Sommaire des motifs de décision portant sur Mayzent

Pharmacologie clinique

Le siponimod, l'ingrédient médicinal de Mayzent, est un modulateur des récepteurs de la sphingosine-1-phosphate (S1P) qui se lie avec une grande affinité aux récepteurs S1P1 et S1P5. La liaison du siponimod aux récepteurs S1P1 des lymphocytes empêche la sortie des lymphocytes des ganglions lymphatiques, réduisant ainsi le nombre de lymphocytes dans le sang périphérique. Le mécanisme par lequel le siponimod exerce ses effets thérapeutiques sur la sclérose en plaques n'est pas connu, mais pourrait impliquer une réduction de la migration des lymphocytes dans le système nerveux central.

Les données pharmacologiques cliniques appuient l'usage de Mayzent pour l'indication recommandée.

Les études cliniques de pharmacologie menées sur des sujets sains ont permis de caractériser la pharmacocinétique de doses uniques et multiples de siponimod, sa disposition (absorption, distribution, métabolisme et excrétion), les interactions médicamenteuses, le titrage de la dose et l'innocuité cardiovasculaire. Les propriétés pharmacocinétiques du siponimod ont également été évaluées chez des sujets atteints d'insuffisance hépatique ou rénale.

La biodisponibilité orale absolue après une dose orale unique de siponimod 0,25 mg est de 84 %. L'exposition au siponimod a semblé augmenter proportionnellement la dose dans une étude à dose unique croissante (de 0,1 mg à 75 mg) (essai A2101) et dans une étude à doses multiples croissantes, dans laquelle les sujets ont reçu des doses allant de 0,3 mg/jour à 20 mg/jour pendant 28 jours (étude A2105). Les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre ont été atteintes après environ 6 jours et le temps médian jusqu'à la concentration maximale observée (T_max) à l'état d'équilibre était compris entre 3 heures et 4 heures après la dose (le T_max après une dose unique était compris entre 3 et 6 heures). Un niveau élevé (> 99,9 %) de liaison aux protéines plasmatiques a été observé de façon constante chez toutes les espèces évaluées ainsi que chez les sujets atteints d'insuffisance hépatique ou rénale.

Le siponimod est principalement métabolisé par le cytochrome P450 (CYP) 2C9 (79,3 %) et dans une moindre mesure par le CYP3A4 (18,5 %). Notamment, le CYP2C9 est une enzyme polymorphe, et le génotype du CYP2C9 influence les contributions des deux voies métaboliques (CYP2C9 et CYP3A4) de l'élimination globale du siponimod. Par conséquent, le génotypage du CYP2C9 est nécessaire avant d'entamer le traitement par le siponimod afin de déterminer le statut du métaboliseur du CYP2C9 du patient, car cette donnée peut affecter le dosage et le potentiel d'interactions avec d'autres médicaments. Les études cliniques sur les interactions médicamenteuses et l'évaluation du potentiel d'interaction médicamenteuse à l'aide d'une modélisation pharmacocinétique basée sur la physiologie ont permis de formuler les recommandations figurant dans la monographie de Mayzent concernant l'administration concomitante de Mayzent avec des inhibiteurs et des inducteurs du CYP2C9 et du CYP3A4.

Le principal effet pharmacodynamique du siponimod est la diminution du nombre absolu de lymphocytes. Cet effet a été adéquatement caractérisé dans les études cliniques de pharmacologie à dose unique et à doses multiples croissantes. Le nombre absolu de lymphocytes au nadir obtenu avec le siponimod à l'état d'équilibre est estimé entre 20 et 30 % des niveaux de référence. Les résultats d'une étude consacrée aux effets du siponimod sur la réponse immunitaire de certains vaccins appuient la recommandation d'interrompre le traitement par siponimod une semaine avant et jusqu'à quatre semaines après la vaccination, en raison du risque de réduction de l'efficacité du vaccin avec des interruptions de plus courte durée.

La réduction de la surveillance immunitaire associée au siponimod peut augmenter les risques d'infections et de cancers. En conséquence, des contre-indications et des mises en garde relatives aux effets immunitaires du siponimod et des recommandations pour une surveillance adéquate ont été incluses dans la monographie de Mayzent.

Des études ont été menées pour évaluer les principaux effets pharmacodynamiques secondaires de la réduction transitoire de la fréquence cardiaque et des retards de conduction atrioventriculaire. Les résultats de ces études ont indiqué qu'un régime de titrage de 6 jours évoquait une réduction plus progressive de la fréquence cardiaque et une atténuation de la diminution prononcée de la fréquence cardiaque survenant après l'administration de siponimod sans titrage. L'utilisation du régime de titrage a également permis d'éviter la plupart des événements symptomatiques ou cliniquement pertinents de bradycardie ou de retard de conduction atrioventriculaire (les études ont principalement constaté des blocs atrioventriculaires (AV) du premier ou du deuxième degré [bloc de Mobitz de type I]). L'étude approfondie du QT a montré un effet de prolongation du QT avec le siponimod (à l'état d'équilibre) qui ne semblait pas être un effet indirect de l'effet de réduction du rythme cardiaque. La monographie de Mayzent comprend des mises en garde et des recommandations détaillées concernant les effets de réduction de la fréquence cardiaque et les retards de conduction atrioventriculaire qui peuvent survenir au début du traitement, l'allongement de l'intervalle QT associé au siponimod et l'utilisation de ce médicament chez les patients présentant des troubles cardiaques préexistants (y compris un allongement significatif de l'intervalle QT) ou des facteurs de risque.

Un essai de phase II randomisé, à double insu et contrôlé par placebo a été mené chez des patients atteints de sclérose en plaques récurrente-rémittente afin d'évaluer l'innocuité, la tolérabilité et l'efficacité sur les paramètres des lésions de l'imagerie par résonance magnétique (IRM), et de déterminer la courbe dose-réponse du siponimod en fonction des paramètres des lésions de l'IRM (essai A2201). L'analyse primaire d'efficacité a démontré une relation dose-réponse statistiquement significative entre cinq doses de siponimod (10 mg, 2 mg, 1,25 mg, 0,5 mg et 0,25 mg) et un placebo pendant trois mois de traitement chez des patients atteints de sclérose en plaques récurrente-rémittente, mesurée par le nombre de lésions actives uniques combinées (p = 0,0001 pour le modèle de l'effet maximal [E_max]). La réduction des lésions actives uniques combinées était presque maximale à la dose de 2 mg et cette dose a été sélectionnée pour être utilisée dans l'essai clinique de phase III (décrit dans la section Efficacité clinique).

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit de Mayzent approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Efficacité clinique

L'efficacité de Mayzent pour le traitement des patients atteints de sclérose en plaques progressive secondaire (SPPS) a été évaluée dans un essai clinique de phase III, multicentrique, randomisé, à double insu, contrôlé par placebo et à durée de traitement variable (essai A2304). L'essai a recruté des patients qui, après une première phase de sclérose en plaques récurrente-rémittente, présentaient des preuves documentées d'une augmentation progressive de l'invalidité d'une durée d'au moins 6 mois, en l'absence ou indépendamment de rechutes. Les patients avaient présenté des preuves documentées de la progression de leur incapacité au cours des 2 années précédentes, telle que mesurée par l'échelle EDSS (Expanded Disability Status Scale, Échelle étendue du statut d'invalidité) (c'est-à-dire ≥ 1-point d'augmentation pour une cote EDSS < 6,0 à la sélection et ≥ 0,5-point d'augmentation pour une cote EDSS ≥ 6,0 à la sélection); aucune preuve de rechute au cours des 3 mois précédant l'étude et une cote EDSS comprise entre 3,0 et 6,5 au début de l'étude.

Le principal objectif de l'étude était de démontrer l'efficacité de Mayzent, par rapport à un placebo, pour retarder la progression de l'incapacité. Pour réduire l'exposition au placebo, les patients ont été répartis aléatoirement dans un rapport de 2:1 pour recevoir Mayzent (2 mg/jour) ou un placebo. Le traitement a débuté par un titrage de la dose sur 6 jours, en commençant par 0,25 mg les jours 1 et 2, 0,5 mg le jour 3, 0,75 mg le jour 4, 1,25 mg le jour 5 et 2 mg (dose d'entretien) le jour 6.

Le paramètre primaire de l'étude était le temps écoulé avant une progression de l'incapacité confirmée sur une période de 3 mois (PIC), définie comme une augmentation d'au moins 1 point de la cote EDSS par rapport au niveau de référence (0,5 point d'augmentation pour les patients ayant une cote EDSS de référence de 5,5 ou plus), soutenue et confirmée à 3 mois en l'absence de rechute.

Les principaux paramètres secondaires étaient le temps nécessaire pour confirmer, après trois mois, une aggravation d'au moins 20 % par rapport au niveau de référence dans le test de marche chronométré de 25 pieds (timed 25-foot walk test, T25FW) et le changement par rapport au niveau de référence du volume des lésions en T2. Le paramètre primaire et deux paramètres secondaires clés ont été analysés selon un ordre hiérarchique prédéfini. D'autres paramètres secondaires, notamment le temps nécessaire à une progression de l'incapacité confirmée (PIC) pendant 6 mois, le pourcentage de variation du volume du cerveau, les mesures de l'activité de la maladie inflammatoire (taux de rechute annualisé, lésions IRM), ont été analysés sans correction pour tenir compte de la multiplicité ou de la hiérarchie des tests.

Au total, 1 651 patients ont été randomisés : 1 105 dans le groupe Mayzent et 546 dans le groupe placebo. L'âge moyen (médian) de la population randomisée était de 48,0 (49,0) ans, 95 % des patients étaient blancs et 60 % étaient des femmes. La durée médiane de la maladie était de 16,0 ans et la cote EDSS médiane était de 6,0 au départ (56 % des patients avaient une cote EDSS de 6,0 ou 6,5 à la situation de référence). Environ 36 % des patients ont eu au moins une rechute au cours des deux années précédant l'entrée dans l'étude, le nombre moyen de rechutes dans l'année précédant l'entrée dans l'étude étant de 0,2 à 0,3, et 22 % des patients avaient au moins une lésion inflammatoire active sur leur IRM de référence. Comme il s'agissait d'une étude de type « délai jusqu'à l'événement », la durée de l'étude était variable pour chaque patient (la durée médiane de l'étude était de 21 mois, avec une fourchette de 1 jour à 37 mois).

Les résultats de l'ensemble de la population étudiée ont montré que pour le paramètre primaire, on a constaté une réduction statistiquement significative de 21 % du risque de PIC pendant 3 mois avec Mayzent par rapport au placebo.

Parmi les autres paramètres montrant un effet nominalement significatif du traitement par Mayzent, on peut citer ce qui suit :

• la moyenne sur 12 et 24 mois de la variation du volume des lésions en T2 (charge globale lésionnelle) par rapport au niveau de référence, qui a montré une augmentation plus faible du volume des lésions dans le groupe Mayzent par rapport au groupe placebo (nominal p < 0,0001);
• PIC pendant 6 mois, qui a montré une réduction de 26 % du risque de PIC pendant 6 mois;
• le taux de rechute annualisé et les paramètres d'IRM (par exemple, le nombre moyen de lésions rehaussées par le contraste, les lésions nouvelles/nouvellement élargies, le pourcentage de variation du volume du cerveau).

L'effet de Mayzent sur ces paramètres indique un effet important sur les processus actifs des maladies inflammatoires focales.

Mayzent n'a pas réduit de manière significative le risque d'aggravation confirmée sur 3 mois d'au moins 20 % par rapport à la valeur de référence dans le T25FW (l'un des deux principaux paramètres secondaires).

L'effet de Mayzent sur la PIC pendant 3 et 6 mois était plus important chez les patients chez qui les preuves pré-étude de processus inflammatoires actifs de la maladie se superposaient à la progression. Pour le sous-groupe combiné de patients ayant subi des rechutes au cours des 2 années précédant l'entrée dans l'étude et/ou des lésions rehaussées par le contraste en T1 à la situation de référence, la réduction du risque de PIC pendant 3 mois avec Mayzent était de 31 %.

Les résultats des analyses de sous-groupes prévues et l'effet sur les rechutes et les paramètres d'IRM suggèrent que l'efficacité de Mayzent sur le retardement de la progression de l'incapacité chez les patients atteints de SPPS peut dépendre d'un effet sur l'activité de la maladie inflammatoire. En conséquence, les résultats de l'étude A2304 pourraient seulement être considérés comme appuyant une indication pour le traitement des patients atteints de SPPS active, caractérisée par la présence de rechutes et/ou de caractéristiques d'imagerie qui sont cohérentes avec l'activité inflammatoire de la SEP.

Trois bases de données ont été utilisées pour s'assurer que le personnel de l'étude n'aurait accès qu'aux données pertinentes à son rôle dans l'étude afin de maintenir l'insu de celle-ci. Une inspection des bonnes pratiques cliniques a identifié de nombreux cas d'accès mal attribué aux bases de données de l'étude qui ont entraîné un double accès inapproprié aux bases de données pour plusieurs membres du personnel de l'étude A2304, ce qui aurait pu potentiellement lever l'insu pour ces derniers. Plusieurs analyses de sensibilité, effectuées pour évaluer l'effet d'une éventuelle levée de l'insu, ont confirmé l'efficacité de Mayzent démontrée par l'analyse primaire.

Indication

La Présentation de drogue nouvelle relative à Mayzent a été initialement déposée par le promoteur pour l'indication suivante :

• Mayzent (siponimod) est indiqué pour le traitement des patients atteints de sclérose en plaques progressive secondaire (SPPS).
  
  
• Mayzent ne devrait être prescrit que par des neurologues expérimentés dans le traitement de la sclérose en plaques et qui connaissent le profil d'efficacité et d'innocuité de Mayzent.

Santé Canada a révisé l'indication proposée pour refléter la population de patients dans l'étude A2304. Par conséquent, Santé Canada a approuvé l'indication suivante :

• Mayzent (siponimod) est indiqué pour le traitement des patients atteints de sclérose en plaques progressive secondaire (SPPS) présentant une maladie active mise en évidence par des rechutes ou des caractéristiques d'imagerie de l'activité inflammatoire de la sclérose en plaques, afin de retarder la progression de l'incapacité physique.
  
  
• Mayzent ne devrait être prescrit que par des neurologues expérimentés dans le traitement de la sclérose en plaques, qui connaissent le profil d'efficacité et d'innocuité de Mayzent et sont capables de discuter des avantages et des inconvénients du médicament avec les patients.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Mayzent approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Innocuité clinique

L'innocuité de Mayzent pour le traitement des patients atteints de SPPS a été évaluée dans un essai clinique de phase III, multicentrique, randomisé, à double insu, contrôlé par placebo et à durée de traitement variable (essai A2304, décrite dans la section Efficacité clinique).

La durée médiane de l'exposition à Mayzent dans l'essai A2304 était d'environ 18 mois (plage de 0 à 37 mois). Il y a eu 884 patients avec plus de 12 mois d'exposition et 322 patients avec plus de 24 mois d'exposition, ce qui indique que la durée d'exposition était suffisante pour caractériser de nombreux aspects du profil d'innocuité de Mayzent.

La totalité ou la plupart des problèmes d'innocuité suivants, qui ont été signalés avec Mayzent, ont également été signalés au cours de l'expérience clinique avec le fingolimod (un modulateur du récepteur de la sphingosine-1-phosphate indiqué pour le traitement des patients atteints de la forme rémittente-récurrente de la sclérose en plaques).

Mayzent induit une réduction du nombre de lymphocytes dans le sang périphérique à environ 20 à 30 % du nombre de référence, qui persiste tout au long du traitement et peut augmenter le risque d'infections, y compris les infections graves et mortelles. Les taux globaux d'infection étaient similaires pour Mayzent et le placebo (49 % dans chaque groupe). L'herpès zoster a été plus fréquemment signalé chez les patients atteints de SPPS traités par Mayzent (2,5 %) que chez les patients sous placebo (0,7 %). Un patient a eu un herpès zoster cutané disséminé (méningite herpès zoster). Un cas de méningite cryptococcale a été signalé dans le programme de développement de Mayzent chez un patient qui a été traité avec Mayzent pendant environ 2,5 ans.

Bien qu'une surveillance immunitaire réduite causée par Mayzent puisse augmenter le risque de cancer, une augmentation de ce risque ne peut pas être caractérisée de manière adéquate dans le contexte d'un essai clinique contrôlé par placebo. Au cours de l'étude A2304, un carcinome basocellulaire a été signalé à un taux similaire à la fois avec Mayzent et avec le placebo (1 %). Cependant, d'autres types de cancers de la peau (par exemple, mélanome malin, carcinome squameux) et de cancers non cutanés (séminome) ont été signalés uniquement chez les patients traités avec Mayzent (0,1 %-0,2 %).

Lorsque le traitement a été initié en utilisant la procédure de titrage de 6 jours recommandée, la réduction de la fréquence cardiaque a été progressive sur la période de titrage. La présence ou les antécédents de la plupart des types d'affections cardiovasculaires/vasculaires ou de facteurs de risque peuvent empêcher le traitement par Mayzent (c'est-à-dire que le traitement est contre-indiqué), ou exiger une évaluation par un cardiologue pour déterminer si le patient est apte à recevoir le traitement. Sur la base des résultats de l'étude A2304, il est recommandé que tous les patients subissent une évaluation de leur état cardiovasculaire avant le traitement, y compris un électrocardiogramme (ECG) et un examen des médicaments, et, si cela est jugé nécessaire, une évaluation par un cardiologue. Pour les patients souffrant de bradycardie sinusale (fréquence cardiaque inférieure à 55 battements par minute), présentant un bloc atrioventriculaire du premier ou du deuxième degré (bloc de Mobitz de type I) ou ayant des antécédents d'infarctus du myocarde ou d'insuffisance cardiaque, la première dose de Mayzent devrait être administrée dans un cadre clinique où les signes et les symptômes de la bradycardie (mesures prises toutes les heures du rythme cardiaque et de la pression artérielle, ECG avant et après la dose) pendant au moins 6 heures, et où une bradycardie symptômatique peut être gérée.

Parmi les autres types d'événements indésirables qui se sont produits plus fréquemment avec Mayzent par rapport au placebo, citons l'œdème maculaire, l'augmentation de la pression artérielle ou une nouvelle hypertension, et la diminution des résultats aux tests de la fonction pulmonaire, suggérant un faible effet sur la résistance des voies aériennes. Un œdème maculaire a été signalé chez 1,8 % des patients traités par Mayzent, contre 0,2 % des patients ayant reçu un placebo. La plupart des cas ont été signalés dans les 3 à 4 premiers mois de traitement. L'œdème maculaire était plus fréquent chez les patients présentant des facteurs de risque (c'est-à-dire une uvéite préexistante, des antécédents d'œdème maculaire ou de diabète sucré). Une hypertension a été signalée chez 12,6 % des patients traités par Mayzent et 9 % des patients traités par placebo. Une légère augmentation moyenne de la pression artérielle qui a commencé tôt après le début du traitement a atteint un effet maximal après 6 à 12 mois de traitement. Des événements vasculaires tels que des accidents vasculaires cérébraux, des accidents ischémiques cérébraux et des maladies artérielles occlusives périphériques ont été signalés uniquement chez les patients traités par Mayzent (< 0,5 %) et non chez les patients traités par placebo.

Les effets indésirables plus fréquents avec Mayzent par rapport au placebo comprenaient également des crises d'épilepsie (1,7 % Mayzent, 0,4 % placebo), des élévations des transaminases hépatiques (principalement des élévations asymptomatiques de l'alanine aminotransférase [ALT] et de l'aspartate aminotransférase [AST]; aucun cas ne répondait aux critères de la loi de Hy) (11,3 % Mayzent, 3,1 % placebo), un déséquilibre dans les idées suicidaires (0,5 % Mayzent, 0,2 % placebo), et un comportement suicidaire (0,3 % Mayzent, 0 % placebo). Une augmentation de la fréquence des crises et une élévation des transaminases hépatiques ont également été signalées lors de l'expérience clinique avec le fingolimod.

La monographie de produit approuvée de Mayzent présente les mises en garde et les mesures de précaution appropriées concernant les problèmes d'innocuité relevés.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Mayzent approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.