Sommaire des motifs de décision portant sur Esperoct

Décisions d'examen

Le sommaire des motifs de décision explique les raisons pour lesquelles un produit a reçu une autorisation de vente au Canada. Le document comprend les considérations portant sur la réglementation, l’innocuité, l’efficacité et la qualité (sur le plan de la chimie et de la fabrication).


Type de produit:

Médicament
  • Ce document est une traduction française du document anglais approuvé.

Les sommaires des motifs de décision (SMD) présentent des renseignements sur l'autorisation initiale d'un produit. Le SMD portant sur Esperoct est accessible ci-dessous.

Activité récente relative à Esperoct

Les SMD relatifs aux médicaments autorisés après le 1er septembre 2012 seront mis à jour afin d'inclure des renseignements sous forme de tableau des activités postautorisation (TAPA). Le TAPA comprendra de brefs résumés d'activités telles que la présentation de demandes de nouvelles utilisations, ainsi que les décisions de Santé Canada (positives ou négatives). Les TAPA seront mis à jour régulièrement en ce qui a trait aux activités postautorisation tout au long du cycle de vie du produit.

AnchorLe tableau suivant décrit les activités postautorisation menées à l’égard d'Esperoct, un produit dont l’ingrédient médicinal est facteur VIII antihémophilique (recombinant à domaine B tronqué), pégylé. Pour en savoir plus sur le type de renseignements présentés dans les TAPA, veuillez consulter la Foire aux questions : Phase II du projet de sommaires des motifs de décision (SMD) et à la liste des abréviations qui se trouvent dans les TAPA.

Pour de plus amples renseignements sur le processus de présentation de drogues, consultez le document intitulé AnchorGestion des présentations et des demandes de drogues.

Mise à jour : 2023-09-15

Identification numérique de drogue (DIN) :

  • DIN 02490064 – 500 UI/fiole, poudre pour solution, administration intraveineuse
  • DIN 02490072 – 1 000 UI/fiole, poudre pour solution, administration intraveineuse
  • DIN 02490080 – 1 500 UI/fiole, poudre pour solution, administration intraveineuse
  • DIN 02490099 – 2 000 UI/fiole, poudre pour solution, administration intraveineuse
  • DIN 02490102 – 3 000 UI/fiole, poudre pour solution, administration intraveineuse

 

Tableau des activités postautorisation (TAPA)

Type et numéro d’activité ou de présentation

Date de présentation

Décision et date

Sommaire des activités

SPDN No 268221

2022-09-27

Délivrance d’un AC 2023-09-11

Présentation déposée en tant que Niveau I – Supplément afin de mettre à jour la MP avec des données d’innocuité et d’efficacité basées sur l’essai NN7088-3908 terminé chez des patients atteints d’hémophilie A non traités auparavant. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. À cause du SPDN, des modifications ont été effectuées aux sections suivantes de la MP : Indications, Mises en gardes et précautions et Effets indésirables. Des modifications correspondantes ont été effectuées à la partie III intitulée Renseignements pour les patients sur les médicaments et à l’encart d’accompagnement. Un AC a été délivré. Un Sommaire de décision réglementaire a été publié.

PM No 275109

2023-05-08

Délivrance d’une LNO 2023-08-03

Présentation déposée en tant que Niveau II (90 jours) - Préavis de modification (changements modérés à la qualité) pour l'ajout d'un nouveau dispositif de fermeture d'un contenant primaire. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Une LNO a été délivrée.

PM No 267191

2022-08-23

Lettre d’annulation reçue 2022-10-14

Présentation déposée en tant que Niveau II (90 jours) - Préavis de modification (changements modérés à la qualité) pour un nouveau matériau ou réactif (détergent) utilisé dans la production de matières premières. Un certain nombre de problèmes ont été relevés lors de l'examen de la présentation, et on a donc recommandé au promoteur de retirer sa présentation et d'en soumettre une nouvelle. La présentation a été annulée par le promoteur.

Avis de mise en marché d’un produit pharmaceutique (DIN 02490102)

Sans objet

Date de la première vente : 2022-09-15

Le fabricant a informé Santé Canada de la date de la première vente conformément à la disposition C.01.014.3 du Règlement sur les aliments et drogues.

SPDN No 263861

2022-04-29

Délivrance d’un AC 2022-08-05

Présentation déposée en tant que Niveau II – Supplément (innocuité) afin de mettre à jour la MP en ajoutant de nouveaux renseignements sur l'innocuité. À cause du SPDN, des modifications ont été effectuées à la section Mises en gardes et précautions du MP. Des modifications correspondantes ont été effectuées à la partie III intitulée Renseignements pour les patients sur les médicaments. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Un AC a été délivré.

Avis de mise en marché d’un produit pharmaceutique (DINs 02490064, 02490072, 02490099)

Sans objet

Date de la première vente : 2022-03-10

Le fabricant a informé Santé Canada de la date de la première vente conformément à la disposition C.01.014.3 du Règlement sur les aliments et drogues.

PM No 240606

2020-06-15

Délivrance d’une LNO 2020-08-19

Présentation déposée en tant que Niveau II (90 jours) - Préavis de modification (changements modérés à la qualité) pour un modification du dispositif de fermeture d'un contenant primaire. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Une LNO a été délivrée.

PM No 235688

2020-01-31

Délivrance d’une LNO 2020-05-06

Présentation déposée en tant que Niveau II (90 jours) - Préavis de modification afin de mettre à jour la MP en fonction d’une analyse provisoire de l’étude NN7088-3908. À cause du PM, des modifications ont été effectuées aux sections suivantes de la MP : Mises en gardes et précautions et Effets indésirables. Des modifications correspondantes ont été effectuées à la partie III intitulée Renseignements pour les patients sur les médicaments. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Une LNO a été délivrée.

PM No 231579

2019-09-13

Délivrance d’une LNO 2019-11-25

Présentation déposée en tant que Niveau II (90 jours) - Préavis de modification (changements modérés à la qualité) pour les changements aux conditions d’entreposage indiquées sur l'étiquette pour le produit médicamenteux. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Une LNO a été délivrée.

PM No 30977

2019-08-22

Délivrance d’une LNO 2019-09-16

Présentation déposée en tant que Niveau II (90 jours) - Préavis de modification (changements modérés à la qualité) pour un changement dans le processus de fabrication du produit médicamenteux. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Une LNO a été délivrée.

PDN Nº 218531

2018-07-23

Délivrance d’un AC 2019-07-04

Délivrance d’un AC relatif à une Présentation de drogue nouvelle.

Sommaire des motifs de décision (SMD) portant sur Esperoct

SMD émis le : 2019-12-11

L'information suivante concerne la Présentation de drogue nouvelle pour Esperoct.

Facteur VIII antihémophilique (recombinant à domaine B tronqué), pégylé

Identification(s) numérique(s) de drogue(s):

  • DIN 02490064 - 500 UI/fiole, poudre pour solution, administration intraveineuse
  • DIN 02490072 - 1 000 UI/fiole, poudre pour solution, administration intraveineuse
  • DIN 02490080 - 1 500 UI/fiole, poudre pour solution, administration intraveineuse
  • DIN 02490099 - 2 000 UI/fiole, poudre pour solution, administration intraveineuse
  • DIN 02490102 - 3 000 UI/fiole, poudre pour solution, administration intraveineuse

Novo Nordisk Canada Inc.

Présentation de drogue nouvelle, numéro de contrôle : 218531

 

Le 4 juillet 2019, Santé Canada a émis à l'intention de Novo Nordisk Canada Inc. un avis de conformité pour le produit pharmaceutique Esperoct.

L'autorisation de mise en marché s'appuie sur l'information portant sur la qualité (chimie et fabrication), ainsi que les études non cliniques (pharmacologie et toxicologie) et cliniques (pharmacologie, innocuité et efficacité) présentées. D'après l'évaluation des données reçues effectuée par Santé Canada, le profil avantages-risques d'Esperoct est considéré comme étant favorable chez les adultes et les enfants atteints d'hémophilie A (déficit congénital en facteur VIII) pour :

  • la prophylaxie de routine, afin de prévenir les épisodes hémorragiques ou d'en réduire la fréquence;
  • le traitement et la maîtrise des épisodes hémorragiques au besoin;
  • la prise en charge périopératoire des saignements.

Esperoct n'est pas indiqué pour le traitement de la maladie de von Willebrand.

 

1 Sur quoi l'autorisation porte-t-elle?

 

Esperoct est un facteur VIII antihémophilique recombinant dont l'utilisation est autorisée chez les adultes et les enfants atteints d'hémophilie A (déficit congénital en facteur VIII) pour :

  • la prophylaxie de routine, afin de prévenir les épisodes hémorragiques ou d'en réduire la fréquence;
  • le traitement et la maîtrise des épisodes hémorragiques au besoin;
  • la prise en charge périopératoire des saignements.

Esperoct n'est pas indiqué pour le traitement de la maladie de von Willebrand.

Les études cliniques sur Esperoct n'ont pas réuni suffisamment de sujets âgés de 65 ans ou plus pour qu'on puisse déterminer s'ils répondent différemment des sujets plus jeunes.

Esperoct est contre-indiqué chez les patients ayant une hypersensibilité à ce médicament, à l'un des ingrédients de la préparation, y compris à l'un des ingrédients non médicinaux (notamment aux protéines de hamster), ou à l'un des composants du récipient.

Esperoct a été autorisé selon les conditions d'utilisation décrites dans sa monographie de produit, en tenant compte des risques potentiels associés à l'administration du médicament.

Esperoct (facteur VIII antihémophilique [recombinant à domaine B tronqué], pégylé à 500, 1 000, 1 500, 2 000 et 3 000 UI par fiole, aussi appelé turoctocog alfa pégol) est présenté sous forme de poudre pour solution. En plus de l'ingrédient médicinal, la poudre contient du chlorure de calcium dihydraté, de la L-histidine, de la L-méthionine, du polysorbate 80, du chlorure de sodium et du saccharose.

Pour de plus amples renseignements, veuillez consulter les sections Motifs d'ordre clinique, non clinique et qualitatif (caractéristiques chimiques et de fabrication).

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter également la monographie de produit d'Esperoct approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

 

2 Pourquoi Esperoct a-t-il été autorisé?

 

Santé Canada estime que Esperoct a un profil avantages-risques favorable chez les adultes et les enfants atteints d'hémophilie A (déficit congénital en facteur VIII [FVIII]) pour la prophylaxie de routine, afin de prévenir les épisodes hémorragiques ou d'en réduire la fréquence; le traitement et la maîtrise des épisodes hémorragiques au besoin; et la prise en charge périopératoire des saignements. Esperoct n'est pas indiqué pour le traitement de la maladie de von Willebrand.

L'hémophilie A, ou le déficit congénital en facteur VIII, est un trouble hémorragique grave pouvant menacer le pronostic vital. Le traitement standard pour les patients atteints d'hémophilie A consiste à remplacer la protéine manquante par du FVIII recombinant ou dérivé du plasma.

Esperoct est un nouveau produit à base de FVIII recombinant conjugué à une molécule de polyéthylène glycol (PEG) de 40 kDa.

Esperoct s'est avéré efficace pour la prophylaxie de routine, la maîtrise des épisodes hémorragiques et la prise en charge périopératoire des patients atteints d'hémophilie A. L'autorisation de mise en marché reposait principalement sur les données d'efficacité et d'innocuité obtenues dans le cadre d'un essai pivot mené auprès d'adultes et d'adolescents (12 ans et plus), d'un essai clinique mené auprès d'enfants et d'un essai clinique mené auprès d'adultes et d'adolescents qui ont subi une intervention chirurgicale majeure. Tous les patients avaient des antécédents d'au moins 150 jours d'exposition à d'autres produits qui contiennent le FVIII (adolescents et adultes) et d'au moins 50 jours d'exposition à d'autres produits qui contiennent le FVIII (enfants de moins de 6 ans). L'effet prophylactique d'Esperoct a été établi tant chez les enfants que chez les adultes et les adolescents. Chez les enfants de moins de 12 ans qui ont reçu Esperoct à 60 UI/kg (de 50 à 75 UI/kg) deux fois par semaine, le taux de saignements annualisé médian estimé était de 1,95 (intervalle interquartile [IIQ] : 0,00; 2,79). Les adultes et les adolescents (plus de 12 ans) ont reçu Esperoct à 50 UI/kg tous les trois à quatre jours et ont affiché un taux de saignements annualisé médian estimé de 1,18, (IIQ : 0,00; 4,25). Parmi les 1 506 saignements rapportés dans les essais cliniques, on a jugé que 1 314 (87,3 %) avaient été associés à une réponse « excellente » ou « satisfaisante » au traitement par Esperoct. La réponse hémostatique obtenue avec Esperoct a été jugée « excellente » et « satisfaisante » lors de 43 des 45 interventions chirurgicales majeures (95,6 %).

Les effets indésirables les plus fréquemment signalés étaient les éruptions cutanées (5,2 %), les réactions au point d'injection (2,6 %), l'érythème (1,9 %) et le prurit (1,5 %). On a confirmé l'apparition d'anticorps neutralisants contre le FVIII chez un patient ayant déjà été traité. La formation d'anticorps neutralisants (appelés « inhibiteurs ») contre le FVIII est une complication connue du traitement de l'hémophilie A qui a été abordée à la section Mises en garde et précautions de la monographie d'Esperoct.

Aucun effet indésirable lié au composé PEG n'a été relevé dans les études non cliniques et cliniques sur Esperoct (voir Motifs non cliniques de la décision et Innocuité clinique).

L'innocuité et l'efficacité d'Esperoct chez des patients jamais traités auparavant par des produits à base de FVIII n'ont pas encore été établies.

Novo Nordisk Canada Inc. a présenté à Santé Canada un plan de gestion des risques (PGR) relativement à Esperoct. Après examen, ce PGR a été jugé acceptable. Le PGR est destiné à décrire les problèmes d'innocuité connus ou possibles, à présenter le plan de surveillance prévu et, le cas échéant, à décrire les mesures qui seront mises en place pour réduire les risques liés au produit.

Les étiquettes interne et externe, la notice d'accompagnement et la section des renseignements pour les patients sur les médicaments de la monographie de produit d'Esperoct qui ont été présentées répondent aux exigences réglementaires relatives à l'étiquetage, à l'utilisation d'un langage clair et aux éléments de conception.

Après évaluation des marques nominatives à présentation et à consonance semblables, le nom proposé d'Esperoct a été accepté.

Dans l'ensemble, on considère que les bienfaits thérapeutiques d'Esperoct observés dans le cadre des études cliniques l'emportent sur les risques potentiels dans la population de patients ciblée. D'après les données non cliniques et les études cliniques, Esperoct présente un profil d'innocuité acceptable. Les problèmes d'innocuité relevés peuvent être gérés à l'aide de l'étiquetage et d'une surveillance adéquate. La monographie de produit d'Esperoct comporte des mises en garde et des précautions appropriées pour répondre aux préoccupations d'innocuité identifiées.

Cette présentation de drogue nouvelle répond aux exigences des articles C.08.002 et C.08.005.1; par conséquent, Santé Canada a émis l'avis de conformité prévu à l'article C.08.004 du Règlement sur les aliments et drogues. Pour de plus amples renseignements, veuillez consulter les sections Motifs d'ordre clinique, non clinique et qualitatif (caractéristiques chimiques et de fabrication).

 

3 Quelles sont les étapes qui ont mené à l'autorisation d'Esperoct?

 

Étapes importantes de la présentation: Esperoct

Étape importante de la présentation Date
Réunion préalable à la présentation : 2018-05-03
Dépôt de la présentation : 2018-07-23
Examen préliminaire  
Lettre d'acceptation à l'issue de l'examen préliminaire : 2018-09-07
Examen  
Évaluation sur place : 2019-03-18 - 2019-03-22
Évaluation du plan de gestion des risques terminée : 2019-04-24
Évaluation de la qualité terminée : 2019-06-28
Évaluation clinique/médicale terminée : 2019-06-25
Examen de l'étiquetage terminé, comprenant l'évaluation des marques nominatives à présentation et à consonance semblables : 2019-07-03
Délivrance de l'Avis de conformité par la directrice générale, Direction des produits biologiques et des thérapies génétiques : 2019-07-04

 

La décision réglementaire canadienne portant sur l'examen d'Esperoct est fondée sur une évaluation critique du dossier soumis à Santé Canada. Les examens effectués à l'étranger par l'Agence européenne des médicaments (EMA) et par la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis ont servi de références supplémentaires.

Pour de plus amples renseignements sur le processus de présentation de drogue, consulter la Ligne directrice de l'industrie : gestion des présentations de drogues.

 

4 Quelles mesures de suivi le promoteur prendra-t-il?

 

Les exigences en matière d'activités post-commercialisation sont décrites dans la Loi sur les aliments et drogues et le Règlement connexe.

 

6 Quels sont les autres renseignements disponibles à propos des médicaments?

 

Pour obtenir des renseignements à jour sur les produits pharmaceutiques, veuillez suivre les liens suivants :

 

7 Quelle est la justification scientifique sur laquelle s'est fondé Santé Canada?
7.1 Motifs cliniques de la décision

 

Pharmacologie clinique

L'administration d'Esperoct, une forme glycopégylée du facteur VIII antihémophilique recombinant (FVIII), augmente le taux plasmatique de FVIII et corrige temporairement le défaut de coagulation chez les patients atteints d'hémophilie A, comme en témoigne la diminution du temps de céphaline activée (TCA). Le FVIII que contient Esperoct est conjugué à une molécule de polyéthylène glycol (PEG) de 40 kDa, ce qui ralentit l'élimination du FVIII de la circulation sanguine et en prolonge la demi-vie comparativement à celle de la molécule de FVIII non pégylée.

Des études pharmacocinétiques sur Esperoct ont été menées chez des patients ayant déjà été traités pour une hémophilie grave (taux d'activité du FVIII inférieur à 1 %). Soixante-neuf patients (y compris 24 patients pédiatriques de moins de 12 ans) ont reçu une dose unique de 50 UI/kg; des prélèvements sanguins ont été effectués avant l'administration de la dose et à plusieurs autres moments, jusqu'à un maximum de 96 heures après l'administration de la dose. Au total, 108 profils pharmacocinétiques à dose unique d'Esperoct ont été évalués chez ces patients.

On a déterminé au moyen d'un test chromogénique que la demi-vie chez les adultes était de 19 heures pour Esperoct et de 12 heures pour des produits contenant le FVIII non modifié.

Les paramètres pharmacocinétiques d'une dose unique sont comparables entre les jeunes enfants (moins de 6 ans) et les enfants plus âgés (de 6 à moins de 12 ans), ainsi qu'entre les adolescents (de 12 à moins de 18 ans) et les adultes (18 ans ou plus). La récupération différentielle semblait être plus faible alors que la clairance ajustée en fonction du poids corporel était plus élevée chez les enfants, comparativement aux adultes et aux adolescents. En général, on observait une tendance vers un accroissement de la récupération différentielle et une diminution de la clairance (mL/h/kg) avec l'âge. Ce phénomène correspond à un volume de distribution plus élevé par kilogramme de poids corporel chez les enfants, comparativement aux adultes.

Les données pharmacologiques cliniques appuient l'usage d'Esperoct pour l'indication recommandée.

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit d'Esperoct approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Efficacité clinique

L'efficacité d'Esperoct a été évaluée lors de trois essais multinationaux, ouverts et non contrôlés menés chez des patients masculins atteints d'hémophilie A grave (taux d'activité du FVIII < 1 %). L'essai 3859 était considéré comme un essai pivot et regroupait des adultes et des adolescents, l'essai 3885 regroupait des enfants, et l'essai 3860 était mené auprès d'adultes et d'adolescents qui ayant subi une intervention chirurgicale majeure. Tous les patients avaient des antécédents d'au moins 150 jours d'exposition à d'autres produits qui contiennent le FVIII (adolescents et adultes) et d'au moins 50 jours d'exposition à d'autres produits qui contiennent le FVIII (enfants de moins de 6 ans). Les principaux critères d'exclusion de tous les essais comprenaient une hypersensibilité connue ou soupçonnée au produit à l'essai ou à des produits connexes, et des antécédents connus de formation d'inhibiteurs du FVIII ou un taux d'inhibiteurs ≥ 0,6 unité Bethesda (UB) à la sélection.

Essai pivot (essai 3859)

L'essai pivot (essai 3859) visait à évaluer l'efficacité d'Esperoct dans la prophylaxie et le traitement des saignements (traitement au besoin) chez 186 patients : 161 adultes (de 18 à 65 ans) et 25 adolescents (de 12 à 17 ans). Il comportait une phase principale et deux phases de prolongation, à savoir la première phase et la deuxième phase (cette dernière n'a pas été évaluée puisqu'elle était en cours au moment du dépôt de la présentation).

Durant la phase principale, 175 patients ont reçu le schéma prophylactique à 50 UI/kg d'Esperoct tous les trois ou quatre jours, alors que 12 adultes ont choisi d'être traités au besoin. Tous les patients ont reçu au moins une dose d'Esperoct, et 165 patients (91 %) ont terminé la phase principale de cet essai. Le taux de saignements annualisé médian estimé chez les adultes et les adolescents ayant reçu le schéma prophylactique était de 1,18 (intervalle interquartile [IIQ] : 0,00; 4,25). Dans la phase principale de l'essai pivot, on a établi l'effet prophylactique d'Esperoct chez les patients adultes et adolescents.

La première phase de prolongation comprenait deux schémas posologiques, soit 75 UI/kg d'Esperoct tous les 7 jours et 50 UI/kg d'Esperoct tous les 4 jours. Parmi les 150 sujets qui ont participé à la première phase de prolongation, 55 ont choisi d'être répartis aléatoirement (rapport de 2:1) pour recevoir 75 UI/kg tous les 7 jours (38 patients) ou 50 UI/kg tous les 4 jours (17 patients). Parmi les 95 autres patients, 7 ont été traités au besoin, 23 n'étaient pas admissibles à la répartition aléatoire, et 65 patients admissibles ont choisi de continuer à recevoir 50 UI/kg tous les 3 ou 4 jours. Dans l'ensemble, 139 (93 %) patients ont terminé la première phase de prolongation. Le taux de saignements annualisé moyen était de 3,59 (écart-type [ET] : 6,62) dans le groupe de traitement Q7D et de 1,77 (ET : 2,42) dans le groupe de traitement Q4D. Neuf (24 %) des 38 patients répartis aléatoirement pour recevoir le schéma administré tous les 7 jours sont passés au schéma administré tous les 4 jours. Huit de ces patients ont changé de schéma en raison de saignements, et un patient a changé à la suite de la recommandation de l'investigateur. Comme la robustesse des résultats pour le groupe de traitement Q7D a été jugée faible et que, par conséquent, le succès du traitement du groupe de traitement Q7D n'a pas été établie, les preuves étaient insuffisantes pour appuyer le schéma thérapeutique Q7D pour la prophylaxie de routine. Par conséquent, ce schéma ne figure pas dans la monographie d'Esperoct. La dose initiale recommandée d'Esperoct en prophylaxie de routine chez les adultes et les adolescents (12 ans et plus) est de 50 UI par kilogramme de poids corporel tous les quatre jours. Les schémas posologiques peuvent être ajustés de façon personnalisée pour une administration plus ou moins fréquente en fonction des épisodes hémorragiques.

Dans le cadre de la phase principale et de la première phase de prolongation de l'essai pivot, il y a eu 1 436 saignements chez 132 patients. La majorité (65,9 %) des épisodes hémorragiques étaient des saignements spontanés, 33,5 % étaient des saignements traumatiques et 0,6 % sont survenus à la suite d'une intervention chirurgicale mineure. Parmi les 1 436 saignements constatés au cours de l'essai, 82,2 % ont été arrêtés au moyen d'une injection d'Esperoct et 12,8 % ont été résolus par deux injections du produit. Globalement, le taux de réussite du traitement de tous les saignements (y compris les cas de réponse non consignée désignés comme des échecs) était de 83,3 % (intervalle de confiance à 95 % [IC] : 79,4; 86,6). Les résultats ont donc confirmé la réponse hémostatique d'Esperoct dans le traitement des saignements.

Essai pédiatrique (essai 3885)

L'essai pédiatrique (essai 3885) comptait 68 patients répartis de façon égale dans deux groupes d'âge (34 patients dans le groupe des enfants de moins de 6 ans et 34 dans le groupe des enfants de 6 à moins de 12 ans). Tous les patients ont reçu le même schéma prophylactique d'environ 60 UI/kg (de 50 à 75 UI/kg) d'Esperoct, deux fois par semaine. Soixante-trois patients (93 %) ont terminé la phase principale de cet essai et ont poursuivi leur traitement par Esperoct dans la phase de prolongation en cours au moment du dépôt de cette présentation.

L'essai a établi l'effet prophylactique d'Esperoct dans la population des enfants. Le taux de saignements annualisé médian estimé était de 1,95 (IIQ : 0,00; 2,79) et était comparable dans les deux groupes d'âge.

Des 68 enfants ayant reçu une prophylaxie de routine, 39 patients (57 %) ont présenté 70 épisodes hémorragiques traités par Esperoct. Le taux de réussite estimé quant à la réponse hémostatique à Esperoct était de 78,6 % (y compris trois cas de réponse non consignée comptant pour des échecs). Quatre-vingts pour cent des épisodes hémorragiques ont été résolus par une ou deux injections d'Esperoct.

Essai en situation d'intervention chirurgicale (essai 3860)

Lors de l'essai en situation d'intervention chirurgicale, la réponse hémostatique d'Esperoct a été évaluée chez 33 adolescents et adultes ayant déjà été traités qui ont subi 45 interventions chirurgicales majeures. Les interventions comprenaient 15 arthroplasties, 9 interventions arthroscopiques, 17 autres interventions orthopédiques et 4 opérations non orthopédiques. La dose d'Esperoct a été choisie pour que l'activité du FVIII atteigne le taux recommandé dans les lignes directrices de la Fédération mondiale de l'hémophilie. Une fois les évaluations de l'essai en situation d'intervention chirurgicale effectuées, tous les sujets ont réintégré l'essai mené chez les adultes et les adolescents. L'évaluation clinique de la réponse hémostatique durant une intervention chirurgicale majeure a été faite sur une échelle à quatre niveaux, à savoir « excellente », « satisfaisante », « modérée » ou « aucune ». La réponse hémostatique obtenue avec Esperoct a été jugée « excellente » et « satisfaisante » lors de 43 des 45 interventions chirurgicales (95,6 %). On a jugé que la réponse était « modérée » lors de 2 interventions chirurgicales (4,4 %).

Indication

La Présentation de drogue nouvelle relative à Esperoct a été initialement déposée par le promoteur pour l'indication suivante, laquelle a été autorisée subséquemment par Santé Canada :

  • Esperoct (facteur VIII antihémophilique [recombinant à domaine B tronqué], pégylé) est indiqué chez les adultes et les enfants atteints d'hémophilie A (déficit congénital en facteur VIII) pour :
    • la prophylaxie de routine, afin de prévenir les épisodes hémorragiques ou d'en réduire la fréquence;
    • le traitement et la maîtrise des épisodes hémorragiques au besoin;
    • la prise en charge périopératoire des saignements.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit d'Esperoct approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Conclusion

Selon les données cliniques fournies, l'efficacité d'Esperoct chez les adultes et les enfants atteints d'hémophilie A est jugée acceptable pour la prophylaxie de routine, pour le traitement à la demande et le contrôle des épisodes de saignement, ainsi que pour la prise en charge périopératoire des saignements. Les données cliniques et pharmacologiques appuient l'utilisation d'Esperoct pour l'indication spécifiée.

Innocuité clinique

L'innocuité d'Esperoct a été évaluée chez 270 sujets uniques (202 adultes et adolescents, ainsi que 68 enfants) dans le cadre de cinq études cliniques prospectives et multicentriques menées auprès de patients atteints d'hémophilie A grave ayant déjà été traités (trois études sont décrites dans la section Efficacité clinique). Tous les patients ont reçu au moins une dose d'Esperoct. L'exposition totale à Esperoct était de 80 425 jours, correspondant à 889 années-patients de traitement.

Au cours des essais cliniques, des effets indésirables se sont produits à un taux de 0,10 événement par année-patient d'exposition. Les effets indésirables les plus fréquemment signalés étaient les éruptions cutanées (5,2 %), les réactions au point d'injection (2,6 %), l'érythème (1,9 %) et le prurit (1,5 %). Il n'y a pas eu d'effets indésirables graves associés au médicament autres que les réactions d'hypersensibilité et l'apparition d'inhibiteurs du FVIII, les deux étant spécifiés dans la section Mises en garde et précautions de la monographie d'Esperoct. Aucune réaction allergique anaphylactique n'a été observée. On a confirmé l'apparition d'anticorps neutralisants contre le FVIII (13,5 unités Bethesda [UB]) chez un patient ayant déjà été traité. La formation d'anticorps neutralisants (appelés « inhibiteurs ») contre le FVIII est une complication connue du traitement de l'hémophilie A. Ces inhibiteurs sont habituellement des immunoglobulines de classe G (IgG) qui inhibent l'activité procoagulante du FVIII. Ils sont quantifiés en UB à l'aide du dosage de Bethesda modifié. La surveillance et les examens de laboratoires appropriés sont abordés dans la section Mises en garde et précautions de la monographie d'Esperoct.

On a détecté des anticorps anti-PEG préexistants chez 32 sujets, dont 20 ne présentaient plus d'anticorps anti-PEG à la fin des essais. Onze patients ont développé des anticorps anti-PEG. Neuf de ces patients présentaient des anticorps anti-PEG passagers alors que deux patients sont demeurés séropositifs pour les anticorps anti-PEG à la fin des essais. Les anticorps anti-PEG n'avaient aucune signification clinique. Neuf sujets ont développé des anticorps anti-HCP (host cell protein [protéine des cellules hôtes]) des cellules ovariennes de hamster chinois sans conséquence clinique.

Notons qu'une accumulation de PEG dans les plexus choroïdes a été observée lors d'études non cliniques sur un produit pégylé similaire (Rebinyn, qui contient un facteur IX de coagulation recombinant comportant un PEG de 40 kDa conjugué). Pour cette raison, les études non cliniques aussi bien que les études cliniques sur Esperoct visaient à évaluer les problèmes d'innocuité pouvant découler de l'exposition à la fraction de PEG de 40 kDa d'Esperoct. Aucun problème d'innocuité n'a été observé lors des études de toxicité à doses répétées menées à long terme, et aucun PEG n'a été détecté dans le tissu cérébral (y compris les plexus choroïdes). Dans les études cliniques, 192 patients (dont 63 enfants) ont reçu Esperoct durant plus de 3 ans, 139 patients durant plus de 4 ans et 18 patients durant plus de 5 ans en date de la cueillette de données fournies dans cette présentation. Aucun effet indésirable lié au PEG n'a été relevé lors des essais cliniques. À la lumière des données cliniques et non cliniques dont on dispose, le risque potentiel de problèmes d'innocuité liés à la fraction de PEG de 40 kDa que contient Esperoct est considéré comme faible.

Le profil d'innocuité d'Esperoct était comparable entre les patients pédiatriques et les patients adultes ayant déjà été traités.

La monographie de produit approuvée d'Esperoct présente les mises en garde et les mesures de précaution appropriées concernant les problèmes d'innocuité relevés.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit d'Esperoct approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

 

 

 

7.2 Motifs non cliniques de la décision

 

Des études menées in vitro et in vivo ont permis de caractériser les propriétés pharmacologiques de l'ingrédient médicinal que contient Esperoct (facteur VIII antihémophilique [FVIII], recombinant à domaine B tronqué, pégylé, aussi appelé turoctocog alfa pégol) par rapport à celles des produits à base de FVIII recombinant non pégylé, soit Advate (facteur antihémophilique [recombinant]) ou Zonovate (turoctocog alfa).

La réponse hémostatique au turoctocog alfa pégol était plus longue que celle observée avec les produits à base de FVIII recombinant non pégylé.

Le profil pharmacocinétique du turoctocog alfa pégol a été évalué après l'administration par voie intraveineuse d'une dose unique à des souris, des rats, des lapins, des chiens et des singes (à raison de 125 à 280 UI/kg). On a constaté que la demi-vie terminale du turoctocog alfa pégol avait presque doublé comparativement aux produits à base de FVIII recombinant non pégylé (Zonovate, ReFacto ou Advate). Cette hausse était due à une diminution de près de la moitié de la clairance du turoctocog alfa pégol par rapport aux produits à base de FVIII recombinant non pégylé.

Les études de toxicologie comprenaient une étude portant sur dose unique et quatre études portant sur des doses répétées. En général, le turoctocog alfa pégol était bien toléré après l'administration d'une dose unique pouvant atteindre 25 000 UI/kg et de doses allant jusqu'à 2 500 UI/kg administrées tous les deux jours pendant deux semaines chez des rats Wistar, et après l'administration de doses allant jusqu'à 1 200 UI/kg tous les quatre jours pendant 26 et 52 semaines chez des rats nus Rowett. Chez les macaques de Buffon, le turoctocog alfa pégol a été administré à des doses pouvant atteindre 2 500 UI/kg tous les trois jours pendant deux semaines. Pour ce qui est des études de toxicité à doses répétées, les plus fortes doses testées ont été désignées comme des doses sans effet nocif observé (DSNEO) dans la catégorie des effets non immunogènes.

La formation d'anticorps anti-médicament a été observée tant chez les rats que chez les singes, la protéine turoctocog alfa pégol étant étrangère à ces espèces.

Le polyéthylène glycol (PEG) n'a pas été détecté dans le tissu cérébral (y compris les plexus choroïdes) des rats nus Rowett après 52 semaines de doses répétées de turoctocog alfa pégol (1 200 UI/kg tous les quatre jours). Dans l'étude sur la toxicité chronique de 52 semaines, les concentrations plasmatiques de PEG mesurées par résonance magnétique nucléaire (RMN) se sont avérées à peu près égales ou inférieures à la limite inférieure de quantification. Dans le liquide céphalorachidien, le PEG n'était pas mesurable par RMN. Notons que la dose utilisée dans cette étude était environ 20 fois plus élevée que les doses cliniques recommandées pour la prophylaxie.

La monographie de produit d'Esperoct présente les résultats des études non cliniques. À la lumière de l'utilisation prévue d'Esperoct, la présentation n'indique aucun problème pharmacologique ou toxicologique qui empêcherait l'autorisation du produit.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit d'Esperoct approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

 

 

7.3 Motifs d'ordre qualitatif

 

Caractérisation de la substance médicamenteuse

L'ingrédient médicinal d'Esperoct est un facteur VIII (FVIII) de coagulation humain, recombinant à domaine B tronqué qui contient une fraction de polyéthylène glycol (PEG) de 40 kDa conjugué spécifique à un site. Il est aussi appelé turoctocog alfa pégol. La fraction de PEG prolonge la demi-vie du FVIII recombinant dans la circulation. Lorsque le turoctocog alfa pégol est activé par la thrombine, le domaine B contenant la fraction de PEG et la région a3 sont clivés, produisant ainsi un FVIII activé (FVIIIa) recombinant dont la structure est semblable à celle du FVIIIa naturel.

Des études de caractérisation détaillées ont été effectuées pour garantir que la substance médicamenteuse présente systématiquement la structure caractéristique et l'activité biologique désirées.

Procédé de fabrication et contrôles en cours de la substance médicamenteuse et du produit pharmaceutique

Substance médicamenteuse

Le FVIII humain recombinant est fabriqué dans des cellules ovariennes de hamster chinois et comporte 21 acides aminés du domaine B endogène. La protéine recombinante FVIII est purifiée par une série de chromatographies (y compris une chromatographie d'affinité, qui utilise un anticorps monoclonal exprimé dans des cellules ovariennes de hamster chinois, afin que le FVIII recombinant soit sélectivement isolé du milieu de culture cellulaire. La conjugaison du groupe PEG se fait par une réaction enzymatique lors de la purification d'Esperoct. Le processus de fabrication comprend deux étapes de clairance virale dédiées et validées, notamment une étape de traitement par détergent pour inactiver les virus et une étape de nanofiltration qui utilise un filtre à pores de 20 nm pour éliminer les virus.

La stratégie de contrôle du turoctocog alfa pégol a été élaborée conformément à la ligne directrice Q11 de l'International Council for Harmonisation (ICH) sur la mise au point et la fabrication de substances pharmaceutiques (entités chimiques et entité biotechnologiques ou biologiques).

Le promoteur a démontré de façon satisfaisante que le procédé de fabrication commercial de la substance pharmaceutique est reproductible, qu'il peut être maintenu selon les paramètres établis et qu'il donne systématiquement un produit qui respecte les paramètres de qualité définis.

Produit pharmaceutique

Le procédé de fabrication du médicament comprend la décongélation de la substance pharmaceutique, la préparation, la filtration stérile, le remplissage, la lyophilisation et la fermeture de la fiole. Esperoct est fabriqué selon les teneurs nominales de turoctocog alfa pégol de 500 UI, 1 000 UI, 1 500 UI, 2 000 UI et 3 000 UI par fiole; la concentration d'excipients est identique dans tous les cas. La préparation de la substance pharmaceutique contient tous les excipients du médicament.

La fiole de poudre lyophilisée pour solution Esperoct est accompagnée d'une seringue préremplie de solvant (4 mL) et d'un adaptateur de fiole stérile (muni d'un filtre de 25 µm) pour la reconstitution. Le solvant utilisé pour la reconstitution d'Esperoct est une solution de chlorure de sodium à 0,9 %.

Le promoteur a démontré de façon satisfaisante que le procédé de fabrication commerciale du médicament est reproductible et respecte les paramètres de qualité établis.

Tous les ingrédients non médicinaux (excipients) présents dans le produit pharmaceutique sont acceptables selon le Règlement sur les aliments et drogues pour un usage dans les médicaments. Les données sur la stabilité présentées à l'appui de la formulation commerciale proposée attestent la compatibilité du ingrédient médicinal avec les excipients.

Contrôle de la substance médicamenteuse et du produit pharmaceutique

La trousse de présentation de drogue comprenait la liste complète des matières premières, indiquant les composantes officinales et non officinales. Aucune matière première directement d'origine animale n'a été utilisée dans la mise en banque de cellules ou dans la production de la substance pharmaceutique. Des méthodes non officinales conformes à la Pharmacopée européenne sont appliquées selon les critères d'acceptation prédéfinis relativement aux tests maison pour la plupart des matières premières utilisées dans la fabrication de la substance pharmaceutique.

Les paramètres d'épreuve de caractérisation de la substance pharmaceutique ont été sélectionnés en fonction d'attributs qualitatifs essentiels à l'évaluation de l'identité, du contenu en protéines, de l'activité spécifique, de la pureté, du profil de pégylation, de la qualité et de l'innocuité de la substance pharmaceutique pour la durée de conservation proposée. Les limites de caractérisation ont été établies en tenant compte d'au moins un des éléments suivants : capacité opérationnelle du procédé, variation analytique, données sur la stabilité, caractéristiques du produit, lien avec les spécifications du produit et pertinence clinique.

Les paramètres d'épreuve de caractérisation du médicament (Esperoct) ont été sélectionnés en fonction d'attributs de qualité essentiels qui doivent être contrôlés pour confirmer la qualité, l'efficacité et l'innocuité du médicament. Les limites de caractérisation ont été établies en fonction des connaissances acquises pendant le développement pharmaceutique ainsi que des connaissances acquises lors de la production des lots destinés aux essais cliniques et à la justification du procédé, et des études connexes sur la stabilité.

À la demande de Santé Canada, on a resserré certaines limites de caractérisation pour tenir compte des données supplémentaires sur les lots et pour les arrimer aux limites recommandées par l'Agence européenne des médicaments. La justification des limites de caractérisation est satisfaisante.

Les méthodes d'analyse sont conformes aux lignes directrices de l'ICH.

Trois lots commerciaux consécutifs du produit avec le diluant, la documentation d'appui et des fioles de l'étalon de référence secondaire ont été fournis à Santé Canada. L'analyse d'échantillons a démontré la qualité constante du produit.

Stabilité de la substance médicamenteuse et du produit pharmaceutique

À la lumière des données sur la stabilité présentées, la durée de conservation proposée pour la substance médicamenteuse est bien étayée et est jugée satisfaisante. La durée de conservation proposée du médicament, soit de 30 mois à une température de 2 à 8 ºC, est considérée comme acceptable. Pendant cette période, Esperoct peut également être conservé à la température ambiante (jusqu'à 30 °C) pendant une seule période ne dépassant pas 12 mois.

La compatibilité du produit pharmaceutique avec le système récipient-fermeture a été établie au moyen de tests officinaux et d'études de stabilité. L'intégrité du système récipient-fermeture s'est avérée adéquate.

Les composantes proposées pour l'emballage sont considérées comme acceptables.

Installations et équipement

L'aménagement, le fonctionnement et les mécanismes de contrôle des installations et de l'équipement servant à la production sont jugés acceptables pour les activités et les produits fabriqués.

Une évaluation sur place des installations de fabrication et d'analyse de la substance médicamenteuse a été menée par Santé Canada et a donné un résultat satisfaisant.

L'évaluation sur place des installations de fabrication et d'analyse du médicament n'a pas été jugée nécessaire compte tenu du résultat satisfaisant d'une évaluation sur place effectuée récemment.

Évaluation de l'innocuité des agents adventifs

Le procédé de fabrication d'Esperoct fait appel à des mesures de contrôle adéquates afin de prévenir les contaminations et de maintenir un contrôle microbien.

Le contrôle des agents viraux est obtenu par des étapes de clairance virale désignées. Les tests ont démontré une clairance adéquate des virus potentiels.

L'anticorps monoclonal anti-FVIII dérivé de cellules provenant d'ovaires de hamster chinois et les enzymes utilisés dans le processus de fabrication sont considérés comme sans danger vis-à-vis des agents adventifs.

Les excipients utilisés dans la formulation du produit pharmaceutique ne sont pas d'origine animale ni humaine.