Sommaire des motifs de décision portant sur Talzenna

Pharmacologie clinique

Talzenna (talazoparib) est un inhibiteur des enzymes poly[adénosine-diphosphate-ribose]polymérases (PARP) 1 et 2. Les enzymes PARP interviennent dans les voies de signalisation activées en réponse aux lésions de l'acide désoxyribonucléique (ADN), dont la réparation de l'ADN, la transcription génétique, la régulation du cycle cellulaire et la mort cellulaire. Les inhibiteurs de la PARP exercent des effets cytotoxiques sur les cellules cancéreuses selon deux mécanismes : l'inhibition de l'activité catalytique de la PARP et le piégeage de la PARP, où, en se liant au site actif de la PARP associé à l'ADN, le talazoparib empêche la dissociation de la PARP et la piège sur l'ADN, bloquant ainsi le processus de réparation, de réplication et de transcription de l'ADN, pour enfin mener à l'apoptose et(ou) à la mort cellulaire. En ciblant les lignées de cellules cancéreuses porteuses de défauts dans les gènes de réparation de l'ADN, le talazoparib provoque des cassures double brin de l'ADN, ce qui diminue la prolifération cellulaire et stimule l'apoptose. Les effets cytotoxiques du talazoparib contre plusieurs lignées cellulaires tumorales porteuses de mutations dans les voies de signalisation activées en réponse aux dommages de l'ADN découlent de son inhibition de l'activité catalytique de la PARP et d'un piégeage de l'enzyme. L'activité antitumorale du talazoparib a également été observée dans des modèles de xénogreffe de cancer du sein avec mutation des gènes de prédisposition au cancer du sein BRCA1 ou BRCA2.

Les données de pharmacologie clinique comprenaient des rapports sur les études pharmacodynamiques et pharmacocinétiques menées auprès d'êtres humains. De manière générale, les données pharmacologiques cliniques appuient l'utilisation de Talzenna pour l'indication précisée.

Des études sur l'insuffisance rénale et hépatique sont en cours, et les résultats seront soumis lorsque ces études seront terminées.

Deux préparations ont été utilisées dans le cadre de l'étude clinique pivot de phase III. Ces deux préparations étaient similaires selon les paramètres pharmacocinétiques évalués et l'ensemble des principaux résultats de pharmacologie clinique. Les risques relatifs sont adéquatement indiqués dans la monographie de produit de Talzenna.

Les renseignements sur les effets des aliments corroborent la recommandation d'administrer les capsules proposées de Talzenna sans égard à la consommation d'aliments.

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit de Talzenna approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Efficacité clinique

L'efficacité et l'innocuité de Talzenna ont été évaluées lors d'une étude multicentrique de phase III sans insu, à répartition aléatoire, avec 2 groupes parallèles (EMBRACA), comparant Talzenna à la chimiothérapie choisie par le médecin (CCM; capécitabine, éribuline, gemcitabine, vinorelbine) chez des patients atteints d'un cancer du sein localement avancé ou métastatique n'exprimant pas le récepteur 2 du facteur de croissance épidermique humain (HER2-) avec mutation germinale d'un gène BRCA ayant reçu tout au plus 3 schémas de chimiothérapie cytotoxique contre leur maladie localement avancée ou métastatique. Les patients devaient avoir déjà reçu une chimiothérapie par une anthracycline et(ou) un taxane (à moins de contre-indications) à titre de traitement néoadjuvant, adjuvant et(ou) visant une atteinte métastatique. Chez ceux qui avaient déjà reçu des sels de platine contre un cancer avancé, celui-ci devait ne pas avoir évolué pendant ce traitement, ni récidivé en l'espace de 6 mois. La majorité (> 90 %) des porteurs d'un cancer du sein exprimant des récepteurs hormonaux (RH+) avaient déjà reçu une endocrinothérapie. Tout antécédent de traitement par un inhibiteur de la PARP était interdit.

Les 431 patients ont été répartis aléatoirement (2:1) pour recevoir Talzenna sous forme de capsule à 1 mg 1 fois par jour ou une CCM à dose standard jusqu'à la progression du cancer ou à moins d'effets toxiques inacceptables. De ce nombre, 287 ont été affectés au groupe Talzenna et 144, au groupe de la CCM. La répartition aléatoire reposait sur les critères de stratification suivants : chimiothérapies antérieures visant une atteinte métastatique (soit 0 soit 1, 2 ou 3); statut triple négatif (cancer du sein triple négatif ou non); et antécédents de métastases du système nerveux central (oui ou non). La majorité des patients (408/431, 95 %) ont été sélectionnés au moyen de l'épreuve BRACAnalysis; la proportion de sujets présentant des mutations du gène de prédisposition au cancer du sein BRCA (BRCA1 ou BRCA2) était comparable dans les deux groupes. Le statut mutationnel des autres patients a été confirmé par un laboratoire expérimenté au moyen d'une méthode validée.

Le principal paramètre d'efficacité était la survie sans progression (SSP), selon une évaluation centrale indépendante avec insu reposant sur la version 1.1 des critères RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors). Les paramètres d'évaluation secondaires comprenaient le taux de réponse objective (TRO), la survie globale (SG), l'innocuité et la pharmacocinétique. Enfin, on a évalué la durée de la réponse à titre de paramètre exploratoire.

Dans l'analyse primaire du principal paramètre de l'efficacité, soit la SSP, le traitement par Talzenna a été associé à une SSP médiane constante ainsi que cliniquement et statistiquement significative de 8,6 mois (IC à 95 % : 7,2 à 9,3), comparativement à 5,6 mois (IC à 95 % : 4,2 à 6,7) dans le groupe de la CCM, avec un RRI de 0,54 (IC à 95 % : 0,41 à 0,71; p < 0,0001). Ces résultats se traduisent par une réduction de 46 % du risque de progression de la maladie chez les patients traités par Talzenna, comparativement à la CCM. Les résultats de l'évaluation centrale indépendante avec insu de la SSP ont été corroborés par l'évaluation de la SSP par le chercheur, et ils correspondaient à ceux de l'analyse de sensibilité effectuée par le chercheur ainsi qu'à ceux des analyses de sous-groupes effectuées dans le cadre de l'évaluation centrale indépendante avec insu. De plus, le principal paramètre de l'efficacité a été corroboré par les principaux paramètres secondaires, y compris les taux de réponse globale (RG) confirmés de 50,2 % (IC à 95 % : 43,4 à 57,0), comparativement à 18,4 % (IC à 95 % : 11,8 à 26,8) et une durée de la réponse de 6,4 mois (IC à 95 % : 5,4 à 9,5), comparativement à 3,9 mois (IC à 95 % : 3,0 à 7,6) dans le groupe Talzenna et le groupe de la CCM, respectivement.

La survie globale était un des principaux paramètres secondaires de l'étude pivot. Les données sur la SG demeuraient fragmentaires au moment de l'analyse finale de la SSP (38 % des patients étaient décédés). On a toutefois observé une tendance positive qui ne laissait présager aucun préjudice évident pour les patients du groupe Talzenna.

Indication

La Présentation de drogue nouvelle relative à Talzenna a été initialement déposée par le promoteur pour l'indication suivante :

• Talzenna et indiqué pour le traitement des adultes atteints d'un cancer du sein localement avancé ou métastatique HER2- (absence de récepteurs 2 du facteur de croissance épidermique humain) avec mutation germinale délétère ou soupçonnée d'être délétère d'un gène de prédisposition au cancer du sein BRCA.

Santé Canada a révisé l'indication proposée pour tenir compte des principaux critères d'inclusion et des conditions d'utilisation dans l'étude pivot. Par conséquent, Santé Canada a approuvé l'indication suivante :

• Talzenna est indiqué en monothérapie pour le traitement des adultes atteints d'un cancer du sein localement avancé (cas ne se prêtant pas à la radiothérapie ni à la chirurgie curative) ou métastatique HER2- (absence de récepteurs 2 du facteur de croissance épidermique humain) avec mutation germinale délétère ou soupçonnée d'être délétère d'un gène de prédisposition au cancer du sein BRCA, qui ont déjà reçu une chimiothérapie néoadjuvante, adjuvante ou visant une atteinte métastatique, à moins d'avoir été jugés inadmissibles à de tels traitements.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Talzenna approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Innocuité clinique

L'innocuité clinique de Talzenna (talazoparib) chez les patients atteints d'un cancer du sein localement avancé ou métastatique HER2- avec mutation germinale d'un gène BRCA a été évaluée dans l'étude pivot de phase III EMBRACA (décrite dans la section Efficacité clinique). Les résultats de l'étude portaient sur les données recueillies auprès de 286 patients traités par Talzenna et 126 patients traités par chimiothérapie (groupe de la chimiothérapie choisie par le médecin [CCM]). Les chimiothérapies comprenaient la capécitabine (nombre de patients [n] = 55), l'éribuline (n = 50), la gemcitabine (n = 12) et la vinorelbine (n = 9). La durée médiane du traitement à l'étude a été de 6,1 mois dans le groupe Talzenna et de 3,9 mois dans le groupe chimiothérapie. Aucun des effets indésirables n'a été ajusté pour tenir compte d'une exposition prolongée au traitement dans le groupe Talzenna.

Les effets indésirables (tous grades) les plus fréquents (≥ 10 % des patients) ont été les suivants : fatigue (62 %), anémie (53 %), nausées (49 %), neutropénie (35 %), céphalées (33 %), thrombocytopénie (27 %), alopécie (25 %), vomissements (25 %), diminution de l'appétit (21 %), douleur abdominale (19 %), leucopénie (17 %), étourdissements (17 %), dysgueusie (10 %) et dyspepsie (10 %). La fréquence globale des effets indésirables de grade ≥ 3 a été de 68 %. Les effets indésirables de grade ≥ 3 selon les CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events) survenus le plus souvent (≥ 10 %) ont été l'anémie (39 %), la neutropénie (21 %) et la thrombocytopénie (15 %). La fréquence globale des effets indésirables graves a été de 32 %. Les effets indésirables graves les plus fréquents ont été l'anémie (6 %) et la pyrexie (2 %).

On a dû modifier la posologie (réduire la dose ou suspendre le traitement) pour cause d'effets indésirables chez 66 % des patients sous Talzenna. Les effets indésirables ayant souvent (≥ 5 %) mené à une modification de la dose ont été l'anémie (38 %), la neutropénie (19 %), la thrombocytopénie (11 %) et une diminution du nombre de plaquettes (7 %). Lors de l'étude, le principal motif d'abandon définitif du traitement à l'étude a été la survenue d'un effet indésirable chez 13 (5 %) patients du groupe Talzenna et 7 (6 %) patients du groupe de la CCM. L'anémie est le seul effet indésirable à avoir mené à l'abandon de plus de 1 patient dans le groupe Talzenna. Des effets indésirables mortels sont survenus chez 2 % des patients sous Talzenna : détérioration de l'état de santé général (2 cas) et hémorragie cérébrale, trouble hépatique, symptôme neurologique et hépatopathie veinoocclusive (1 cas de chaque).

Les effets toxiques d'intérêt particulier associés à Talzenna et aux inhibiteurs de la PARP en général comprennent les cancers primaires secondaires (c.-à-d. syndrome myélodysplasique et leucémie myéloïde aiguë [SMD/LMA]), une myélosuppression, une toxicité pour les organes reproducteurs, une pneumonite et une toxicité embryofœtale. Tous les effets toxiques, à l'exception de la pneumonite, figurent dans la section Mises en garde et précautions de la monographie de Talzenna. En outre, selon le mode d'action et le potentiel carcinogène et tératogène de Talzenna, le SMD, la LMA et la toxicité embryofœtale ont étét ajoutés à l'encadré des mises en garde et précautions importantes. On n'a observé aucun cas de pneumonite durant l'étude pivot.

Dans l'ensemble, les problèmes d'innocuité associés à Talzenna à raison de 1 mg une fois par jour, bien qu'importants, étaient généralement tolérables, et ils étaient limités, dans une vaste mesure, par une réduction de la dose, l'interruption temporaire ou définitive du traitement et(ou) les soins médicaux habituels. Les principaux effets toxiques gastro-intestinaux, hématologiques, carcinogènes ou touchant les organes reproducteurs sont énumérés dans la monographie de Talzenna, comme il convient. Des mises en garde et précautions figurent dans la monographie approuvée de Talzenna pour faire état des problèmes d'innocuité qui ont été soulevés.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Talzenna approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.