Sommaire des motifs de décision portant sur Mylotarg

 

Pharmacologie clinique

La gemtuzumab ozogamicine (ingrédient médicinal de Mylotarg) est un conjugué anticorps‑médicament composé de l'anticorps monoclonal dirigé contre le CD33 (hP67.6, immunoglobuline humanisée recombinante [Ig] G4, anticorps kappa) qui est lié de manière covalente à l'antibiotique antitumoral cytotoxique calichéamicine (N‑acétyl gamma‑calichéamicine diméthyle hydrazide). Une fois introduite dans le corps humain, par perfusion intraveineuse, la portion d'anticorps de la gemtuzumab ozogamicine se lie spécifiquement à l'antigène CD33. L'antigène CD33 est une protéine que l'on trouve à la surface des blastes leucémiques myéloïdes et des cellules normales immatures de lignée myélomonocytaire, mais pas sur les cellules souches hématopoïétiques normales. Après que la gemtuzumab ozogamicine se lie à l'antigène CD33, le complexe antigène‑anticorps se déplace vers l'intérieur de la cellule. Une fois à l'intérieur de la cellule, le dérivé de la calichéamicine est libéré. Le dérivé de la calichéamicine se fixe à l'acide désoxyribonucléique (ADN), ce qui entraîne la rupture du double brin d'ADN et la mort de la cellule myéloïde.

Des essais de cytotoxicité in vitro ont montré que la gemtuzumab ozogamicine était efficace pour tuer de manière sélective les cellules cibles de la lignée cellulaire de leucémie humaine (HL‑60). On suppose qu'un pourcentage élevé de sites antigéniques CD33 doit être saturé pour que la calichéamicine soit délivrée au maximum aux cellules blastiques leucémiques. Une saturation périphérique en CD33 presque maximale a été observée dans toutes les études après l'administration de gemtuzumab ozogamicine à des doses de 2 mg/m² et plus.

La pharmacocinétique de la gemtuzumab ozogamicine est décrite en mesurant les caractéristiques pharmacocinétiques de l'anticorps (hP67.6) ainsi que des dérivés de la calichéamicine totale et non conjuguée. Étant donné que la portion de hP67.6 rend la cible sélective sur la molécule intacte, et que les dosages de Mylotarg sont rapportés en termes de milligrammes de protéine (hP67.6), les résultats de la concentration de hP67.6 sont rapportés comme les principales mesures pharmacocinétiques. Une fois que la gemtuzumab ozogamicine se lie à la cible, elle est internalisée et le N‑acétyl calichéamicine diméthyle hydrazide est libéré par clivage hydrolytique.

Aucune donnée pharmacocinétique clinique n'a été recueillie en utilisant le schéma fractionné; cependant, la pharmacocinétique a été simulée en utilisant un modèle pharmacocinétique standard de population à deux compartiments avec une clairance en fonction du temps du compartiment central. D'après les simulations, bien que la dose totale du schéma posologique fractionné soit la moitié de celle du schéma posologique original (9 contre 18 mg/m²), la surface totale prévue sous la courbe de concentration plasmatique en fonction du temps (SSC) de la hP67,6 au cours du traitement est de 25 %, et la concentration maximale observée (C_max) est de 24 %, des valeurs du schéma posologique original de 9 mg/m², car la pharmacocinétique est non linéaire. Lorsque la gemtuzumab ozogamicine est administrée à 3 mg/m² les jours 1, 4 et 7, la C_max de la hP67.6, qui se produirait à la fin de la perfusion, devrait être de 0,38 mg/L après la première dose et passer à 0,63 mg/L après la troisième dose.

Dans l'ensemble, les études de pharmacodynamique et de pharmacocinétique des populations incluses dans la présentation de nouveau médicament de Mylotarg soutiennent l'utilisation de Mylotarg pour l'indication recommandée.

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit de Mylotarg approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Efficacité clinique

L'efficacité clinique de Mylotarg (gemtuzumab ozogamicine) en association avec la daunorubicine (DNR) et la cytarabine (AraC) pour le traitement des patients adultes atteints de leucémie myéloïde aiguë (LMA) de novo non traitée auparavant était principalement fondée sur un essai clinique ouvert de phase III, randomisé, à deux bras parallèles, connu sous le nom d'ALFA‑0701. Le principal objectif de l'essai était de comparer l'efficacité clinique de la daunorubicine (DNR) et de la cytarabine (AraC) en combinaison avec des doses fractionnées de Mylotarg par rapport à la DNR et à l'AraC seuls.

L'essai ALFA‑0701 a été conçu avec 271 patients randomisés dans un rapport de 1:1, soit dans le groupe de traitement par Mylotarg (Mylotarg + DNR + AraC, nombre de patients [n] = 135), soit dans le groupe témoin (DNR + AraC, n = 136). Selon le groupe de traitement randomisé, les patients ont reçu un traitement d'induction composée de DNR (60 mg/m² les jours 1 à 3) et d'AraC (200 mg/m² les jours 1 à 7) en combinaison ou non avec Mylotarg 3 mg/m² (jusqu'à un maximum d'un fiole de 4,5 mg) les jours 1, 4 et 7. Les patients qui n'ont pas obtenu de réponse après la première induction pouvaient recevoir une seconde induction avec DNR + AraC à la dose suivante : DNR 35 mg/m²/jour les jours 1 et 2, et AraC 1 g/m² toutes les 12 heures du jour 1 au jour 3. Mylotarg n'a pas été administré lors de la seconde induction. Les patients qui ont obtenu une réponse ont ensuite reçu un traitement de consolidation avec 2 séries de traitements, dont DNR (60 mg/m² le jour 1 du traitement de consolidation 1, 60 mg/m² les jours 1 et 2 du traitement de consolidation 2) et AraC (1 g/m² toutes les 12 heures les jours 1 à 4) avec ou sans Mylotarg 3 mg/m² (jusqu'à un maximum d'un fiole) le jour 1 selon leur randomisation initiale. Les patients qui ont connu une rémission étaient également admissibles pour une allogreffe. Un intervalle d'au moins 2 mois entre la dernière dose de Mylotarg et la greffe a été recommandé.

Le principal paramètre d'efficacité de l'essai clinique ALFA‑0701 était la survie sans événement, mesurée à partir de la date de randomisation jusqu'à l'échec d'induction, la rechute ou le décès, quelle qu'en soit la cause. L'échec d'induction et la rechute ont été évalués par un examen indépendant, la date de l'échec d'induction étant fixée à la date de randomisation. Le principal paramètre secondaire était la survie globale. La survie globale a été définie comme le temps écoulé entre la date de la randomisation et la date du décès, quelle qu'en soit la cause. La réponse globale, définie par les patients qui ont eu une rémission complète ou une rémission complète avec récupération incomplète des plaquettes, a également été évaluée.

Pour l'analyse primaire de l'essai, la durée médiane du suivi était de 25,5 mois pour les patients du groupe recevant Mylotarg et de 22,1 mois pour les patients du groupe témoin. Les résultats de l'analyse primaire ont démontré que l'ajout de Mylotarg en doses fractionnées (3 mg/m² × 3) à la chimiothérapie d'induction standard pour les patients atteints de LMA de novo non traités auparavant a entraîné une amélioration statistiquement significative de la survie sans événement. Sur la base d'un examen indépendant, le temps médian avant l'événement, tel qu'estimé par l'analyse de Kaplan‑Meier, était de 13,6 mois (IC de 95 % : 9,0, 19,2) pour le groupe recevant Mylotarg et 8,5 mois (IC de 95 % : 7,5, 12,0) pour le groupe témoin. Le rapport des risques (RR) correspondant a été estimé à 0,66 (IC de 95 %) : 0,49, 0,89), ce qui représente une réduction de 34 % du risque d'échec d'induction, de rechute ou de décès. Les résultats de la survie sans événement, selon l'évaluation des enquêteurs, étaient conformes à l'évaluation de l'examen indépendant avec une survie sans événement de 17,3 mois dans le groupe recevant Mylotarg et de 9,5 mois dans le groupe témoin (RR : 0,56, IC de 95 % : 0,42, 0,76). L'analyse indépendante de la survie sans événements a été considérée, par Santé Canada, comme l'analyse la plus pertinente de la survie sans événements pour cette étude. Cette analyse a permis de répondre aux préoccupations concernant les biais et les facteurs de confusion qui étaient attendus dans l'évaluation des chercheurs fondée sur la conception de l'étude.

L'un des principaux paramètres secondaires de l'étude ALFA‑0701 était la survie globale. La durée médiane du suivi pour la survie globale était de 47,6 mois et de 41,0 mois pour les patients du groupe recevant Mylotarg et du groupe témoin, respectivement. Le temps médian avant l'événement, tel qu'estimé par l'analyse de Kaplan‑Meier, était de 27,5 mois (IC de 95 % : 21,4, 45,6) pour les patients du groupe recevant Mylotarg et 21,8 mois (IC de 95 % : 15,5, 27,4) pour les patients du groupe témoin. Le RR pour la survie globale a été estimé à 0,81 (IC de 95 %) : 0,60, 1,10), ce qui représente une réduction de 19 % du risque de décès. Cependant, le résultat pour la survie globale n'était pas statistiquement significatif.

En outre, la réponse globale, parmi les 271 patients randomisés, était de 74,1 % pour les patients du groupe recevant Mylotarg et de 70,6 % pour les patients du groupe témoin.

Indication

La Présentation de drogue nouvelle relative à Mylotarg a été initialement déposée par le promoteur pour l'indication suivante :

• Mylotarg est indiqué en combinaison avec la daunorubicine (DNR) et la cytarabine (AraC) pour le traitement des patients âgés de 15 ans et plus atteints de leucémie myéloïde aiguë (LMA) de novo CD33 positive non traitée auparavant, à l'exception de la leucémie promyélocytaire aiguë.

Santé Canada a révisé l'indication proposée et a supprimé la formulation « patients âgés de 15 ans et plus » et l'a remplacée par « patients adultes » sur la base des éléments probants soumis. Les résultats observés dans la méta-analyse et le COG AAML0531 étaient insuffisants pour soutenir une indication pour les patients âgés de 15 à 17 ans.

• Mylotarg est indiqué en combinaison avec la daunorubicine (DNR) et la cytarabine (AraC) dans le traitement des patients adultes atteints de leucémie myéloïde aigüe (LMA) de novo et exprimant le CD33, non traitée auparavant, à l'exception de la leucémie promyélocytaire aiguë.

Étude à l'appui

L'étude COG AAML0531 a été menée auprès de 1 063 patients pédiatriques et jeunes adultes, âgés de 1 mois à 29 ans, chez qui une LMA de novo a été diagnostiquée. L'objectif de cette étude était de comparer la survie sans événement et la survie globale des patients atteints de LMA de novo randomisés entre la meilleure chimiothérapie actuelle avec ou sans Mylotarg.

La conception de l'étude était une étude de phase III randomisée, sans insu, dans laquelle les patients ont été répartis de manière aléatoire entre une chimiothérapie standard à 5 traitements seuls (cytarabine, daunorubicine et étoposide) ou la même chimiothérapie avec 2 doses de Mylotarg (3 mg/m²/dose). Mylotarg a été administré une fois pendant le traitement d'induction (cours 1) et une fois pendant le traitement d'intensification (cours 2). Le principal paramètre d'efficacité, à savoir la survie sans événement, a été amélioré pour le groupe recevant Mylotarg (RR : 0,84, IC de 95 % : 0,71, 1,0) avec une signification statistique marginale (p = 0,0431). La survie globale n'a pas été améliorée dans le groupe recevant Mylotarg par rapport au groupe sans Mylotarg (RR : 0,90, IC de 95 % : 0,72, 1,33).

Au cours de la deuxième période d'intensification, une plus grande proportion de patients dans le groupe recevant Mylotarg a connu un temps de récupération des neutrophiles prolongé (> 59 jours) par rapport au groupe comparateur (21,0 % contre 11,5 %), et bien qu'il y ait eu plus de décès dus à la maladie à l'étude dans le groupe de comparaison (83 [15,6 %] contre 57 [10,7 %] patients dans le groupe recevant Mylotarg), il y a eu plus de décès dus à une infection dans le groupe recevant Mylotarg (26 [4,9 %] contre 16 [3,0 %] patients dans le groupe comparateur). La dose optimale de Mylotarg à utiliser chez les patients pédiatriques n'a pas été établie. La conception de l'étude avait plusieurs limites et les résultats de cette étude doivent être interprétés avec prudence.

Dans l'ensemble, les résultats obtenus dans l'étude COG AAML0531 ne fournissent pas de preuves suffisantes pour justifier l'autorisation de Mylotarg dans la population pédiatrique avec le schéma posologique recommandé chez les patients adultes, comme indiqué dans la monographie de produit Mylotarg, pour les raisons suivantes :

• la survie sans événement a été marginalement significative avec la conception de l'étiquette ouverte et la survie sans événement n'a pas été examinée en insu au niveau central. De plus, il n'y avait aucune différence de survie globale entre les groupes de traitement;
• certains jeunes adultes ont été inclus dans l'essai;
• les types, la durée du traitement et le schéma posologique des chimiothérapies étaient différents de ceux utilisés dans l'essai pivot;
• le schéma posologique de Mylotarg était différent de celui utilisé dans l'essai pivot et de celui recommandé dans la monographie approuvée de Mylotarg;
• plus de patients sont morts d'une infection dans le groupe traité par Mylotarg que dans le groupe non traité par Mylotarg. La dose optimale de Mylotarg en combinaison avec la chimiothérapie ne peut être établie avec l'étude.

Méta-analyse

L'objectif de la méta-analyse était d'évaluer l'efficacité et l'innocuité de Mylotarg en combinaison avec la chimiothérapie par rapport à la chimiothérapie seule pour les patients nouvellement diagnostiqués de LMA et de syndrome myélodysplasique.

Au total, cinq essais randomisés et ouverts de phase III ont répondu aux critères de sélection. Les données individuelles des patients issues de ces essais ont été incluses dans cette méta-analyse. Dans ces essais, les patients âgés d'au moins 15 ans souffrant d'une LMA non traitée précédemment ont été randomisés pour recevoir soit une chimiothérapie d'induction standard, soit Mylotarg en association avec une chimiothérapie standard.

Parmi les 3 331 patients inclus dans l'analyse, 1 663 patients (49,9 %) ont été randomisés pour recevoir Mylotarg (3 mg/m² en dose unique, 3 × 3 mg/m² fractionnés ou 6 mg/m² en dose unique) tandis que 1 668 patients (50,1 %) ont été randomisés pour recevoir une chimiothérapie seule (pas Mylotarg).

Les résultats obtenus par la méta-analyse sont insuffisants pour soutenir une indication pour les patients âgés de 15 à 17 ans, car un seul essai inclus dans la méta-analyse contenait des patients pédiatriques (n = 44) et cet essai n'a pas réussi à démontrer l'efficacité de Mylotarg.

Sur la base de l'ensemble des éléments probants fournis concernant l'innocuité et l'efficacité de l'utilisation dans la population pédiatrique, un profil bénéfice-risque positif n'a pas pu être établi pour les patients âgés de 15 à 17 ans.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Mylotarg approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Innocuité clinique

L'évaluation globale de l'innocuité de Mylotarg a été fondée sur les données de l'essai pivot ALFA‑0701, décrit précédemment dans la section Efficacité clinique , des études en monothérapie et de l'expérience acquise après commercialisation. La population d'innocuité de l'essai pivot ALFA‑0701 était représentée par des patients qui avaient reçu au moins une dose de Mylotarg (n = 131) ou un traitement témoin (n = 137).

L'examen rétrospectif a montré que la majorité des patients de l'essai pivot ont subi un événement indésirable survenu pendant le traitement (EIST), 98,5 % des patients du groupe recevant Mylotarg et 94,2 % des patients du groupe témoin. L'incidence d'hémorragie et de maladie veino‑occlusive, de tout grade et de grade ≥ 3 était plus élevée chez les patients du groupe recevant Mylotarg que chez ceux du groupe témoin. Les EIST (tous grades confondus) les plus fréquemment signalés et dont l'incidence est la plus élevée dans le groupe recevant Mylotarg sont l'épistaxis (Mylotarg) : 62,6 % par rapport au groupe témoin : 36,5 %), le purpura (Mylotarg : 26,0 % par rapport au groupe témoin : 14,6 %), l'hématome (Mylotarg : 25,2 % par rapport au groupe témoin : 17,5 %), les pétéchies (Mylotarg : 22,9 % par rapport au groupe témoin : 16,8 %), les pétéchies (Mylotarg : 22,1 % par rapport au groupe témoin : 8,0 %), l'hématurie (Mylotarg : 19,1 % par rapport au groupe témoin : 10,2 %), les saignements gingivaux (Mylotarg : 17,6 % par rapport au groupe témoin : 8,8 %), hémorragie buccale (Mylotarg : 16,0% par rapport au groupe témoin : 4,4 %) et, thrombocytopénie (Mylotarg : 15,3 % par rapport au groupe témoin : 0 %).

L'incidence des événements indésirables graves survenus pendant le traitement (EIGST) était plus élevée chez les patients du groupe recevant Mylotarg que chez ceux du groupe témoin, soit 67,2 % contre 55,5 % respectivement. Les événements indésirables graves les plus pertinents sur le plan clinique dans le groupe recevant Mylotarg étaient l'hépatotoxicité, notamment la maladie veino‑occlusive/le syndrome d'obstruction sinusoïdale (3,8 %), l'hémorragie (9,9 %), l'infection grave (41,2 %) et le syndrome de lyse tumorale (SLT) (1,5 %), ainsi que les réactions liées à la perfusion. Un encadré « Mises en garde et précautions graves » a été inclus dans la monographie de produit Mylotarg pour mettre en évidence ces événements indésirables graves. Les EIGST les plus fréquemment signalés dans le groupe recevant Mylotarg étaient la thrombocytopénie, l'aspergillose broncho-pulmonaire, le choc septique, l'aplasie fébrile de la moelle osseuse et la septicémie bactérienne. L'incidence d'EIST mortel était similaire entre les groupes de traitement.

Les arrêts de traitement dus aux EIST étaient plus nombreux dans le groupe recevant Mylotarg que dans le groupe témoin, et principalement en raison de l'incidence plus élevée de thrombocytopénie et de maladie veino‑occlusive. Le trouble hépatobiliaire le plus fréquent était la maladie veino‑occlusive. Deux cas de maladie veino occlusive mortelle sont survenus dans le groupe recevant Mylotarg. Il est à noter que la majorité des cas de maladie veino‑occlusive se sont développés sans greffe préalable de cellules souches hématopoïétiques. L'incidence des troubles hépatobiliaires, autres que la maladie veino‑occlusive, était plus élevée chez les patients du groupe recevant Mylotarg. L'augmentation dans le groupe recevant Mylotarg était due à une plus grande incidence d'hépatite cholestatique, de lésions hépatiques cholestatiques, de lésions hépatiques mixtes, de lésions hépatiques induites par le médicament et de résultats d'analyses anormales de la fonction hépatique.

Une incidence plus élevée d'anomalies de laboratoire de la chimie du foie a également été observée chez les patients du groupe recevant Mylotarg par rapport au groupe témoin. Une incidence plus élevée de valeurs de laboratoire de grade 3 et de grade 4 a été observée chez les patients du groupe recevant Mylotarg, qui comprenait une phosphatase alcaline élevée, une aspartate aminotransférase (AST) élevée, un taux de bilirubine élevé, un faible taux de phosphate, un faible taux de potassium et un faible taux de sodium. Les patients du groupe recevant Mylotarg ont connu une incidence plus élevée de thrombocytopénie persistante, et le temps de récupération des plaquettes a été plus long pour les patients du groupe Mylotarg que pour ceux du groupe témoin. Ce phénomène a été observé de manière constante tout au long des phases de traitement. En outre, le nombre médian de transfusions de plaquettes était plus élevé pour les patients du groupe recevant Mylotarg que pour ceux du groupe témoin, soit 23,0 contre 12,0 respectivement.

Le nombre de décès survenus au cours de l'essai ALFA‑0701 était de 80 (59,3 %) dans le groupe recevant Mylotarg et de 88 (64,7 %) dans le groupe témoin. La progression de la maladie ou la rechute était la raison la plus fréquente du décès. Les décès dus à un choc septique, une hémorragie et une toxicité hépatique sont plus fréquents chez les patients du groupe recevant Mylotarg. La fréquence des décès précoces (dans les 28 ou 30 jours suivant la dernière dose d'un traitement de l'étude) était similaire entre les groupes de traitement. La mortalité liée au traitement était légèrement plus élevée pour les patients du groupe recevant Mylotarg, 5,3 % contre 3,6 % dans le groupe témoin. Cette augmentation est due aux décès dus aux hémorragies et à l'hépatotoxicité. Dans l'ensemble, ces risques ont été correctement pris en considération dans la monographie de produit Mylotarg.

Lors de l'examen de la présentation de nouveau médicament pour Mylotarg, l'analyse de la toxicité cardiaque effectuée a été jugée inadéquate. Aucun examen cardiovasculaire clinique de l'allongement de l'intervalle QT ou de l'espace PR n'a été effectué. L'allongement de l'intervalle QT et de l'espace PR sont un risque connu associé à d'autres conjugués anticorps-médicaments contenant de la calichéamicine. Un allongement de l'intervalle QT a été observé chez les patients qui ont été traités par Mylotarg. Ce risque pour la sécurité cerné a été inclus dans la monographie de produit Mylotarg. En outre, il existe peu de données sur les anticorps anti-médicament (ADA). L'immunogénicité a été définie comme un risque potentiel important dans le plan de gestion des risques de Mylotarg. Le promoteur a actuellement un essai clinique de phase IV en cours (B1761031), qui examine la monothérapie de Mylotarg chez les patients atteints de LMA récidivante/réfractaire CD33 positive. Cette étude examine la pharmacocinétique, l'intervalle QT corrigé (QTc) et les ADA. Le promoteur doit soumettre les résultats de cet essai à Santé Canada, si les résultats de l'essai ont une incidence sur le rapport bénéfice/risque de Mylotarg.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Mylotarg approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.