Sommaire des motifs de décision portant sur Esperoct

 

Pharmacologie clinique

L'administration d'Esperoct, une forme glycopégylée du facteur VIII antihémophilique recombinant (FVIII), augmente le taux plasmatique de FVIII et corrige temporairement le défaut de coagulation chez les patients atteints d'hémophilie A, comme en témoigne la diminution du temps de céphaline activée (TCA). Le FVIII que contient Esperoct est conjugué à une molécule de polyéthylène glycol (PEG) de 40 kDa, ce qui ralentit l'élimination du FVIII de la circulation sanguine et en prolonge la demi-vie comparativement à celle de la molécule de FVIII non pégylée.

Des études pharmacocinétiques sur Esperoct ont été menées chez des patients ayant déjà été traités pour une hémophilie grave (taux d'activité du FVIII inférieur à 1 %). Soixante-neuf patients (y compris 24 patients pédiatriques de moins de 12 ans) ont reçu une dose unique de 50 UI/kg; des prélèvements sanguins ont été effectués avant l'administration de la dose et à plusieurs autres moments, jusqu'à un maximum de 96 heures après l'administration de la dose. Au total, 108 profils pharmacocinétiques à dose unique d'Esperoct ont été évalués chez ces patients.

On a déterminé au moyen d'un test chromogénique que la demi-vie chez les adultes était de 19 heures pour Esperoct et de 12 heures pour des produits contenant le FVIII non modifié.

Les paramètres pharmacocinétiques d'une dose unique sont comparables entre les jeunes enfants (moins de 6 ans) et les enfants plus âgés (de 6 à moins de 12 ans), ainsi qu'entre les adolescents (de 12 à moins de 18 ans) et les adultes (18 ans ou plus). La récupération différentielle semblait être plus faible alors que la clairance ajustée en fonction du poids corporel était plus élevée chez les enfants, comparativement aux adultes et aux adolescents. En général, on observait une tendance vers un accroissement de la récupération différentielle et une diminution de la clairance (mL/h/kg) avec l'âge. Ce phénomène correspond à un volume de distribution plus élevé par kilogramme de poids corporel chez les enfants, comparativement aux adultes.

Les données pharmacologiques cliniques appuient l'usage d'Esperoct pour l'indication recommandée.

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit d'Esperoct approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Efficacité clinique

L'efficacité d'Esperoct a été évaluée lors de trois essais multinationaux, ouverts et non contrôlés menés chez des patients masculins atteints d'hémophilie A grave (taux d'activité du FVIII < 1 %). L'essai 3859 était considéré comme un essai pivot et regroupait des adultes et des adolescents, l'essai 3885 regroupait des enfants, et l'essai 3860 était mené auprès d'adultes et d'adolescents qui ayant subi une intervention chirurgicale majeure. Tous les patients avaient des antécédents d'au moins 150 jours d'exposition à d'autres produits qui contiennent le FVIII (adolescents et adultes) et d'au moins 50 jours d'exposition à d'autres produits qui contiennent le FVIII (enfants de moins de 6 ans). Les principaux critères d'exclusion de tous les essais comprenaient une hypersensibilité connue ou soupçonnée au produit à l'essai ou à des produits connexes, et des antécédents connus de formation d'inhibiteurs du FVIII ou un taux d'inhibiteurs ≥ 0,6 unité Bethesda (UB) à la sélection.

Essai pivot (essai 3859)

L'essai pivot (essai 3859) visait à évaluer l'efficacité d'Esperoct dans la prophylaxie et le traitement des saignements (traitement au besoin) chez 186 patients : 161 adultes (de 18 à 65 ans) et 25 adolescents (de 12 à 17 ans). Il comportait une phase principale et deux phases de prolongation, à savoir la première phase et la deuxième phase (cette dernière n'a pas été évaluée puisqu'elle était en cours au moment du dépôt de la présentation).

Durant la phase principale, 175 patients ont reçu le schéma prophylactique à 50 UI/kg d'Esperoct tous les trois ou quatre jours, alors que 12 adultes ont choisi d'être traités au besoin. Tous les patients ont reçu au moins une dose d'Esperoct, et 165 patients (91 %) ont terminé la phase principale de cet essai. Le taux de saignements annualisé médian estimé chez les adultes et les adolescents ayant reçu le schéma prophylactique était de 1,18 (intervalle interquartile [IIQ] : 0,00; 4,25). Dans la phase principale de l'essai pivot, on a établi l'effet prophylactique d'Esperoct chez les patients adultes et adolescents.

La première phase de prolongation comprenait deux schémas posologiques, soit 75 UI/kg d'Esperoct tous les 7 jours et 50 UI/kg d'Esperoct tous les 4 jours. Parmi les 150 sujets qui ont participé à la première phase de prolongation, 55 ont choisi d'être répartis aléatoirement (rapport de 2:1) pour recevoir 75 UI/kg tous les 7 jours (38 patients) ou 50 UI/kg tous les 4 jours (17 patients). Parmi les 95 autres patients, 7 ont été traités au besoin, 23 n'étaient pas admissibles à la répartition aléatoire, et 65 patients admissibles ont choisi de continuer à recevoir 50 UI/kg tous les 3 ou 4 jours. Dans l'ensemble, 139 (93 %) patients ont terminé la première phase de prolongation. Le taux de saignements annualisé moyen était de 3,59 (écart-type [ET] : 6,62) dans le groupe de traitement Q7D et de 1,77 (ET : 2,42) dans le groupe de traitement Q4D. Neuf (24 %) des 38 patients répartis aléatoirement pour recevoir le schéma administré tous les 7 jours sont passés au schéma administré tous les 4 jours. Huit de ces patients ont changé de schéma en raison de saignements, et un patient a changé à la suite de la recommandation de l'investigateur. Comme la robustesse des résultats pour le groupe de traitement Q7D a été jugée faible et que, par conséquent, le succès du traitement du groupe de traitement Q7D n'a pas été établie, les preuves étaient insuffisantes pour appuyer le schéma thérapeutique Q7D pour la prophylaxie de routine. Par conséquent, ce schéma ne figure pas dans la monographie d'Esperoct. La dose initiale recommandée d'Esperoct en prophylaxie de routine chez les adultes et les adolescents (12 ans et plus) est de 50 UI par kilogramme de poids corporel tous les quatre jours. Les schémas posologiques peuvent être ajustés de façon personnalisée pour une administration plus ou moins fréquente en fonction des épisodes hémorragiques.

Dans le cadre de la phase principale et de la première phase de prolongation de l'essai pivot, il y a eu 1 436 saignements chez 132 patients. La majorité (65,9 %) des épisodes hémorragiques étaient des saignements spontanés, 33,5 % étaient des saignements traumatiques et 0,6 % sont survenus à la suite d'une intervention chirurgicale mineure. Parmi les 1 436 saignements constatés au cours de l'essai, 82,2 % ont été arrêtés au moyen d'une injection d'Esperoct et 12,8 % ont été résolus par deux injections du produit. Globalement, le taux de réussite du traitement de tous les saignements (y compris les cas de réponse non consignée désignés comme des échecs) était de 83,3 % (intervalle de confiance à 95 % [IC] : 79,4; 86,6). Les résultats ont donc confirmé la réponse hémostatique d'Esperoct dans le traitement des saignements.

Essai pédiatrique (essai 3885)

L'essai pédiatrique (essai 3885) comptait 68 patients répartis de façon égale dans deux groupes d'âge (34 patients dans le groupe des enfants de moins de 6 ans et 34 dans le groupe des enfants de 6 à moins de 12 ans). Tous les patients ont reçu le même schéma prophylactique d'environ 60 UI/kg (de 50 à 75 UI/kg) d'Esperoct, deux fois par semaine. Soixante-trois patients (93 %) ont terminé la phase principale de cet essai et ont poursuivi leur traitement par Esperoct dans la phase de prolongation en cours au moment du dépôt de cette présentation.

L'essai a établi l'effet prophylactique d'Esperoct dans la population des enfants. Le taux de saignements annualisé médian estimé était de 1,95 (IIQ : 0,00; 2,79) et était comparable dans les deux groupes d'âge.

Des 68 enfants ayant reçu une prophylaxie de routine, 39 patients (57 %) ont présenté 70 épisodes hémorragiques traités par Esperoct. Le taux de réussite estimé quant à la réponse hémostatique à Esperoct était de 78,6 % (y compris trois cas de réponse non consignée comptant pour des échecs). Quatre-vingts pour cent des épisodes hémorragiques ont été résolus par une ou deux injections d'Esperoct.

Essai en situation d'intervention chirurgicale (essai 3860)

Lors de l'essai en situation d'intervention chirurgicale, la réponse hémostatique d'Esperoct a été évaluée chez 33 adolescents et adultes ayant déjà été traités qui ont subi 45 interventions chirurgicales majeures. Les interventions comprenaient 15 arthroplasties, 9 interventions arthroscopiques, 17 autres interventions orthopédiques et 4 opérations non orthopédiques. La dose d'Esperoct a été choisie pour que l'activité du FVIII atteigne le taux recommandé dans les lignes directrices de la Fédération mondiale de l'hémophilie. Une fois les évaluations de l'essai en situation d'intervention chirurgicale effectuées, tous les sujets ont réintégré l'essai mené chez les adultes et les adolescents. L'évaluation clinique de la réponse hémostatique durant une intervention chirurgicale majeure a été faite sur une échelle à quatre niveaux, à savoir « excellente », « satisfaisante », « modérée » ou « aucune ». La réponse hémostatique obtenue avec Esperoct a été jugée « excellente » et « satisfaisante » lors de 43 des 45 interventions chirurgicales (95,6 %). On a jugé que la réponse était « modérée » lors de 2 interventions chirurgicales (4,4 %).

Indication

La Présentation de drogue nouvelle relative à Esperoct a été initialement déposée par le promoteur pour l'indication suivante, laquelle a été autorisée subséquemment par Santé Canada :

• Esperoct (facteur VIII antihémophilique [recombinant à domaine B tronqué], pégylé) est indiqué chez les adultes et les enfants atteints d'hémophilie A (déficit congénital en facteur VIII) pour :
  • la prophylaxie de routine, afin de prévenir les épisodes hémorragiques ou d'en réduire la fréquence;
  • le traitement et la maîtrise des épisodes hémorragiques au besoin;
  • la prise en charge périopératoire des saignements.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit d'Esperoct approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Conclusion

Selon les données cliniques fournies, l'efficacité d'Esperoct chez les adultes et les enfants atteints d'hémophilie A est jugée acceptable pour la prophylaxie de routine, pour le traitement à la demande et le contrôle des épisodes de saignement, ainsi que pour la prise en charge périopératoire des saignements. Les données cliniques et pharmacologiques appuient l'utilisation d'Esperoct pour l'indication spécifiée.

Innocuité clinique

L'innocuité d'Esperoct a été évaluée chez 270 sujets uniques (202 adultes et adolescents, ainsi que 68 enfants) dans le cadre de cinq études cliniques prospectives et multicentriques menées auprès de patients atteints d'hémophilie A grave ayant déjà été traités (trois études sont décrites dans la section Efficacité clinique). Tous les patients ont reçu au moins une dose d'Esperoct. L'exposition totale à Esperoct était de 80 425 jours, correspondant à 889 années-patients de traitement.

Au cours des essais cliniques, des effets indésirables se sont produits à un taux de 0,10 événement par année-patient d'exposition. Les effets indésirables les plus fréquemment signalés étaient les éruptions cutanées (5,2 %), les réactions au point d'injection (2,6 %), l'érythème (1,9 %) et le prurit (1,5 %). Il n'y a pas eu d'effets indésirables graves associés au médicament autres que les réactions d'hypersensibilité et l'apparition d'inhibiteurs du FVIII, les deux étant spécifiés dans la section Mises en garde et précautions de la monographie d'Esperoct. Aucune réaction allergique anaphylactique n'a été observée. On a confirmé l'apparition d'anticorps neutralisants contre le FVIII (13,5 unités Bethesda [UB]) chez un patient ayant déjà été traité. La formation d'anticorps neutralisants (appelés « inhibiteurs ») contre le FVIII est une complication connue du traitement de l'hémophilie A. Ces inhibiteurs sont habituellement des immunoglobulines de classe G (IgG) qui inhibent l'activité procoagulante du FVIII. Ils sont quantifiés en UB à l'aide du dosage de Bethesda modifié. La surveillance et les examens de laboratoires appropriés sont abordés dans la section Mises en garde et précautions de la monographie d'Esperoct.

On a détecté des anticorps anti-PEG préexistants chez 32 sujets, dont 20 ne présentaient plus d'anticorps anti-PEG à la fin des essais. Onze patients ont développé des anticorps anti-PEG. Neuf de ces patients présentaient des anticorps anti-PEG passagers alors que deux patients sont demeurés séropositifs pour les anticorps anti-PEG à la fin des essais. Les anticorps anti-PEG n'avaient aucune signification clinique. Neuf sujets ont développé des anticorps anti-HCP (host cell protein [protéine des cellules hôtes]) des cellules ovariennes de hamster chinois sans conséquence clinique.

Notons qu'une accumulation de PEG dans les plexus choroïdes a été observée lors d'études non cliniques sur un produit pégylé similaire (Rebinyn, qui contient un facteur IX de coagulation recombinant comportant un PEG de 40 kDa conjugué). Pour cette raison, les études non cliniques aussi bien que les études cliniques sur Esperoct visaient à évaluer les problèmes d'innocuité pouvant découler de l'exposition à la fraction de PEG de 40 kDa d'Esperoct. Aucun problème d'innocuité n'a été observé lors des études de toxicité à doses répétées menées à long terme, et aucun PEG n'a été détecté dans le tissu cérébral (y compris les plexus choroïdes). Dans les études cliniques, 192 patients (dont 63 enfants) ont reçu Esperoct durant plus de 3 ans, 139 patients durant plus de 4 ans et 18 patients durant plus de 5 ans en date de la cueillette de données fournies dans cette présentation. Aucun effet indésirable lié au PEG n'a été relevé lors des essais cliniques. À la lumière des données cliniques et non cliniques dont on dispose, le risque potentiel de problèmes d'innocuité liés à la fraction de PEG de 40 kDa que contient Esperoct est considéré comme faible.

Le profil d'innocuité d'Esperoct était comparable entre les patients pédiatriques et les patients adultes ayant déjà été traités.

La monographie de produit approuvée d'Esperoct présente les mises en garde et les mesures de précaution appropriées concernant les problèmes d'innocuité relevés.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit d'Esperoct approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.