Sommaire des motifs de décision portant sur Nubeqa

Décisions d'examen

Le sommaire des motifs de décision explique les raisons pour lesquelles un produit a reçu une autorisation de vente au Canada. Le document comprend les considérations portant sur la réglementation, l’innocuité, l’efficacité et la qualité (sur le plan de la chimie et de la fabrication).


Type de produit:

Médicament
  • Ce document est une traduction française du document anglais approuvé.

Les sommaires des motifs de décision (SMD) présentent des renseignements sur l'autorisation initiale d'un produit. Le SMD portant sur Nubeqa est accessible ci-dessous.

Activité récente relative à Nubeqa

Les SMD relatifs aux médicaments autorisés après le 1er septembre 2012 seront mis à jour afin d'inclure des renseignements sous forme de tableau des activités postautorisation (TAPA). Le TAPA comprendra de brefs résumés d'activités telles que la présentation de demandes de nouvelles utilisations, ainsi que les décisions de Santé Canada (positives ou négatives). Les TAPA seront mis à jour régulièrement en ce qui a trait aux activités postautorisation tout au long du cycle de vie du produit.

Le tableau suivant décrit les activités postautorisation menées à l’égard de Nubeqa, un produit dont l’ingrédient médicinal est darolutamide. Pour en savoir plus sur le type de renseignements présentés dans les TAPA, veuillez consulter la Foire aux questions : Phase II du projet de sommaires des motifs de décision (SMD) et à la liste des abréviations qui se trouvent dans les TAPA.

Pour de plus amples renseignements sur le processus de présentation de drogues, consultez le document intitulé AnchorGestion des présentations et des demandes de drogues.

Mise à jour : 2023-08-16

Identification numérique de drogue (DIN) :

DIN 02496348 – 300 mg darolutamide, comprimé, administration orale

Tableau des activités postautorisation (TAPA)

Type et numéro d’activité ou de présentation Date de présentation Décision et date Sommaire des activités
SPDN No 262749 2022-03-24 Délivrance d’un AC 2022-09-29 Présentation déposée en tant que Niveau I – Supplément. pour une nouvelle indication. La présentation a été examinée dans le cadre de la Politique sur l'évaluation prioritaire des présentations de drogues. L'indication autorisée était pour le traitement des patients atteints d’un cancer de la prostate métastatique sensible à la castration (CPMSC) en combinaison avec le docétaxel. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. À cause du SPDN, des modifications ont été effectuées aux sections suivantes de la MP : Indications, Mises en gardes et précautions; Effets indésirables; Interactions médicamenteuses; Posologie et administration; Pharmacologie clinique et Essais cliniques. Des modifications correspondantes ont été effectuées à la partie III intitulée Renseignements pour les patients sur les médicaments. Un AC a été délivré. Un Sommaire de décision réglementaire a été publié.
SPDN No 243046 2020-08-21 Délivrance d’un AC 2021-07-15 Niveau I – Supplément pour fournir les analyses finales de l'étude 17712 (ARAMIS). La présentation a été examinée et est considérée acceptable. À cause du SPDN, des modifications ont été effectuées aux sections suivantes de la MP : Mises en gardes et précautions; Effets indésirables; Interactions médicamenteuses; Mode d’action et pharmacologie clinique et Essais cliniques. Des modifications correspondantes ont été effectuées à la partie III intitulée Renseignements pour les patients sur les médicaments. Un AC a été délivré.
Avis de mise en marché d’un produit pharmaceutique (DIN 02496348) Sans objet Date de la première vente : 2020-03-24 Le fabricant a informé Santé Canada de la date de la première vente conformément à la disposition C.01.014.3 du Règlement sur les aliments et drogues.
PDN Nº 226146 2019-03-27 Délivrance d’un AC 2020-02-20 Délivrance d’un AC relatif à une Présentation de drogue nouvelle.
Sommaire des motifs de décision (SMD) portant sur Nubeqa

SMD émis le : 2020-06-29

L'information suivante concerne la Présentation de drogue nouvelle pour Nubeqa.

Darolutamide

Identification(s) numérique(s) de drogue(s):

  • DIN 02496348 - 300 mg, comprimé, administration orale

Bayer Inc.

Présentation de drogue nouvelle, numéro de contrôle : 226146

 

Le 20 février, 2020, Santé Canada a émis à l'intention de Bayer Inc. un avis de conformité pour le produit pharmaceutique, Nubeqa.

L'autorisation de mise en marché s'appuie sur l'information portant sur la qualité (chimie et fabrication), ainsi que les études non cliniques (pharmacologie et toxicologie) et cliniques (pharmacologie, innocuité et efficacité) présentées. D'après l'évaluation des données reçues effectuée par Santé Canada, le profil avantages-effets nocifs-incertitudes de Nubeqa est considéré comme étant favorable pour le traitement des patients atteints de cancer de la prostate résistant à la castration non métastatique (CPRCnm).

On n'a pas étudié Nubeqa chez les patients atteints de CPRCnm chez qui le risque de développement de métastases était faible. Le profil avantages-risques chez ces patients est inconnu.

 

1 Sur quoi l'autorisation porte-t-elle?

 

Nubeqa, un antiandrogène, a été autorisé pour le traitement des patients atteints de cancer de la prostate résistant à la castration non métastatique (CPRCnm).

On n'a pas étudié Nubeqa chez les patients atteints de CPRCnm chez qui le risque de développement de métastases était faible. Le profil avantages-risques chez ces patients est inconnu.

Les données concernant l'utilisation de Nubeqa chez les patients de moins de 18 ans n'ont pas été soumises à Santé Canada. Par conséquent, Santé Canada n'a pas autorisé d'indication pour un usage pédiatrique.

Les éléments probants issus des études cliniques ne suggèrent pas de différences cliniquement pertinentes en matière d'innocuité ou d'efficacité associées à l'utilisation de Nubeqa dans la population gériatrique (65 ans et plus).

Nubeqa est contre-indiqué chez les patients qui présentent une hypersensibilité à ce médicament ou à tout ingrédient de la formulation, y compris tout ingrédient non médicinal, ou composant du récipient.

Nubeqa a été autorisé selon les conditions d'utilisation décrites dans sa monographie de produit, en tenant compte des risques potentiels associés à l'administration du médicament.

Nubeqa (300 mg darolutamide) se présente sous forme comprimé. En plus de l'ingrédient médicinal, le comprimé contient croscarmellose sodique, dioxyde de titane, hydrogénophosphate de calcium, hypromellose 15 cP, lactose monohydraté, macrogol 3350, povidone K 30, et stéarate de magnésium.

Pour de plus amples renseignements, veuillez consulter les sections Motifs d'ordre clinique, non clinique et qualitatif (caractéristiques chimiques et de fabrication).

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter également la monographie de produit de Nubeqa approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

 

2 Pourquoi Nubeqa a-t-il été autorisé?

 

Santé Canada estime que Nubeqa a un profil avantages-effets nocifs-incertitudes favorable pour le traitement des patients atteints de cancer de la prostate résistant à la castration non métastatique (CPRCnm).

On n'a pas étudié Nubeqa chez les patients atteints de CPRCnm chez qui le risque de développement de métastases était faible. Le profil avantages-risques chez ces patients est inconnu.

Chez les hommes canadiens, le cancer de la prostate est le cancer le plus fréquent (à l'exclusion des cancers de la peau autres que le mélanome) et la troisième cause de décès par cancer. En 2017, on estime que 21 300 hommes ont été diagnostiqués avec un cancer de la prostate au Canada, ce qui représente 21 % de tous les nouveaux cas de cancer chez les hommes. Cette même année, 4 100 hommes canadiens sont morts du cancer de la prostate, ce qui représente 10 % de tous les décès par cancer chez les hommes.

Au cours des premiers stades du cancer de la prostate avec maladie localisée (non métastatique), la majorité des patients ont l'une des deux options de traitement suivantes : traitement local (par exemple, intervention chirurgicale ou radiothérapie) seul ou traitement local combiné avec un traitement antiandrogénique. Les androgènes, comme la testostérone, sont des hormones qui peuvent stimuler la croissance des cellules cancéreuses de la prostate. La thérapie de privation d'androgènes est un type de traitement qui bloque les effets des androgènes et peut ralentir la croissance du cancer de la prostate. La plupart des patients bénéficient initialement du traitement antiandrogénique; cependant, presque tous les patients finiront par devenir résistants à ce traitement et développeront un cancer de la prostate résistant à la castration (CPRC). Les signes de résistance au traitement antiandrogénique comprennent l'augmentation du taux sérique d'antigène prostatique spécifique (APS). Les cas de CPRC ne présentant aucun signe de maladie métastatique sont appelés CPRC non métastatique (CPRCnm).

Non traités, environ 30 % des patients atteints de CPRCnm développeront des métastases osseuses dans les deux ans, avec une survie globale médiane d'environ 4 ans. Chez la majorité des patients atteints de CPRCnm, le temps de doublement de l'APS s'est révélé être un prédicteur important du développement de métastases. Les personnes dont le temps de doublement de l'APS est court (≤ 10 mois) sont considérées comme présentant un risque plus élevé de développer des métastases. Les métastases sont une cause majeure de complications et de décès chez les hommes atteints d'un cancer de la prostate. La plupart développent des métastases aux ganglions lymphatiques, aux os ou aux sites viscéraux, comme le poumon et le foie. Retarder le développement de la maladie métastatique aussi longtemps que possible est cliniquement significatif pour les patients atteints de CPRCnm et représente un objectif thérapeutique important. Le cancer de la prostate résistant à la castration reste principalement déterminé par la voie de signalisation du récepteur androgénique (RA) et une expression élevée du RA se produit fréquemment chez ces patients.

Malgré les récents progrès réalisés dans le traitement du CPRCnm, la progression clinique et la résistance aux médicaments évoluent par la suite et le CPRC reste une maladie pour laquelle les options thérapeutiques sont limitées. En outre, les traitements disponibles et les données cliniques récentes montrent que ces patients souffrent de troubles du système nerveux central, notamment de chutes et de crises d'épilepsie. La fatigue, l'hypertension, les fractures et les éruptions cutanées sont également fréquemment signalées. Par conséquent, il reste nécessaire de disposer d'options thérapeutiques efficaces offrant des profils de sécurité différenciés ou améliorés pour les patients atteints de CPRCnm.

Nubeqa (darolutamide) est un inhibiteur non stéroïdien du RA administré par voie orale qui se lie au domaine de liaison du ligand du RA. Nubeqa inhibe de manière compétitive la liaison des androgènes, la translocation nucléaire du RA et la transcription médiée par RA. Dans les modèles animaux de xénogreffes du cancer de la prostate, Nubeqa a inhibé la prolifération des cellules cancéreuses de la prostate et a entraîné l'inhibition de la croissance de la tumeur.

Nubeqa s'est avéré efficace chez les patients atteints de cancer de la prostate résistant à la castration à haut risque de métastases. L'autorisation de mise sur le marché était fondée sur une étude pivot de phase III multicentrique randomisée, à double insu et contrôlée par placebo, connue sous le nom d'ARAMIS. Dans cette étude, 1 509 patients atteints de Nubeqa considérés comme présentant un risque élevé de métastases (temps de doublement de l'APS ≤ 10 mois) ont été randomisés dans un rapport de 2:1 pour recevoir soit 600 mg de Nubeqa par voie orale deux fois par jour (dose quotidienne totale de 1 200 mg) plus traitement antiandrogénique avec de la nourriture, soit un placebo correspondant plus traitement antiandrogénique. La randomisation a été stratifiée par le temps de doublement de l'APS (≤ 6 mois ou > 6 mois) et l'utilisation d'un traitement ciblant les ostéoclastes à l'entrée de l'étude (oui ou non). Au cours de l'étude, le traitement antiandrogénique a pris la forme d'un analogue de l'hormone de libération de la gonadotrophine (GnRH) ou d'une orchidectomie bilatérale. Le traitement par Nubeqa s'est poursuivi jusqu'à la confirmation de métastases, d'une toxicité inacceptable ou d'un sevrage.

Le paramètre principal d'évaluation était la survie sans métastases (SSM), définie comme le temps écoulé entre la randomisation et la confirmation de la présence de métastases distantes, ou la mort, selon ce qui s'est produit en premier. La métastase distante a été définie comme une nouvelle lésion des os ou des tissus mous ou un ganglion lymphatique élargi au-dessus de la bifurcation aortique. Le traitement par Nubeqa a entraîné une amélioration statistiquement significative de la SSM par rapport au placebo (SSM médiane de 40,4 et 18,4 mois, respectivement). Les paramètres secondaires de la survie globale, du délai avant la progression de la douleur, du délai avant le début de la première chimiothérapie cytotoxique pour le cancer de la prostate et du délai avant le premier événement squelettique symptomatique n'étaient pas statistiquement significatifs au moment où la collecte des données pour l'analyse du critère d'évaluation primaire a été interrompue. Cependant, aucune réduction de ces paramètres secondaires n'a été constatée dans le groupe traité par Nubeqa par rapport au groupe recevant le placebo.

Les réactions indésirables du médicament signalés à une incidence plus élevée dans le groupe traité par Nubeqa par rapport au groupe recevant le placebo (différence ≥ 2 de points de pourcentage) étaient la fatigue, les éruptions cutanées et la douleur aux extrémités. L'incidence des réactions indésirables du médicament était inférieure à 10 % dans les deux groupes de traitement, à l'exception de la fatigue (12,1 % Nubeqa contre 8,7 % placebo). Nubeqa a été généralement bien toléré, les événements indésirables apparus en cours de traitements ayant entraîné l'arrêt définitif du médicament à l'étude, à un rythme similaire dans les deux groupes. Ces questions ont été traitées par un étiquetage approprié dans la monographie de produit de Nubeqa.

Tous les patients inscrits à l'étude pivot ont été considérés comme présentant un risque élevé de développer une maladie métastatique. Compte tenu de l'effet positif important de Nubeqa, du ciblage du RA par le darolutamide, et parce que la définition précise du CPRCnm à risque élevé est encore en évolution, Santé Canada a jugé raisonnable de ne pas limiter l'indication de manière à exclure le traitement des patients à faible risque. Toutefois, une mise en garde a été ajoutée à l'indication précisant que le profil des avantages et des risques est inconnu pour les patients présentant un faible risque de développer des métastases.

Bayer Inc. a présenté à Santé Canada un plan de gestion des risques (PGR) relativement à Nubeqa. Le PGR est destiné à décrire les problèmes d'innocuité connus ou possibles, à présenter le plan de surveillance prévu et, le cas échéant, à décrire les mesures qui seront mises en place pour réduire les risques liés au produit. Après examen, ce PGR a été jugé acceptable.

Les étiquettes interne et externe, la notice d'accompagnement et la section des renseignements pour les patients sur les médicaments de la monographie de produit de Nubeqa qui ont été présentées répondent aux exigences réglementaires relatives à l'étiquetage, à l'utilisation d'un langage clair et aux éléments de conception.

Après évaluation des marques nominatives à présentation et à consonance semblables, le nom proposé de Nubeqa a été accepté.

Nubeqa a un profil d'innocuité acceptable sur la base des données non cliniques et des études cliniques. Les problèmes d'innocuité cernés peuvent être gérés par l'étiquetage et un surveillance adéquat. Des mises en garde et des précautions appropriées sont en place dans la monographie de produit de Nubeqa pour répondre aux problèmes d'innocuité cernés.

Cette présentation de drogue nouvelle répond aux exigences des articles C.08.002 et C.08.005.1; par conséquent, Santé Canada a émis l'avis de conformité prévu à l'article C.08.004 du Règlement sur les aliments et drogues. Pour de plus amples renseignements, veuillez consulter les sections Motifs d'ordre clinique, non clinique et qualitatif (caractéristiques chimiques et de fabrication).

 

3 Quelles sont les étapes qui ont mené à l'autorisation de Nubeqa?

 

La présentation de nouveau médicament (PNM) pour Nubeqa a été examinée dans le cadre de l'initiative de partage du travail concernant les substances chimiques nouvelles (IPTSCN), une initiative de partage du travail entre le Canada, l'Australie, Singapour et la Suisse (ACSS). Ce partenariat vise à promouvoir la collaboration entre les organismes de réglementation, à optimiser l'utilisation des ressources, à réduire le double emploi et à renforcer la capacité de chaque organisme à garantir aux consommateurs des produits thérapeutiques sûrs, efficaces et de haute qualité en temps utile.

Pour cette présentation, Santé Canada a effectué les examens cliniques et de qualité de Nubeqa, tandis que la Therapeutic Goods Administration d'Australie a effectué les examens non cliniques. Bien que l'examen de la présentation ait été mené en collaboration, chaque juridiction a pris sa décision réglementaire indépendamment de l'autre.

 

Étapes importantes de la présentation: Nubeqa

Étape importante de la présentation Date
Réunion préalable à la présentation : 2018-11-20
Dépôt de la Présentation de drogue nouvelle 2019-03-27
Examen préliminaire  
Lettre d'acceptation à l'issue de l'examen préliminaire : 2019-04-26
Examen  
Évaluation de la qualité terminée : 2019-12-19
Évaluation du plan de gestion des risques terminée : 2020-01-14
Examen de l'étiquetage terminé, comprenant l'évaluation des marques nominatives à présentation et à consonance semblables : 2020-02-17
Évaluation clinique/médicale terminée : 2020-02-19
Délivrance de l'Avis de conformité par le directeur général, Direction des produits thérapeutiques 2020-02-20

 

Pour de plus amples renseignements sur le processus de présentation de drogue, consulter la Ligne directrice de l'industrie : gestion des présentations de drogues.

 

4 Quelles mesures de suivi le promoteur prendra-t-il?

 

Les exigences en matière d'activités post‑commercialisation sont décrites dans la Loi sur les aliments et drogues et le Règlement connexe.

 

6 Quels sont les autres renseignements disponibles à propos des médicaments?

 

Pour obtenir des renseignements à jour sur les produits pharmaceutiques, veuillez suivre les liens suivants :

 

7 Quelle est la justification scientifique sur laquelle s'est fondé Santé Canada?
7.1 Motifs cliniques de la décision

 

L'examen clinique de Nubeqa a été réalisé par Santé Canada dans le cadre d'une initiative de partage du travail avec l'Australie, Singapour et la Suisse. L'examen de la présentation a été effectué en collaboration, chaque agence de réglementation partageant le résultat de son examen avec les autres. Cependant, chaque organisme de réglementation a pris sa décision concernant l'autorisation de manière indépendante.

Pharmacologie clinique

Le darolutamide, l'ingrédient médicinal de Nubeqa, est un inhibiteur non stéroïdien du récepteur androgénique (RA) administré par voie orale, qui se lie au domaine de liaison du ligand du RA. Le darolutamide inhibe de manière compétitive la liaison des androgènes, la translocation nucléaire du RA et la transcription médiée par RA. Le darolutamide a inhibé la prolifération des cellules cancéreuses de la prostate et a entraîné une inhibition de la croissance tumorale dans les modèles animaux de xénogreffes du cancer de la prostate. Le traitement par darolutamide devrait retarder le développement de métastases chez les patients atteints d'un cancer de la prostate en inhibant la voie de signalisation du RA.

Une étude de biodisponibilité démontre que les aliments augmentent de manière significative le taux (mesuré par la concentration plasmatique maximale [Cmax]) et l'étendue de l'absorption (mesurée par la surface sous la courbe de concentration en fonction du temps jusqu'au moment de la dernière concentration quantifiable [SSCt]) du darolutamide. Plus précisément, l'administration du darolutamide (2 x 300 mg) avec un repas riche en graisses et en calories a entraîné une augmentation de 2,5 fois de la SSCt et de 2,0 fois de la Cmax par rapport à l'administration du darolutamide (2 x 300 mg) dans des conditions de jeûne.

La dose recommandée de Nubeqa est de 600 mg deux fois par jour avec de la nourriture, pour une dose quotidienne totale de 1 200 mg. Une étude sur l'augmentation de la dose au-delà de la gamme de 100 mg à 900 mg suggère qu'il y a une saturation de l'absorption au-delà de la dose de 700 mg. La Cmax est de 4,79 mg/L après administration répétée de 600 mg deux fois par jour avec de la nourriture, et est atteinte après environ 4 heures. À l'état d'équilibre, la surface sous la courbe de la concentration plasmatique en fonction du temps de 0 à 12 heures (SSC[0-12]) était de 52,8 mcg*h/mL. Le darolutamide est métabolisé par oxydation via le cytochrome P450 (CYP) 3A4 et par glucuronidation via UGT1A9, UGT1A1 et UGT1A3. Le darolutamide est principalement excrété dans l'urine (~ 63 %) et dans une moindre mesure dans les fèces (~ 32 %).

Une étude consacrée au dysfonctionnement des organes a montré une augmentation de 1,5 fois et de 1,9 fois de la Cmax et de la SSC(0-48) chez des patients non cancéreux présentant une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh B). Il n'y a pas de données sur les patients atteints d'insuffisance hépatique grave (Child-Pugh C). La Cmax et la SSC(0-48) du darolutamide ont été multipliées par 1,6 et 2,5 chez les patients non cancéreux atteints d'insuffisance rénale grave (débit de filtration glomérulaire estimé [DFGe] de 15 à 29 mL/min/1,73 m²). La monographie de produit de Nubeqa comprend une recommandation visant à réduire la dose de darolutamide à 300 mg deux fois par jour pour les patients souffrant d'une insuffisance hépatique modérée ou d'une insuffisance rénale grave.

Le darolutamide est principalement métabolisé par le CYP3A4, qui peut être induit ou inhibé par des médicaments concomitants. Le darolutamide est également un substrat de la glycoprotéine P et de la protéine de résistance du cancer du sein (BCRP). L'utilisation concomitante du darolutamide avec la glycoprotéine P combinée et de puissants inducteurs du CYP3A4 peut réduire l'exposition au darolutamide. L'utilisation concomitante du darolutamide avec la glycoprotéine P combinée, la BCRP et de puissants inhibiteurs du CYP3A4 peut augmenter l'exposition au darolutamide.

Le darolutamide est également un inhibiteur de la BCRP et de la glycoprotéine P in vitro. L'administration concomitante du darolutamide avec un substrat de la BCRP peut augmenter de manière significative l'exposition au substrat du BCRP. L'administration concomitante du darolutamide avec un substrat de glycoprotéine P n'entraîne pas d'interaction médicamenteuse cliniquement significative.

Le darolutamide est un faible inducteur du CYP3A4. L'administration concomitante du darolutamide avec un substrat du CYP3A4 n'entraîne pas d'interaction médicamenteuse cliniquement significative.

Des données in vitro indiquent que l'administration du darolutamide peut inhiber les polypeptides de transport d'anions organiques (OATP) 1B1, OATP1B3, le transporteur d'anions organiques (OAT) 3, la protéine d'extrusion de médicaments et de toxines (MATE) 1, MATE2K et la protéine associée de multirésistance intestinale aux médicaments (MRP) 2. Le darolutamide n'inhibe pas l'OATP2B1, les pompes d'exportation de sels biliaires (BSEP), l'OAT1, les transporteurs de cations organiques (OCT) et les co-transporteurs d'ions sodium/acides biliaires (NTCP) à des concentrations cliniquement pertinentes.

Dans l'étude pivot ARAMIS, le taux de réponse confirmé de l'antigène prostatique spécifique (APS) (défini comme une réduction de 2 % par rapport au niveau de référence) était de 83,6 %. Le darolutamide est peu soluble dans les solvants aqueux sur une large gamme de pH et est généralement plus soluble dans les solvants organiques.

Dans l'ensemble, les données pharmacologiques cliniques soutiennent l'utilisation du darolutamide pour l'indication recommandée.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Nubeqa approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Efficacité clinique

L'efficacité clinique de Nubeqa (darolutamide) pour le traitement des patients atteints de cancer de la prostate résistant à la castration non métastatique (CPRCnm) est confirmée par l'étude pivot ARAMIS, une étude multicentrique de phase III randomisée, à double insu et contrôlée par placebo, menée chez des patients atteints de CPRCnm et présentant un temps de doublement de l'antigène prostatique spécifique (TDAPS) inférieur ou égal à 10 mois (considéré comme présentant un risque élevé de développer une maladie métastatique).

Dans l'étude ARAMIS, un total de 1 509 patients sous traitement antiandrogénique ont été randomisés avec un rapport de 2:1 pour recevoir Nubeqa (955 patients) ou un placebo correspondant (554 patients). Dans le groupe traité par Nubeqa, les patients ont été traités avec 600 mg de darolutamide (deux comprimés de 300 mg) par voie orale deux fois par jour, pour un total de 1 200 mg/jour. La randomisation a été stratifiée par le temps de doublement de l'APS (≤ 6 mois ou > 6 mois) et l'utilisation d'un traitement ciblant les ostéoclastes à l'entrée de l'étude (oui ou non). Tous les patients ont reçu simultanément un analogue de l'hormone de libération de la gonadotrophine (GnRH) ou ont subi une orchidectomie bilatérale.

Les données démographiques des patients et les caractéristiques des maladies suivantes ont été équilibrées entre les groupes de traitement. L'âge médian était de 74 ans (fourchette de 48 à 95 ans) et 9 % des patients avaient 85 ans ou plus. La répartition raciale était la suivante : 79 % de Blancs, 13 % d'Asiatiques et 3 % de Noirs. Une majorité (73 %) des patients avaient un score de Gleason supérieur ou égal à 7 au moment du diagnostic. Le TDAPS médian était de 4,5 mois. Neuf pour cent (9 %) des patients ont déjà subi une orchidectomie, 25 % des patients ont déjà subi une prostatectomie et 50 % des patients ont déjà subi au moins une radiothérapie préalable. Soixante-treize pour cent (73 %) des patients ont reçu un traitement préalable avec un antiandrogène (bicalutamide ou flutamide). Tous les patients avaient un score de 0 (69 %) ou 1 à l'entrée dans l'étude pour l'indice de rendement ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group).

Les patients devaient recevoir un traitement jusqu'à la confirmation de métastases, d'une toxicité inacceptable ou d'un sevrage. Au moment où la collecte des données a été interrompue, 64,4 % des patients du groupe traité par Nubeqa et 36,1 % des patients du groupe recevant le placebo continuaient de recevoir le traitement qui leur avait été prescrit. La durée médiane du traitement était de 14,8 mois dans le groupe traité par Nubeqa et de 11,0 mois dans le groupe recevant le placebo. La raison la plus fréquente de l'arrêt définitif du traitement a été la présence de métastases confirmées de manière centralisée, chez 11,7 % des patients du groupe traité par Nubeqa et 23,3 % des patients du groupe recevant le placebo.

Le principal paramètre d'évaluation était la survie sans métastases (SSM), définie comme le temps écoulé entre la randomisation et la confirmation d'une métastase distante ou le décès, quelle qu'en soit la cause, dans les 33 semaines suivant la dernière analyse évaluable, selon la première éventualité. La métastase distante a été définie comme une nouvelle lésion des os ou des tissus mous ou un ganglion lymphatique élargi au-dessus de la bifurcation aortique. Les paramètres secondaires de la survie globale (SG), du délai avant la progression de la douleur, du délai avant le début de la première chimiothérapie cytotoxique pour le cancer de la prostate et du délai avant le premier événement squelettique symptomatique.

La supériorité de Nubeqa par rapport au placebo a été démontrée avec un rapport des risques (RR) de 0,413 (intervalle de confiance [IC] de 95 % : [0,341, 0,500], p < 0,000001), ce qui représente une réduction de 58,7 % du risque de métastases ou de décès.

La SSM médiane était de 40,4 mois (IC à 95 % : [34,33, non estimable]) dans le groupe traité par Nubeqa contre 18,4 mois (IC de 95 % : [15,51, 22,34]) dans le groupe recevant le placebo, ce qui représente une différence cliniquement significative de 21,9 mois en faveur de Nubeqa.

Les résultats de la survie sans métastases étaient cohérents dans tous les sous-groupes de patients, indépendamment du TDAPS, de l'utilisation antérieure d'agents de ciblage osseux ou de la maladie loco-régionale. D'autres sous-groupes présentant des résultats de SSM cohérents comprenaient les niveaux d'APS à la situation de référence, le score de Gleason au moment du diagnostic, l'âge, la région géographique, l'indice de rendement ECOG à la situation de référence, la race et le nombre de traitements hormonaux antérieurs.

La survie globale a été le premier paramètre secondaire analysé dans le cadre d'une analyse hiérarchique synchronisée. Au moment où les données ont été coupées, 136 des 240 événements prévus de SG pour l'analyse finale de la survie globale avaient eu lieu. Le RR pour l'analyse de la SG était de 0,706 (IC de 95 % : [0,501, 0,994], p = 0,045210). La valeur médiane de la SG n'a été atteinte dans aucun des deux groupes de traitement. Comme le niveau de signification alpha prédéfini pour cette analyse intermédiaire de la SG était de 0,0005, ce résultat n'a pas été considéré comme statistiquement significatif à l'époque. Cependant, une tendance à l'amélioration de la survie a été observée chez les patients traités par Nubeqa.

Les autres paramètres secondaires n'ont pas permis de tirer des conclusions, car le plan d'analyse statistique hiérarchique prédéfini ne permettait pas de procéder à des tests formels si l'analyse de la SG n'était pas significative. Toutefois, les analyses descriptives ont confirmé les résultats de la SSM comme suit :

  • Le temps médian avant la progression de la douleur était de 40,3 mois dans le groupe traité par Nubeqa (IC de 95 % : [33,21, 41,20]), contre 25,4 mois dans le groupe recevant le placebo (IC de 95 % : [19,09, 29,63]).
  • Le temps nécessaire à la première thérapie cytotoxique n'a pas été atteint dans le groupe traité par Nubeqa, et la médiane n'a donc pas pu être déterminée. La médiane dans le groupe recevant le placebo était de 38,2 mois (IC de 95 % : [35,55, 41,89]).
  • Le temps médian avant le premier événement squelettique symptomatique n'a pu être déterminé avec précision dans aucun des deux groupes de traitement en raison du faible nombre d'événements.

Dans l'ensemble, le traitement par Nubeqa plus traitement antiandrogénique chez les patients atteints de CPRCnm et présentant un risque élevé de métastases montre une amélioration significative par rapport au traitement antiandrogénique administré seul, en retardant les métastases distantes ou le décès. Le traitement par Nubeqa plus traitement antiandrogénique est bien toléré avec un profil d'innocuité gérable. Dans l'ensemble, les données fournies dans la présentation établissent un profil des bienfaits, de la nocuité et des incertitudes favorable pour l'utilisation de Nubeqa dans le traitement des patients atteints de CPRCnm, avec la réserve que Nubeqa n'a pas été étudié chez les patients atteints de CPRCnm à faible risque de développer des métastases.

Indication

La Présentation de drogue nouvelle relative à Nubeqa a été initialement déposée par le promoteur pour l'indication suivante :

  • Nubeqa est indiqué pour le traitement des patients atteints de cancer de la prostate résistant à la castration non métastatique (CPRCnm).

Santé Canada a révisé l'indication proposée pour mieux refléter la population de patients étudiée dans l'étude pivot. Il a été jugé raisonnable de ne pas limiter l'indication de manière à exclure le traitement des patients à faible risque en raison de l'effet positif significatif de Nubeqa, la cible RA du darolutamide, et parce que la définition précise du CPRCnm à risque élevé évolue encore. En conséquence, Santé Canada a approuvé l'indication suivante :

  • Nubeqa est indiqué pour le traitement des patients atteints de cancer de la prostate résistant à la castration non métastatique (CPRCnm).
    • On n'a pas étudié Nubeqa chez les patients atteints de CPRCnm chez qui le risque de développement de métastases était faible. Le profil avantages-risques chez ces patients est inconnu.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Nubeqa approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Innocuité clinique

Le profil d'innocuité clinique de Nubeqa (darolutamide) a été principalement établi à partir de l'étude pivot de phase III, ARAMIS, qui est décrite dans la section Efficacité clinique. Les patients de cette étude présentaient un CPRCnm, avec un risque élevé de développer des métastases.

Un comité de surveillance des données et de la sécurité (CSDC), également appelé comité de surveillance des données (CSD), a été créé pour contrôler périodiquement la sécurité et les risques liés aux avantages pour les patients de l'étude, et pour remplir d'autres fonctions. En cas de toxicités cliniquement significatives, ou si la sécurité du patient l'exige, la dose du traitement à l'étude pourrait être retardée ou réduite à 300 mg deux fois par jour (600 mg par jour au total). Le dosage du traitement de l'étude en dessous de 300 mg deux fois par jour n'était pas autorisé. Les réactions indésirables ont été classés du moins graves (grade 1) au plus grave (grade 4), le grade 5 étant une issue fatale.

Les réactions indésirables entraînant l'arrêt définitif du médicament à l'étude se sont produites à un taux similaire dans les deux groupes (Nubeqa et placebo), à 8,9 % contre 8,7 %, respectivement. Les réactions indésirables les plus fréquentes ayant entraîné l'arrêt définitif du médicament à l'étude dans le groupe traité par Nubeqa ont été l'insuffisance cardiaque (0,4 %) et le décès (de cause non précisée ou inconnue) (0,4 %). Dans le groupe placebo, ces réactions ont été rapportées chez 0,7 % et 0,2 % des patients, respectivement. L'insuffisance cardiaque a également été la raison la plus fréquemment citée pour l'arrêt du traitement dans le groupe recevant le placebo.

Des modifications de dose (interruption, retard ou réduction) ont été nécessaires pour 15,2 % des patients du groupe traité par Nubeqa et pour 9,7 % des patients du groupe recevant le placebo. La dose a été augmentée à nouveau à 600 mg chez la majorité des patients qui ont subi une modification de la dose dans les deux groupes (Nubeqa et placebo).

Des réactions indésirables de grade 3 ou inférieur ont été signalés chez 22,5 % des patients du groupe traité par Nubeqa contre 17,9 % des patients du groupe recevant le placebo. La réaction indésirable la plus fréquente dans les deux groupes de traitement était l'hypertension (3,1 % dans le groupe traité par Nubeqa contre 2,2 % dans le groupe recevant le placebo), suivie de la rétention urinaire (1,6 % contre 2,0 %) et de l'hématurie (1,0 % contre 1,3 %).

Des réactions indésirables de grade 4 ou inférieur ont été signalés chez 2,2% des patients du groupe traité par Nubeqa contre 1,6% des patients du groupe recevant le placebo. Il s'agissait notamment d'infarctus aigu du myocarde, d'hyperglycémie, d'accident ischémique cérébral et d'insuffisance respiratoire, qui se sont tous produits chez 0,2 % des patients du groupe traité par Nubeqa. Aucune réaction correspondante n'a été signalée dans le groupe recevant le placebo.

Les sujets spéciaux ont été définis comme des réactions ou des troubles représentant des risques potentiels ou connus associés au traitement antiandrogénique ou à de nouveaux antiandrogènes. Le traitement par Nubeqa n'a entraîné aucun risque supplémentaire des événements indésirables tels que fracture, chute, crise d'épilepsie, hypertension, perte de poids, déficience mentale, diabète et hyperglycémie, troubles cardiovasculaires, troubles cérébrovasculaires, vasodilatation et bouffées vasomotrices, troubles de l'humeur dépressive et troubles mammaires, y compris la gynécomastie.

Une sous-étude de l'étude pivot ARAMIS a évalué l'allongement de l'intervalle QTc. Les résultats de cette étude, ainsi que des études précliniques et cliniques incluses dans le programme de développement, soutiennent la conclusion que Nubeqa n'entraîne pas de fortes augmentations moyennes de l'intervalle QTc (c'est-à-dire ≥ 20 ms).

Les paramètres de la qualité de vie liés à la santé confirment que le profil de toxicité de Nubeqa est acceptable par rapport à celui du placebo.

Dans l'ensemble, le profil d'innocuité de Nubeqa est jugé acceptable. Les réactions indésirables intolérables peuvent être gérés de manière adéquate en réduisant la dose ou en arrêtant la prise du médicament jusqu'à ce que les symptômes s'améliorent. Des mises en garde et des précautions appropriées sont en place dans la monographie de produit de Nubeqa approuvée pour répondre aux problèmes d'innocuité cernés.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Nubeqa approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

 

 

 

7.2 Motifs non cliniques de la décision

 

L'examen non clinique de Nubeqa a été réalisé par la Therapeutic Goods Administration (TGA) d'Australie (dans le cadre d'une initiative de partage du travail avec le Canada, Singapour et la Suisse. L'examen de la présentation a été effectué en collaboration, chaque agence de réglementation partageant le résultat de son examen avec les autres. Cependant, chaque organisme de réglementation a pris sa décision concernant l'autorisation de manière indépendante.

Le darolutamide inhibe de manière compétitive la liaison des androgènes, la translocation nucléaire du RA et la transcription médiée par RA. Le darolutamide a diminué la prolifération des cellules tumorales in vitro et a entraîné l'inhibition de la croissance des tumeurs dans les modèles de xénogreffes du cancer de la prostate in vivo.

L'exposition au darolutamide in vitro et in vivo a été suffisante pour identifier la toxicité hématologique, reproductive et clastogène. De plus, selon le mécanisme d'action, le darolutamide devrait induire une toxicité embryo-fœtale et altérer la fertilité.

Dans l'ensemble, les toxicités identifiées ont été considérées comme des risques gérables et acceptables pour le cadre pathologique proposé pour le CPRCnm. Les principaux résultats non cliniques et les risques associés sont correctement indiqués dans la monographie de produit de Nubeqa.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Nubeqa approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

 

 

7.3 Motifs d'ordre qualitatif

 

L'examen de qualité de Nubeqa a été réalisé par Santé Canada dans le cadre d'une initiative de partage du travail avec l'Australie, Singapour et la Suisse. L'examen de la présentation a été effectué en collaboration, chaque agence de réglementation partageant le résultat de son examen avec les autres. Cependant, chaque organisme de réglementation a pris sa décision concernant l'autorisation de manière indépendante.

L'information soumise sur les caractéristiques chimiques et la fabrication de Nubeqa montre que la substance médicamenteuse et le produit pharmaceutique peuvent être fabriqués de façon à répondre systématiquement aux spécifications approuvées. Des études appropriées au développement et à la validation ont été menées, et des contrôles adéquats sont en place pour les procédés commerciaux. Les modifications apportées au procédé de fabrication et à la formulation effectuées tout au long du développement du produit pharmaceutique ont été examinées et jugées acceptables. D'après les données sur la stabilité soumise, la durée de conservation proposée de 36 mois est jugée acceptable lorsque le produit est entreposé à la température ambiante (entre 15ºC et 30ºC).

On estime que les limites proposées concernant les impuretés liées au médicament ont été raisonnablement qualifiées, c'est-à-dire qu'elles se situent dans les limites établies par l'International Council for Harmonisation [l'ICH] et/ou qu'elles sont qualifiées à partir d'études toxicologiques.

Toutes les installations participant à la production sont conformes aux bonnes pratiques de fabrication.

Tous les ingrédients non médicinaux (décrits précédemment) présents dans le produit pharmaceutique sont autorisés en vertu du Règlement sur les aliments et drogues pour usage dans les médicaments.

Un excipient présent dans Nubeqa, le lactose monohydraté, est d'origine animale. Conformément à la directive européenne « Note explicative concernant la réduction du risque de transmission des agents des encéphalopathies spongiformes animales par les médicaments à usage humain et vétérinaire » (EMA/410/01), le produit pharmaceutique peut être considéré comme sûr en ce qui concerne l'encéphalopathie spongiforme transmissible (EST). Par conséquent, il n'y a pas de risque de transmission de l'encéphalopathie spongiforme à partir de l'utilisation pharmaceutique du produit pharmaceutique.