les effets tant sur la fertilité que sur le développement, et une étude sur le développement prénatal et postnatal. Les résultats regroupés des études sur le développement indiquent que le romosozumab peut être nocif pour le fœtus.

La monographie de produit d'Evenity présente les résultats des études non cliniques ainsi que les risques potentiels pour l'être humain. À la lumière de l'utilisation prévue d'Evenity, la présentation n'indique aucun problème pharmacologique ou toxicologique qui empêcherait l'autorisation du produit.

Des mesures adéquates de précaution et des mises en garde ont été incluses dans la monographie de produit d'Evenity afin de répondre aux préoccupations soulevées en matière d'innocuité.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit d'Evenity approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

7.3 Motifs d'ordre qualitatif

Caractérisation de la substance médicamenteuse

L'ingrédient médicinal d'Evenity, le romosozumab, est un anticorps monoclonal de type immunoglobuline G2 (IgG2) humanisé qui a une forte affinité et une spécificité élevée pour la sclérostine. La sclérostine est une glycoprotéine qui se lie aux protéines 4, 5 et 6 reliées au récepteur des lipoprotéines de faible densité (LRP4, LRP5 et LRP6) et, par la, inhibe la voie Wnt (Wingless-related integration) et réduit la formation osseuse médiée par les ostéoblastes. En inhibant la sclérostine, le romosozumab favorise la formation osseuse et, dans une moindre mesure, diminue la résorption osseuse. Le romosozumab a un poids moléculaire d'environ 149 kDa.

Des études de caractérisation détaillées ont été effectuées pour garantir que le romosozumab présente systématiquement la structure caractéristique et l'activité biologique désirées.

Les résultats des études de validation du procédé indiquent que les méthodes utilisées permettent de contrôler adéquatement les quantités d'impuretés liées au produit et au procédé. Les impuretés qui ont été signalées et caractérisées ne dépassaient pas les limites établies.

Procédé de fabrication et contrôles en cours de la substance médicamenteuse et du produit pharmaceutique

Le romosozumab est produit dans des cellules de mammifère (ovaire de hamster chinois) à l'aide de techniques de recombinaison de l'acide désoxyribonucléique (ADN). La lignée cellulaire est cryoconservée à l'aide d'un système de banque de cellules à deux niveaux. Les banques de cellules ont été rigoureusement caractérisées et analysées pour la détection de contaminants et de virus endogènes fortuits, conformément aux lignes directrices pertinentes de l'International Council for Harmonisation (ICH). Les résultats des études de caractérisation génétique ont également démontré la stabilité de ces banques de cellules.

Le processus de fabrication de la substance pharmaceutique comprend la culture, le prélèvement et la purification des cellules, notamment par chromatographie, inactivation virale et filtration virale. La substance pharmaceutique subit ensuite une dernière étape d'ultrafiltration ou de diafiltration avant d'être filtrée, congelée à -30 ± 10 °C et envoyée à l'installation de remplissage du médicament.

Le promoteur a démontré que l'usine de fabrication proposée de la substance pharmaceutique peut produire en continu une substance pharmaceutique de la qualité désirée.

La substance pharmaceutique, une fois préparée, est décongelée, rassemblée, diluée à 90 mg/ml et versée dans des seringues à usage unique. Chaque seringue préremplie de 1,17 ml contient 105 mg de romosozumab (90 mg/ml).

Le promoteur a démontré que l'installation de fabrication proposée du médicament peut produire en continu un médicament de qualité adéquate.

La stratégie de contrôle intégré négociée avec le promoteur permet de surveiller adéquatement la qualité de la substance pharmaceutique et du médicament pendant tout le processus de fabrication et jusqu'à la fin de la durée de vie.

Tous les ingrédients non médicinaux (excipients) présents dans le produit pharmaceutique sont acceptables selon le Règlement sur les aliments et drogues pour un usage dans les médicaments. Les données sur la stabilité présentées à l'appui de la formulation commerciale proposée attestent la compatibilité du romosozumab avec les excipients.

Contrôle de la substance médicamenteuse et du produit pharmaceutique

La substance médicamenteuse et le produit pharmaceutique sont testés au moyen de normes de référence acceptables pour que l'on puisse vérifier s'ils respectent les spécifications approuvées. Les procédures d'analyse sont validées et conformes aux lignes directrices de l'International Council for Harmonisation (ICH).

Conformément au programme de contrôle et d'évaluation de Santé Canada avant l'autorisation de mise en circulation d'un lot, des lots de produit final fabriqués consécutivement ont été testés à l'aide d'un sous-ensemble de méthodes de mise en circulation. Les résultats sont conformes aux spécifications et sont comparables aux résultats indiqués dans les certificats de l'analyse. Les méthodes sont jugées adéquates pour l'utilisation prévue.

Stabilité de la substance médicamenteuse et du produit pharmaceutique

À la lumière des données sur la stabilité présentées, la durée de conservation proposée pour la substance médicamenteuse est bien étayée et est jugée satisfaisante. La durée de vie d'Evenity proposée de 36 mois à une température de 2 à 8 °C est jugée acceptable.

La compatibilité du produit pharmaceutique avec le système récipient-fermeture a été établie au moyen de tests officinaux et d'études de stabilité. Le système récipient-fermeture satisfait à tous les critères d'acceptation des tests de validation.

Les composantes proposées pour l'emballage sont considérées comme acceptables.

Installations et équipement

L'aménagement, le fonctionnement et les mécanismes de contrôle des installations et de l'équipement servant à la production sont jugés acceptables pour les activités et les produits fabriqués.

Aucune évaluation sur place (ESP) de l'installation responsable de la fabrication de la substance pharmaceutique et des tests sur celle-ci n'a été jugée nécessaire, car l'installation avait fait l'objet d'une ESP dernièrement et avait obtenu une cote satisfaisante.

L'installation responsable de la fabrication de la substance pharmaceutique et des tests sur la substance pharmaceutique a fait l'objet d'une ESP et a obtenu une cote satisfaisante.

Les deux installations participant à la production sont conformes aux bonnes pratiques de fabrication.

Évaluation de l'innocuité des agents adventifs

Le procédé de fabrication de la substance médicamenteuse fait appel à des mesures de contrôle adéquates afin de prévenir les contaminations et de maintenir un contrôle microbien. Des analyses d'échantillons liquides de culture pré-récolte sont effectuées sur chaque lot pour vérifier l'absence de microorganismes adventices (biocontamination, mycoplasmes et virus) et des limites appropriées sont fixées. Les différentes étapes du procédé de purification visant à éliminer et rendre inactifs les virus sont adéquatement validées.

Les excipients utilisés dans la formulation du produit pharmaceutique ne sont pas d'origine animale ni humaine.

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