Sommaire des motifs de décision portant sur Beovu

 

Pharmacologie clinique

Le brolucizumab, l'ingrédient médicinal de Beovu, est un inhibiteur du facteur de croissance endothélial vasculaire (VEGF) humanisé qui se lie aux isoformes du VEGF‑A (par exemple VEGF₁₁₀, VEGF₁₂₁ et VEGF₁₆₅), empêchant ainsi la liaison du VEGF‑A à ses récepteurs : VEGFR‑1 et VEGFR‑2.

La forme néovasculaire (humide) de la dégénérescence maculaire liée à l'âge (DMLA est caractérisée par la prolifération de vaisseaux sanguins anormaux dans la choroïde (néovascularisation choroïdienne). Les fuites de sang et de liquide provenant de la néovascularisation choroïdienne peuvent provoquer un épaississement de la rétine ou un œdème. Lors d'études cliniques, des réductions de l'épaisseur du sous‑champ rétinien central ont été observées chez des patients atteints de DMLA humide traités par Beovu.

Beovu est administré directement dans le corps vitré pour exercer des effets locaux dans l'œil. Après une seule administration intravitréenne de 6 mg de brolucizumab par œil à des patients atteints de DMLA humide, la concentration sérique maximale moyenne géométrique (C_max) de brolucizumab libre était de 49,0 ng/mL (fourchette : 8,97 à 548 ng/mL) et a été atteint en 1 jour, après la dose. La demi‑vie systémique moyenne a été estimée à 4,3 jours (écart‑type : ± 2,2 jours).

Selon le schéma posologique intravitréen proposé, les concentrations de brolucizumab étaient généralement proches ou inférieures à la limite de quantification (< 0,5 ng/mL) environ 4 semaines après l'administration et aucune accumulation dans le sérum n'a été observée chez la plupart des patients.

Aucune étude sur le métabolisme et l'excrétion des médicaments n'a été réalisée. En tant que fragment d'anticorps à chaîne unique, le brolucizumab libre devrait être éliminé par le métabolisme via la protéolyse et l'élimination médiée par la cible et/ou l'excrétion rénale passive.

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit de Beovu approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiquess.

Efficacité clinique

L'efficacité clinique de Beovu (brolucizumab) a été démontrée dans deux études de phase III randomisées, multicentriques, à double insu, contrôlées par un principe actif et de non‑infériorité : RTH258‑C001 (HAWK) et RTH258‑C002 (HARRIER). Au total, 1 817 patients atteints de DMLA humide ont reçu Beovu ou de l'aflibercept, un médicament approuvé pour le traitement de la DMLA humide.

Les patients de l'étude HAWK ont été randomisés pour recevoir 3 mg de Beovu, 6 mg de Beovu ou 2 mg d'aflibercept dans un rapport de 1:1:1. Les patients de l'étude HARRIER ont été randomisés pour recevoir 6 mg de Beovu ou 2 mg d'aflibercept dans un rapport de 1:1. Dans les deux études, après les trois premières doses mensuelles (semaine 0, 4 et 8), Beovu a été administré toutes les 8 ou 12 semaines sur la base de mesures visuelles et anatomiques de l'activité de la maladie déterminées par les médecins traitants. Les patients qui ont montré une activité de la maladie ont été ajustés à un intervalle de 8 semaines entre les doses jusqu'à la fin des études. L'aflibercept a été administré toutes les 8 semaines, quelle que soit l'activité de la maladie, après les 3 premières doses mensuelles (semaine 0, 4 et 8). La durée totale des études HAWK et HARRIER était de 96 semaines.

Pour les deux études, le principal paramètre d'efficacité était le changement de la meilleure acuité visuelle corrigée (MAVC) de la situation de référence à la semaine 48. Ce résultat a été mesuré par le Letter Score de l'étude ETDRS (Early Treatment Diabetic Retinopathy Study), l'objectif principal étant de démontrer la non‑infériorité de Beovu par rapport à l'aflibercept en utilisant une marge de non‑infériorité de 4 lettres.

Beovu administré toutes les 8 ou 12 semaines a démontré une efficacité non‑inférieure à l'aflibercept 2 mg administré toutes les 8 semaines pour le changement de la MAVC de la situation de référence à la semaine 48. Dans l'étude HAWK, la variation moyenne de la MAVC entre la situation de référence et la semaine 48 était de 6,6 lettres et de 6,8 lettres pour le Beovu 6 mg et l'aflibercept 2 mg, respectivement. La différence moyenne moindres carrés entre les bras Beovu et aflibercept était de ‑0,2 lettre (limite inférieure de l'intervalle de confiance [IC] de 95 % = ‑2,1 lettres, p < 0,0001 pour le test de non‑infériorité). Dans l'étude HARRIER, la variation moyenne de la MAVC entre la situation de référence et la semaine 48 était de 6,9 lettres et de 7,6 lettres pour Beovu 6 mg et l'aflibercept 2 mg, respectivement. La différence moyenne moindres carrés entre les bras Beovu et aflibercept était de ‑0,7 lettre (limite inférieure de l'intervalle de confiance [IC] de 95 % = ‑2,4 lettres, p < 0,0001 pour le test de non‑infériorité).

À la semaine 96, le changement moyen de la MAVC par rapport à la valeur de référence dans les études HAWK et HARRIER était de 5,9 lettres et 6,1 lettres pour Beovu 6 mg et de 5,3 lettres et 6,6 lettres pour l'aflibercept 2 mg, respectivement.

Parmi les patients randomisés pour recevoir 6 mg de Beovu dans les études HAWK et HARRIER, la proportion qui est restée sur l'intervalle de dosage de 12 semaines jusqu'à la semaine 48 était de 56 % et 51 %, respectivement, et de 45 % et 39 % jusqu'à la semaine 96, respectivement. Parmi les patients identifiés comme admissibles pour le premier intervalle posologique de 12 semaines, 85 % des patients HAWK et 82 % des patients HARRIER sont restés sur l'intervalle posologique de 12 semaines jusqu'à la semaine 48.

Les différences entre les doses de 6 mg et de 3 mg de Beovu pour le changement de MAVC de la situation de référence à la semaine 48 ont été limitées (6,6 lettres contre 6,1 lettres). Une proportion légèrement plus élevée (56 % c. 49 %) de patients est restée sur l'intervalle de dosage de 12 semaines dans le groupe Beovu 6 mg que dans le groupe Beovu 3 mg à la semaine 48.

Dans l'ensemble, les résultats des essais cliniques montrent que les patients traités avec Beovu ont montré une amélioration de l'acuité visuelle similaire à celle des patients traités avec l'aflibercept. Beovu offre une option aux patients admissible à une fréquence de traitement réduite. La dose recommandée est de 6 mg (0,05 mL) par mois pendant les 3 premiers mois. Ensuite, le dosage est poursuivi à des intervalles de 8 ou 12 semaines selon le jugement du médecin, sur la base de l'évaluation de l'activité de la maladie.

Indication

La présentation de drogue nouvelle pour Beovu a été déposée par le promoteur avec l'indication suivante, que Santé Canada a ensuite approuvée :

Indication

La présentation de drogue nouvelle pour Beovu a été déposée par le promoteur avec l'indication suivante, que Santé Canada a ensuite approuvée :

• Beovu (brolucizumab) est indiqué pour le traitement de la forme néovasculaire (humide) de la dégénérescence maculaire liée à l'âge (DMLA).

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Beovu approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Innocuité clinique

L'innocuité de Beovu a été évaluée dans deux études de phase III (HAWK et HARRIER) décrites précédemment dans la section Efficacité clinique. Comme pour les autres inhibiteurs du VEGF, les protéines thérapeutiques et les injections intravitréennes, il existe des risques déterminés et potentiels d'inflammation/endophtalmie intraoculaire, de décollement/déchirement de la rétine, de cataracte traumatique, d'augmentation de la pression intraoculaire, d'événements thromboemboliques artériels et d'hypersensibilité.

Le taux d'inflammation intraoculaire/endophtalmie était plus élevé dans le groupe recevant Beovu 6 mg (5 %) que dans le groupe recevant l'aflibercept 2 mg (1%). Les réactions indésirables à un médicament les plus fréquemment signalés chez ≥ 5 % des patients traités avec 6 mg de Beovu, par rapport à 2 mg d'aflibercept, étaient la réduction de l'acuité visuelle (7 % contre 8 %), la cataracte (7 % contre 11 %), l'hémorragie conjonctivale (6 % contre 7 %), les flottements du vitré (5 % contre 3 %) et les douleurs oculaires (5 % contre 6 %). Les réactions indésirables graves à un médicament moins fréquents signalés chez moins de 1 % des patients traités avec 6 mg de Beovu étaient l'endophtalmie, la cécité, l'occlusion des artères rétiniennes et le décollement de la rétine. Les réactions indésirables à un médicament les plus fréquemment signalés qui ont entraîné l'arrêt définitif du traitement par Beovu étaient l'endophtalmie, l'uvéite et l'occlusion des artères rétiniennes.

Il n'y avait pas de différences cliniquement significatives entre les doses de 6 mg et 3 mg de Beovu dans le profil d'innocuité.

Le taux d'événements thromboemboliques artériels dans les deux études était de 4,5 % dans les bras Beovu regroupés contre 4,7 % dans les bras aflibercept regroupés.

Des anticorps anti‑brolucizumab ont été détectés dans l'échantillon prétraitement de 36 % à 52 % des patients naïfs de traitement. Après l'administration de Beovu, des anticorps anti‑brolucizumab ont été détectés dans au moins un échantillon de sérum chez 53 % à 67 % des patients. Des inflammations intraoculaires ont été observées chez 6 % des patients chez qui des anticorps anti‑brolucizumab avaient été détectés, contre 1 % chez les patients chez qui aucun anticorps anti‑brolucizumab n'avait été détecté pendant le traitement par Beovu. La signification clinique des anticorps anti‑brolucizumab sur l'efficacité clinique et l'innocuité n'est pas claire pour le moment.

Beovu est injecté par un professionnel de la santé directement dans le globe oculaire. La dose recommandée est de 6 mg (0,05 mL) par mois pendant les 3 premiers mois. Par la suite, le médecin peut individualiser les intervalles de traitement en fonction de l'activité de la maladie évaluée par l'acuité visuelle et/ou les paramètres anatomiques. Il est suggéré de procéder à une évaluation de l'activité de la maladie 16 semaines après le début du traitement et de l'évaluer régulièrement par la suite. Chez les patients sans activité de la maladie, un traitement toutes les 12 semaines pourrait être envisagé. Chez les patients présentant une activité de la maladie, un traitement toutes les 8 semaines pourrait être envisagé.

Beovu n'a pas été étudié chez les patients pédiatriques (moins de 18 ans), par conséquent, Santé Canada n'a pas autorisé d'indication pour un usage pédiatrique. Selon le mécanisme d'action anti‑VEGF, Beovu doit être considéré comme potentiellement tératogène et embryotoxique/foetotoxique. Beovu n'est pas recommandé pendant la grossesse, sauf si les avantages potentiels l'emportent sur les risques potentiels pour le fœtus. On ignore si Beovu est transféré au lait humain et il n'existe aucune donnée sur les effets de Beovu sur un enfant allaité ou sur la production de lait. En raison du risque de réactions indésirables aux médicaments chez l'enfant allaité, l'allaitement n'est pas recommandé pendant le traitement par Beovu pendant au moins un mois après la dernière dose. Aucun ajustement du régime posologique n'est nécessaire pour un usage gériatrique.

Dans l'ensemble, les avantages de Beovu (6 mg/0,05 mL) l'emportent sur les risques du traitement indiqué de la DMLA humide. Le profil avantages/risques de Beovu est favorable dans la population cible.

Des mises en garde et des précautions sont présentes dans la monographie de produit de Beovu pour répondre aux problèmes d'innocuité cernés.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Beovu approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.