Sommaire des motifs de décision portant sur Xospata

Pharmacologie clinique

Le giltéritinib (l'ingrédient médicinal de Xospata) est une petite molécule administrée par voie orale qui inhibe plusieurs récepteurs à activité tyrosine kinase, y compris la tyrosine kinase-3 de type FMS (FLT3).

Chez les patients atteints de leucémie myéloïde aiguë (LMA) récidivante ou réfractaire, les concentrations plasmatiques maximales de giltéritinib ont été observées de 4 à 6 heures après administration orale à jeun. La prise concomitante d'aliments a retardé l'absorption du giltéritinib, sans en modifier le degré d'absorption. La demi-vie estimée du giltéritinib est de 113 heures; la clairance apparente estimée est de 14,85 L/h. Les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre ont été observées en l'espace de 15 jours d'administration avec un facteur d'accumulation d'environ 10 fois.

Le giltéritinib est principalement métabolisé dans le foie par le cytochrome P450 (CYP) 3A4, et est également un substrat de la glycoprotéine P (gp-P). Par conséquent, l'administration concomitante de Xospata et d'inhibiteurs puissants du CYP3A et/ou de la gp-P peut modifier l'exposition au giltéritinib. En outre, des données in vitro indiquent que le giltéritinib peut réduire les effets des médicaments qui ciblent le récepteur de la sérotonine 5HT2B ou les récepteurs sigma non spécifiques.

La pharmacocinétique du giltéritinib est quasi proportionnelle à la dose et linéaire chez les patients atteints de LMA récidivante ou réfractaire ayant reçu des doses allant de 20 à 450 mg. Des doses de 80 mg et plus ont entraîné une inhibition rapide et soutenue de la phosphorylation de FLT3 (plus de 90 %), d'après une épreuve de l'activité inhibitrice plasmatique ex vivo.

Le giltéritinib est associé à un risque d'allongement de l'intervalle QT, car une prolongation de l'intervalle QT liée à la concentration (corrigé par la formule Fridericia; QTcF) a été observée avec les doses allant de 20 à 450 mg.

Les résultats d'une étude consacrée à l'insuffisance hépatique et les analyses pharmacocinétiques populationnelles ont indiqué qu'une insuffisance hépatique ou rénale légère à modérée n'avait pas d'effets cliniquement significatifs sur la pharmacocinétique du giltéritinib. Les effets d'une insuffisance hépatique ou rénale grave sont inconnus.

Dans l'ensemble, les données de pharmacologie clinique appuient l'utilisation de Xospata pour l'indication recommandée.

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit de Xospata approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Efficacité clinique

L'efficacité clinique de Xospata a été évaluée dans l'étude pivot de Phase III ADMIRAL et dans l'étude à l'appui de Phase I/II CHRYSALIS.

ADMIRAL était une étude ouverte avec répartition aléatoire menée auprès de 371 patients adultes atteints de LMA récidivante ou réfractaire dont l'expression d'une mutation de FLT3 a été confirmée. Les patients ont été répartis aléatoirement selon un rapport de 2:1 pour recevoir soit Xospata, soit l'une des chimiothérapies de secours présélectionnées. La répartition aléatoire a été stratifiée en fonction de la réponse à un traitement antérieur de la LMA et à une chimiothérapie présélectionnée, c.-à-d. de forte intensité ou de faible intensité.

La dose initiale pour les patients recevant Xospata était de 120 mg par jour, jusqu'à la survenue d'une toxicité inacceptable ou l'absence de bienfait clinique. Les réductions de la dose étaient permises pour prendre en charge les effets indésirables; chez certains patients, la dose a été augmentée pour atteindre 200 mg par jour en l'absence d'une réponse au traitement.

Le paramètre principal de l'efficacité dans l'analyse définitive était la survie globale. Une augmentation significative de la survie globale a été observée chez les patients traités par Xospata par rapport aux patients ayant reçu une chimiothérapie (rapport des risques : 0,637; intervalle de confiance [IC] à 95 % : 0,490-0,830; p = 0,0004). La survie globale médiane était de 9,3 mois chez les patients traités par Xospata et de 5,6 mois chez les patients ayant reçu une chimiothérapie.

La rémission complète était un paramètre secondaire clé, atteint par 21,2 % des patients ayant reçu Xospata et 10,5 % des patients ayant reçu la chimiothérapie.

L'effet du traitement observé était généralement constant dans tous les sous-groupes analysés, à l'exception des patients qui avaient un statut de risque cytogénétique défavorable au début de l'étude.

CHRYSALIS était une étude à doses croissantes menée chez des patients adultes atteints de LMA récidivante ou réfractaire exprimant une mutation de FLT3, qui avaient déjà reçu un ou plusieurs schémas thérapeutiques. Les taux de rémission complète étaient de 12,5 % dans la cohorte recevant la dose de 120 mg et de 11,2 % dans celle qui recevait la dose de 200 mg.

Indication

Santé Canada a approuvé l'indication suivante pour Xospata :

• Xospata est indiqué pour le traitement des patients adultes atteints d'une leucémie myéloïde aiguë (LMA) récidivante ou réfractaire exprimant une mutation du gène de la tyrosine kinase-3 de type FMS (FLT3).
• Un test validé est nécessaire pour confirmer le statut de la mutation de FLT3 en cas de LMA.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Xospata approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Innocuité clinique

L'innocuité clinique de Xospata a été évaluée chez des patients adultes atteints de LMA récidivante ou réfractaire exprimant une mutation de FLT3, qui ont participé à plusieurs études cliniques, dont l'étude pivot ADMIRAL. L'étude ADMIRAL et l'étude à l'appui à doses croissante, CHRYSALIS, sont décrites à la section Efficacité clinique.

Le profil d'innocuité de Xospata est différent de celui des chimiothérapies de secours. Les effets indésirables les plus fréquemment signalés (chez 20 % des patients ou plus) étaient une hausse du taux d'alanine aminotransférase (ALT), une hausse du taux d'aspartate aminotransférase (AST), la diarrhée, la fatigue, les nausées, la toux, la constipation, l'œdème périphérique, la dyspnée, les céphalées, les vomissements, une hausse de la phosphatase alcaline sanguine (ALP) et les étourdissements.

Les effets indésirables graves les plus fréquemment observés étaient les suivants : insuffisance rénale aiguë (6,6 %), diarrhée (4,7 %), hausse du taux d'ALT (4,1 %), dyspnée (3,4 %), hausse du taux d'AST (3,1 %), hypotension (2,8 %), syncope (2,5 %) et syndrome de différenciation (2,2 %). Trois cas d'effets indésirables ont eu une issue fatale : un cas d'insuffisance cardiaque congestive et deux cas de symptômes cliniques correspondant à un syndrome de différenciation.

Un allongement de l'intervalle QT corrigé (QTc), quel que soit le grade, a été observé chez 8,8 % des patients lors des études cliniques. Un intervalle QT supérieur à 500 ms (après correction par la formule de Fridericia; QTcF) a été rapporté chez 1,3 % des patients, et 6,6 % des patients ont présenté une prolongation de plus de 60 ms du QTcF initial. Des cas de pancréatite et de syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible ont été rapportés à titre d'effets indésirables chez les patients traités par Xospata.

Les effets indésirables pouvaient généralement être pris en charge grâce à une surveillance étroite, à une modification de la posologie de Xospata et/ou au traitement des symptômes.

Les données sur l'innocuité et l'efficacité des études ADMIRAL et CHRYSALIS appuient la dose recommandée de 120 mg par jour. Le promoteur a proposé de porter la dose quotidienne de 120 mg à 200 mg en l'absence de réponse après quatre semaines de traitement. Bien que le passage à la dose de 200 mg ait été autorisé chez certains patients dans l'étude pivot ADMIRAL, on ne sait pas si la dose maximale de 200 mg a été associée à une efficacité accrue. Cependant, l'augmentation de la dose a été associée à des risques d'allongement de l'intervalle QT et d'augmentation des taux d'enzymes hépatiques et de créatine phosphokinase. En outre, l'incidence d'arrêt du traitement en raison d'effets indésirables était plus élevée dans la cohorte recevant la dose de 200 mg de l'étude CHRYSALIS que dans la cohorte recevant la dose de 120 mg (45,6 % et 17,4 % des patients, respectivement). Par conséquent, les données probantes disponibles n'appuient pas l'augmentation de la dose.

Le syndrome de différenciation est mis en évidence dans l'encadré Mises en garde et précautions importantes de la monographie de produit de Xospata. Le syndrome de différenciation a été observé chez des patients ayant reçu Xospata et peut être mortel s'il n'est pas traité. Les symptômes et les observations cliniques du syndrome de différenciation comprennent : fièvre, dyspnée, épanchement pleural, épanchement péricardique, œdème pulmonaire, hypotension, gain pondéral rapide, œdème périphérique, éruption cutanée et dysfonction rénale. Dans certains cas, les patients présentaient également une dermatose aiguë fébrile neutrophilique. En cas de doute quant à la présence d'un syndrome de différenciation, on recommande l'instauration d'une corticothérapie avec surveillance hémodynamique jusqu'à la disparition des symptômes.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Xospata approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.