Sommaire des motifs de décision portant sur Piqray

Décisions d'examen

Le sommaire des motifs de décision explique les raisons pour lesquelles un produit a reçu une autorisation de vente au Canada. Le document comprend les considérations portant sur la réglementation, l’innocuité, l’efficacité et la qualité (sur le plan de la chimie et de la fabrication).


Type de produit:

Médicament
  • Ce document est une traduction française du document anglais approuvé.

Les sommaires des motifs de décision (SMD) présentent des renseignements sur l'autorisation initiale d'un produit. Le SMD portant sur Piqray est accessible ci-dessous.

Activité récente relative à Piqray

Les SMD relatifs aux médicaments autorisés après le 1er septembre 2012 seront mis à jour afin d'inclure des renseignements sous forme de tableau des activités postautorisation (TAPA). Le TAPA comprendra de brefs résumés d'activités telles que la présentation de demandes de nouvelles utilisations, ainsi que les décisions de Santé Canada (positives ou négatives). Les TAPA seront mis à jour régulièrement en ce qui a trait aux activités postautorisation tout au long du cycle de vie du produit.

Sommaire des motifs de décision (SMD) portant sur Piqray

SMD émis le : 2020-08-27

L'information suivante concerne la présentation de drogue nouvelle pour Piqray.

Alpélisib

Identification(s) numérique(s) de drogue(s):

  • DIN 02497042 - 50 mg comprimé, administration orale
  • DIN 02497069 - 150 mg comprimé, administration orale
  • DIN 02497077 - 200 mg comprimé, administration orale
  • DIN 02497085 - 50 mg et 200 mg comprimé/trousse, administration orale

Novartis Pharmaceuticals Canada Inc.

Présentation de drogue nouvelle, numéro de contrôle : 226941

Le 11 mars, 2020, Santé Canada a émis à l'intention de Novartis Pharmaceuticals Canada Inc. un avis de conformité pour le produit pharmaceutique Piqray.

L'autorisation de mise en marché s'appuie sur l'information portant sur la qualité (chimie et fabrication), ainsi que les études non cliniques (pharmacologie et toxicologie) et cliniques (pharmacologie, innocuité et efficacité) présentées. D'après l'évaluation des données reçues effectuée par Santé Canada, le profil avantages-risques de Piqray, en association avec le fulvestrant, est favorable pour le traitement des femmes postménopausées et des hommes atteints d'un cancer du sein avancé ou métastatique porteur d'une mutation du gène PIK3CA et exprimant des récepteurs hormonaux (RH‑positif), mais pas HER2 (HER2‑négatif), et ayant progressé après un traitement endocrinien.

1 Sur quoi l'autorisation porte-t-elle?

Piqray, un agent antinéoplasique, en association avec le fulvestrant, a été autorisé pour le traitement des femmes postménopausées et des hommes atteints d'un cancer du sein avancé ou métastatique porteur d'une mutation du gène PIK3CA et exprimant des récepteurs hormonaux (RH-positif), mais pas HER2 (HER2‑négatif), et ayant progressé après un traitement endocrinien.

Piqray est contre-indiqué chez les patients qui sont hypersensibles à ce médicament ou à tout ingrédient de la formulation, y compris tout ingrédient non médicinal, ou composant du contenant.

L'innocuité et l'efficacité de Piqray en pédiatrie (moins de 18 ans) n'ont pas été établies. L'utilisation de Piqray n'est donc pas autorisée pour les patients pédiatriques.

Aucune différence globale d'innocuité et d'efficacité n'a été observée entre les patients gériatriques (65 ans ou plus) et les patients plus jeunes. Cependant, la toxicité gastro-intestinale (principalement diarrhées et nausées), l'hyperglycémie, la perte de poids, l'hypokaliémie et la dyspnée ont été signalées plus fréquemment chez les patients âgés.

Piqray a été autorisé selon les conditions d'utilisation décrites dans sa monographie de produit, en tenant compte des risques potentiels associés à l'administration du médicament.

Piqray (50 mg, 150 mg, 200 mg, 50 mg et 200 mg comprimés/trousse alpéslisib) se présente sous forme de comprimé. En plus de l'ingrédient médicinal alpéslisib, le comprimé contient de l'hypromellose, du stéarate de magnésium, du mannitol, de la cellulose microcristalline, du glycolate d'amidon sodique, de l'hypromellose, de l'oxyde de fer noir, de l'oxyde de fer rouge, du macrogol/polyéthylène glycol (PEG), du talc et du dioxyde de titane.

Pour de plus amples renseignements, veuillez consulter les sections Motifs d'ordre clinique, non clinique et qualitatif (caractéristiques chimiques et de fabrication).

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter également la monographie de produit de Piqray approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

2 Pourquoi Piqray a-t-il été autorisé?

Santé Canada estime que le profil avantages-risques de Piqray, en association avec le fulvestrant, est favorable pour le traitement des femmes postménopausées et des hommes atteints d'un cancer du sein avancé ou métastatique porteur d'une mutation du gène PIK3CA et exprimant des récepteurs hormonaux (RH-positif), mais pas HER2 (HER2‑négatif), et ayant progressé après un traitement endocrinien.

Au Canada, le cancer du sein est le cancer le plus souvent diagnostiqué chez les femmes et la deuxième cause de décès par cancer chez les femmes. En 2017, environ 26 000 cas de cancer du sein nouvellement diagnostiqués ont été signalés, ce qui représente près de 25 % de tous les nouveaux cas de cancer chez les femmes. Environ 5 000 femmes sont mortes du cancer du sein, ce qui représente 13 % de tous les décès par cancer chez les femmes. Chez les hommes, le cancer du sein est rare, puisqu'il représente moins de 1 % de tous les diagnostics de cancer du sein. En 2017, environ 30 hommes ont été diagnostiqués avec un cancer du sein et 60 hommes sont morts d'un cancer du sein.

Le cancer du sein peut être classé en différents sous-types histopathologiques fondés sur la surexpression ou l'amplification génique du récepteur hormonal (RH, récepteur d'œstrogène et récepteur de progestérone), et du récepteur 2 du facteur de croissance épidermique humain (HER2). Parmi les nouveaux cancers diagnostiqués chaque année dans le monde, environ 60 à 65 % sont RH‑positifs, 20 à 25 % sont des HER2‑positifs (RH‑positifs ou négatifs) et 15 à 18 % sont triplement négatifs.

Le traitement endocrinien est le traitement de choix pour les patients atteints d'un cancer du sein avancé à RH‑positif. Les traitements endocriniens comprennent des modulateurs sélectifs des récepteurs des œstrogènes (RE; tamoxifène), des antagonistes des récepteurs d'œstrogènes (fulvestrant) et des inhibiteurs de l'aromatase (létrozole, anastrozole et exémestane). Deux classes d'agents ciblés (la cible mammifère des inhibiteurs de la rapamycine [mTOR], et les inhibiteurs de la kinase 4/6 dépendants des cyclines [CDK4/6]) ont démontré leur efficacité clinique lorsqu'ils sont associés à un traitement endocrinien et ont obtenu les autorisations réglementaires dans le cancer du sein avancé RH‑positif, HER2‑négatif. Aucun biomarqueur prédictif relatif au mécanisme d'action des médicaments n'a été déterminé pour sélectionner les patients qui bénéficieraient le plus de ces traitements à ce jour.

La maladie progressive finit par se développer chez tous les patients en raison d'une résistance primaire (résistance de novo) ou d'une rechute/progression après une réponse initiale (résistance acquise). Malgré des progrès significatifs dans le traitement des patients atteints d'un cancer du sein à RH‑positif, le développement d'une résistance endocrinienne et donc la progression de la maladie restent un problème critique.

L'activation constitutive de la signalisation de la phosphatidylinositol 3‑kinase (PI3K) est supposée être une voie critique qui régule la prolifération cellulaire, le métabolisme du glucose, la croissance, la survie et l'apoptose. L'activation constitutive de cette voie a également été liée à la résistance à diverses interventions thérapeutiques. Les mutations du PIK3CA, le gène codant pour la sous-unité catalytique p110α du PI3K, sont présentes dans 34 % des cancers du sein chez l'humain et sont considérées comme l'un des principaux facteurs de cancer du sein. La majorité des mutations PIK3CA se présentent comme des points chauds de mutation dans les exons 9 et 20 et, dans une moindre mesure, dans l'exon 7. La forte prévalence des mutations PI3Kα dans les tumeurs du sein, et en particulier dans les tumeurs du sein RH‑positives, HER2‑négatives, souligne l'importance de tester le statut des mutations du gène PIK3CA pour orienter les décisions de traitement. Le croisement des voies de signalisation PI3K/AKT/mTOR et RE prédestine le cancer du sein RH‑positif, HER2‑négatif à un traitement de double inhibition avec un inhibiteur PI3K et un inhibiteur RE. Un traitement ciblé avec un inhibiteur de PIK3CA pourrait donc être considéré comme une option thérapeutique potentiellement valable.

L'alpelisib (l'ingrédient médicinal du Piqray) est un inhibiteur oral de la PI3Kα. Fulvestrant (Faslodex 50 mg/ml pour injection), un antagoniste des RE, a été approuvé pour le traitement du cancer du sein RE‑positif et HER2‑négatif localement avancé ou métastatique chez les femmes ménopausées qui n'ont pas été traitées auparavant par un traitement endocrinien ou dont la maladie a progressé suite à un traitement anti-œstrogène antérieur.

L'autorisation de mise sur le marché était principalement fondée sur une étude pivot de phase III, randomisée, à double insu contrôlée par placebo (SOLAR‑1, également connue sous le nom de C2301). Dans cette étude, Piqray, en association avec le fulvestrant, s'est avéré efficace pour le traitement des femmes postménopausées et des hommes ayant un cancer du sein avancé (métastatique ou au stade de récidives locorégionales) avec mutation du gène PIK3CA, à récepteurs hormonaux positifs et HER2‑négatifs après progression de la maladie suite à un régime endocrinien. Au total, 572 patients ont été inclus dans deux cohortes sur la base du statut de mutation du PIK3CA : 341 patients dans la cohorte avec mutation du PIK3CA et 231 patients dans la cohorte sans mutation du PIK3CA. Dans les deux cohortes, les patients ont ensuite été randomisés pour recevoir soit Piqray plus fulvestrant, soit un placebo plus fulvestrant. Le principal paramètre de l'étude était la survie sans progression (SSP), évaluée par les chercheurs sur la base de la version 1.1 des critères RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours, Critères d'évaluation de la réponse des tumeurs solides). L'étude a atteint son paramètre principal chez les patients présentant une mutation du gène PIK3CA, avec une amélioration cliniquement et statistiquement significative de la SSP évaluée par les investigateurs pour Piqray plus fulvestrant par rapport au placebo plus fulvestrant. Une réduction du risque de progression de la maladie ou de décès estimée à 35 % a été observée en faveur du groupe de traitement Piqray plus fulvestrant, avec une augmentation de la SSP médiane de 5,3 mois (de 5,7 à 11,0 mois). En outre, l'avantage de la SSP était généralement cohérent dans les analyses de sensibilité, de soutien et de sous-groupe prévues. Les données de survie globale, un paramètre secondaire, n'étaient pas matures, mais n'ont pas été préjudiciables aux patients traités par Piqray plus fulvestrant. D'autres paramètres secondaires, notamment le taux de réponse global et le taux de bénéfice clinique, sont venus appuyer le paramètre primaire. Les critères de preuve de concept n'ont pas été remplis dans la cohorte sans mutation du PIK3CA, ce qui indique un manque d'activité clinique dans cette population. Par conséquent, Piqray n'est pas recommandé pour les patients atteints d'un cancer du sein à récepteurs hormonaux positifs et HER2‑négatifs, sans mutation du gène PIK3CA.

L'évaluation de l'innocuité était principalement fondée sur les données d'innocuité de 571 patients de l'étude pivot. Presque tous les patients (99,3 %) du groupe Piqray plus fulvestrant ont subi au moins un événement indésirable. Les événements indésirables les plus fréquents étaient l'hyperglycémie, la diarrhée, les éruptions cutanées, les nausées, la fatigue et l'asthénie, la diminution de l'appétit, la stomatite, les vomissements et la perte de poids.

Les événements indésirables graves chez les patients traités par Piqray plus fulvestrant qui sont inclus dans un encadré « Mises en garde et précautions importantes » dans la monographie de produit de Piqray comprenaient une hypersensibilité (y compris une réaction anaphylactique), des réactions cutanées graves (y compris le syndrome de Stevens-Johnson), une hyperglycémie (y compris une acidocétose diabétique) et une pneumonie.

Piqray en association avec le fulvestrant a un profil d'innocuité gérable pour les patients atteints d'un cancer du sein avancé HER2‑négatif et RH‑positif. Les événements indésirables signalés sont principalement associés à l'inhibition de la voie PI3K, tels que l'hyperglycémie, les éruptions cutanées et la toxicité gastro-intestinale. Ces événements indésirables sont bien caractérisés et gérables par des modifications de dose et/ou des thérapies d'intervention.

Novartis Pharmaceuticals Canada Inc. a présenté à Santé Canada un plan de gestion des risques (PGR) relativement à Piqray. Après examen, ce PGR a été jugé acceptable. Le PGR est destiné à décrire les problèmes d'innocuité connus ou possibles, à présenter le plan de surveillance prévu et, le cas échéant, à décrire les mesures qui seront mises en place pour réduire les risques liés au produit.

Les étiquettes interne et externe, la notice d'accompagnement et la section des renseignements pour les patients sur les médicaments de la monographie de produit de Piqray qui ont été présentées répondent aux exigences réglementaires relatives à l'étiquetage, à l'utilisation d'un langage clair et aux éléments de conception.

Après évaluation des marques nominatives à présentation et à consonance semblables, le nom proposé de Piqray a été accepté.

Dans l'ensemble, les avantages thérapeutiques du traitement avec Piqray constatés dans l'étude pivot SOLAR 1 (également connue sous le nom de C2301) sont positifs et l'emportent sur les risques potentiels. Piqray a un profil d'innocuité gérable sur la base des données non cliniques et des études cliniques. Les problèmes d'innocuité relevés peuvent être gérés à l'aide de l'étiquetage et d'une surveillance adéquate. La monographie de produit de Piqray comporte des mises en garde et des précautions appropriées pour répondre aux préoccupations d'innocuité identifiées.

Cette présentation de drogue nouvelle répond aux exigences des articles C.08.002 et C.08.005.1; par conséquent, Santé Canada a émis l'avis de conformité prévu à l'article C.08.004 du Règlement sur les aliments et drogues. Pour de plus amples renseignements, veuillez consulter les sections Motifs d'ordre clinique, non clinique et qualitatif (caractéristiques chimiques et de fabrication).

3 Quelles sont les étapes qui ont mené à l'autorisation de Piqray?

Étapes importantes de la présentation: Piqray

Étape importante de la présentationDate
Réunion préalable à la présentation :2019-01-22
Dépôt de la présentation :2019-04-17
Examen préliminaire
Lettre d'acceptation à l'issue de l'examen préliminaire :2019-05-17
Examen
Évaluation du plan de gestion des risques terminée :2020-02-05
Évaluation biopharmaceutique terminée :2020-03-02
Évaluation de la qualité terminée :2020-03-10
Évaluation clinique/médicale terminée :2020-03-11
Examen de l'étiquetage terminé, comprenant l'évaluation des marques nominatives à présentation et à consonance semblables :2020-03-11
Délivrance de l'Avis de conformité par le directeur général, Direction des produits thérapeutiques :2020-03-11

La décision réglementaire canadienne portant sur l'examen clinique et non clinique de Piqray est fondée sur une évaluation critique du dossier soumis à Santé Canada.

Pour de plus amples renseignements sur le processus de présentation de drogue, consulter la Ligne directrice de l'industrie : gestion des présentations de drogues.

4 Quelles mesures de suivi le promoteur prendra-t-il?

Les exigences en matière d'activités post‑commercialisation sont décrites dans la Loi sur les aliments et drogues et le Règlement connexe.

5 Quelles activités postautorisation ont été menées à l'égard dePiqray?

Les Sommaires des motifs de décision (SMD) relatifs aux médicaments autorisés après le 1er septembre 2012 incluront des renseignements sur les activités postautorisation sous forme de tableau. Le tableau des activités postautorisation (TAPA) comprendra de brefs résumés d'activités telles que les présentations de demandes de nouvelles utilisations, ainsi que les décisions de Santé Canada (positives ou négatives). Le TAPA continuera d'être actualisé durant tout le cycle de vie du produit.

À l'heure actuelle, aucun TAPA n'est disponible pour Piqray. Lorsque le TAPA sera disponible, il sera incorporé dans ce SMD.

Pour consulter les derniers avis, mises en garde et retraits concernant des produits commercialisés, consultez MedEffet Canada.

6 Quels sont les autres renseignements disponibles à propos des médicaments?

Pour obtenir des renseignements à jour sur les produits pharmaceutiques, veuillez suivre les liens suivants :

7 Quelle est la justification scientifique sur laquelle s'est fondé Santé Canada?
7.1 Motifs cliniques de la décision

Pharmacologie clinique

L'alpelisib (l'ingrédient médicinal de Piqray) est un inhibiteur de la phosphatidylinositol‑3‑kinase (PI3K) de α- spécifique classe I prise par la voie orale et qui appartient à la classe des composés 2‑aminothiazole. L'alpelisib inhibe la voie de signalisation PI3K en se liant à certains phospholipides dans la membrane cellulaire. En inhibant la transmission des signaux, l'alpelisib arrête la signalisation de la croissance et de la reproduction des cellules. Cette inhibition de la voie de signalisation finit par provoquer la mort des cellules et arrête la propagation des cellules tumorales.

La pharmacocinétique de l'alpelisib a été étudiée chez des sujets sains et des patients adultes atteints de tumeurs solides. Les concentrations plasmatiques à l'état stable (Cmax) ont été atteintes dans les 3 jours suivant l'administration quotidienne. Chez les patients adultes atteints de tumeurs solides et ayant reçu plusieurs doses de 300 mg d'alpelisib une fois par jour, la Cmax moyenne à l'état stable de l'alpelisib était de 2 480 ng/ml, la surface sous la courbe de concentration plasmatique en fonction du temps (SSCtau) fondée sur un intervalle de dosage uniforme était de 33 224 ng*h/ml, et la demi-vie‑(t1/2) était d'environ 9 heures. L'alpelisib ne présente pas de pharmacocinétique dépendant du temps et s'accumule dans le plasma jusqu'à 1,3 à 1,5 fois après l'administration de doses multiples. La Cmax plasmatique et la SSC de l'alpelisib augmentent de manière proportionnelle à la dose dans la plage de 30 mg à 450 mg avec des aliments. Le volume de distribution apparent de l'alpelisib à l'état stable était de 114 L, avec une liaison aux protéines plasmatiques de 89%. L'alpelisib est principalement métabolisé par hydrolyse chimique et enzymatique pour former le métabolite inactif BZG791 (40 à 45 %), et les métabolites médiés par le cytochrome (CYP) 3A4 (12 %) et les glucuronides, représentant 15% de la dose. Environ 81 % de la dose d'alpelisib administrée a été récupérée dans les matières fécales (36 % d'alpelisib, 32 % de BZG791) et 14 % (2 % d'alpelisib, 7,1 % de BZG791) dans l'urine sous la forme de médicament mère et métabolites.

La relation entre l'exposition à l'alpelisib et l'efficacité clinique (survie sans progression) a démontré que des concentrations Cmin d'alpelisib normalisées pour la durée et supérieures ou égales à la valeur médiane (373 ng/ml) et l'intensité de la dose d'alpelisib normalisée pour la durée et supérieure ou égale à la valeur médiane (248 mg/jour) étaient associées à une SSP médiane supérieure à ce qui a été observé pour les patients dont la valeur est inférieure à la médiane. L'analyse de l'innocuité de l'exposition a montré qu'une exposition accrue à l'alpelisib était associée à un risque accru d'hyperglycémie et d'éruption cutanée qui pouvait être géré par des interruptions et des réductions de dose.

Aucun ajustement de la dose d'alpelisib n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (débit de filtration glomérulaire estimé [DFGe] de 60 à moins de 90 ml/min/1,73 m2) et modérée (DFGe de 30 à moins de 60 ml/min/1,73 m2). L'effet de l'insuffisance rénale sévère (DFGe inférieur à 30 ml/min/1,73 m2) sur la pharmacocinétique de l'alpelisib n'a pas été évalué et est inconnu.

Aucun ajustement de la dose d'alpelisib n'est nécessaire chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère selon la classification de Child-Pugh.

L'administration concomitante d'alpelisib avec un fort inducteur du CYP3A4 (rifampine) peut diminuer la concentration plasmatique d'alpelisib et doit être évitée. L'administration concomitante d'alpelisib avec un substrat sensible de CYP2C9 (warfarine) peut réduire la concentration plasmatique des substrats de CYP2C9 et doit donc être surveillée. L'administration concomitante d'alpelisib avec un inhibiteur de la protéine de résistance au cancer du sein (cyclosporine) peut augmenter la concentration plasmatique d'alpelisib et le risque d'effets indésirables, et doit être évitée.

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit de Piqray approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Efficacité clinique

L'efficacité clinique de Piqray, en association avec le fulvestrant, était principalement fondée sur une étude pivot de phase III (SOLAR‑1, également connue sous le nom de C2301). Des preuves à l'appui ont été fournies dans une étude de phase I/II sur l'augmentation et l'expansion de la dose, X2101.

L'étude pivot de phase III SOLAR‑1 était une étude randomisée, multicentrique, internationale, à double insu, contrôlée par placebo, qui comparait l'efficacité et l'innocuité de Piqray plus fulvestrant chez des femmes postménopausées et des hommes présentant un cancer du sein avancé porteur de récepteurs hormonaux (RH)‑positifs, récepteur du facteur de croissance épidermique 2 (HER2)‑négatifs, et dont la maladie avait progressé après un traitement endocrinien. Au total, 572 patients RH‑positifs, HER2‑négatifs (dont un homme) ont été inclus dans l'étude SOLAR‑1. Sur la base de tests sur la mutation du gène PIK3CA utilisant des tissus tumoraux, les patients ont été divisés en deux cohortes : la cohorte avec mutation du PIK3CA ou la cohorte sans mutation du PIK3CA.

La démographie générale et les caractéristiques de base de la maladie, l'indice fonctionnel de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG), la charge tumorale et le traitement antinéoplasique antérieure étaient généralement bien équilibrés entre les groupes de traitement. Au départ, 98 % des patients dans la cohorte avec mutation du PIK3CA présentaient une maladie de stade IV et 69 % avaient moins de 3 sites métastatiques. La majorité des patients présentaient des métastases osseuses avec ou sans autres métastases au départ. Presque tous les patients ont reçu un traitement hormonal en dernier lieu, soit en situation métastatique, soit en situation adjuvante, et 6 % avaient déjà été traités avec un inhibiteur de CDK4/6. Une résistance endocrinienne primaire a été signalée chez 13 % des patients et une résistance endocrinienne secondaire chez 72 % des patients.

Dans les deux cohortes, les patients ont ensuite été randomisés sur un rapport 1:1 pour recevoir soit Piqray plus fulvestrant, soit un placebo plus fulvestrant. Le schéma posologique consistait à administrer Piqray 300 mg ou un placebo correspondant par voie orale une fois par jour en continu, tandis que le fulvestrant 500 mg était administré par voie intramusculaire aux jours 1 et 15 du cycle 1, puis au jour 1 d'un cycle de 28 jours (administration +/-3 jours). Les patients n'ont pas été autorisés à passer du placebo au groupe de traitement Piqray pendant l'étude ou après la progression de la maladie. Les patients ont été traités jusqu'à ce que la maladie progresse ou qu'ils aient subi un niveau inacceptable d'événements toxiques. Dans l'ensemble, la durée médiane du traitement était de 8,2 mois dans le groupe Piqray plus fulvestrant et de 5,6 mois dans le groupe placebo plus fulvestrant. Le suivi médian de l'étude dans la cohorte avec mutation du gène PIK3CA était de 20 mois.

Le principal paramètre de l'étude était la survie sans progression (SSP), telle qu'évaluée par l'investigateur, selon la version 1.1 des critères RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours, Critères d'évaluation de la réponse des tumeurs solides), dans la cohorte de patients atteints d'un cancer avec mutation du PIK3CA. Un paramètre secondaire clé était la survie globale (SG) dans la cohorte de patients atteints d'un cancer avec mutation du PIK3CA. Des paramètres secondaires additionnels comprenaient la SSP et la SG dans la cohorte de patients atteints d'un cancer sans mutation du PIK3CA, le taux de réponse global (TRG, réponse complète ou partielle) et le taux de bénéfice clinique (TBC, défini comme une réponse complète ou partielle ou comme une maladie stable de 6 mois ou plus).

Les résultats obtenus à partir des analyses d'efficacité ont démontré une amélioration cliniquement significative et statistiquement significative de la SSP évaluée par l'investigateur dans le groupe de traitement Piqray plus fulvestrant par rapport au groupe de traitement placebo plus fulvestrant, pour la cohorte de patients atteints d'un cancer avec mutation du gène PIK3CA. Une réduction du risque de progression de la maladie ou de décès estimée à 35 % a été observée en faveur du groupe de traitement Piqray plus fulvestrant, avec une augmentation de la SSP médiane de 5,3 mois (de 11,0 à 5,7 mois). En outre, le bénéfice de la SSP était généralement cohérent dans l'ensemble de la sensibilité prévue, les analyses de soutien et de sous-groupe qui comprenaient des facteurs de stratification, les principales données démographiques, les traitements antérieurs et d'autres facteurs de pronostic, tels que les métastases pulmonaires/hépatiques et les lésions osseuses uniquement.

Au moment de l'analyse finale de la SSP, les données sur la SG dans la cohorte avec mutation du PIK3CA n'étaient pas matures, avec 92 (27 %) décès signalés, mais sans préjudice pour les patients traités par Piqray plus fulvestrant. Le traitement par Piqray plus fulvestrant a également été associé à des améliorations marquées du TRO et du TBC par rapport au placebo plus fulvestrant. Le taux différentiel de TRO et de TBC entre les deux groupes de traitement était cohérent avec le gain observé dans la SSP. Le délai avant la détérioration définitive l'indice fonctionnel de l'ECOG était similaire entre les deux groupes de traitement.

Un bénéfice pour la SSP avec le traitement Piqray plus fulvestrant n'a pas été démontré dans la cohorte sans mutation du PIK3CA, ce qui indique un manque d'activité clinique dans cette population de patients. En outre, il n'y a pas eu de différences statistiques entre les deux groupes de traitement en ce qui concerne le TRO et le TBC. Par conséquent, Piqray n'est pas recommandé pour les patients atteints d'un cancer du sein RH‑positif, HER2‑négatif, sans mutation du gène PIK3CA.

En conclusion, l'étude pivot SOLAR‑1 a atteint son paramètre principal dans la cohorte avec mutation du gène PIK3CA, démontrant une amélioration statistiquement et cliniquement significative de la SSP en faveur du traitement Piqray plus fulvestrant. Le traitement à la dose recommandée offre une nouvelle option de traitement précieuse pour les patients atteints d'un cancer du sein avancé ou métastatique porteur d'une mutation du gène PIK3CA RH‑positif et HER2-négatif, et ayant progressé après un traitement endocrinien. Dans le contexte du bénéfice clinique important observé pour cette population cible avec des options thérapeutiques limitées, le profil d'innocuité de cette association thérapeutique est considéré comme acceptable. L'ensemble des données confirme un profil avantages-risques favorable pour Piqray en association avec le fulvestrant pour le traitement des femmes postménopausées et des hommes atteints d'un cancer du sein avancé ou métastatique porteur d'une mutation du gène PIK3CA et exprimant des récepteurs hormonaux (RH-positif), mais pas HER2 (HER2‑ négatif), et ayant progressé après un traitement endocrinien.

Étude à l'appui

Les données d'une étude de phase I/II sur l'augmentation et l'expansion de la dose, X2101, ont fourni des preuves supplémentaires de l'efficacité de Piqray plus fulvestrant dans une population fortement prétraitée de patients atteints d'un cancer du sein avancé avec une mutation du gène PIK3CA. Dans la cohorte d'expansion, 49 patients précédemment traités pour un cancer du sein métastatique RE‑positif, HER2‑négatif et présentant une mutation du gène PIK3CA ont été traités avec Piqray plus fulvestrant. Les résultats de l'étude ont montré que la durée médiane de la SSP était de 9,1 mois, le TRO et le TBC étaient de 28,6 % et 44,9 %, respectivement.

Indication

La Présentation de drogue nouvelle relative à Piqray a été initialement déposée par le promoteur pour l'indication suivante :

  • Piqray (alpelisib) est indiqué pour le traitement des femmes postménopausées et des hommes atteints d'un cancer du sein avancé HER2‑négatif avec une mutation du gène PIK3CA associé au fulvestrant après progression de la maladie suite à un régime endocrinien inclusif.

Santé Canada a approuvé l'indication suivante : 

  • Piqray (alpelisib) en association avec le fulvestrant, est indiqué pour le traitement des femmes postménopausées et des hommes atteints d'un cancer du sein avancé ou métastatique porteur d'une mutation du gène PIK3CA et exprimant des récepteurs hormonaux (RH-positif), mais pas HER2 (HER2‑négatif), et ayant progressé après un traitement endocrinien.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Piqray approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Innocuité clinique

Le profil d'innocuité global de Piqray, en association avec le fulvestrant, est principalement fondé sur l'étude clinique pivot de phase III SOLAR‑1, décrite précédemment dans la section Efficacité clinique. Les données des cohortes avec ou sans mutation du gène PIK3CA ont été combinées pour fournir une évaluation plus solide de l'innocuité. Dans l'ensemble de données sur l'innocuité (nombre de patients [n] = 571), 283 patients ont reçu Piqray en association avec le fulvestrant, et 286 patients ont reçu un placebo en association avec le fulvestrant. La durée médiane du traitement dans l'étude SOLAR‑1 était de 8,2 mois dans la cohorte Piqray plus fulvestrant et de 5,6 mois dans la cohorte placebo plus fulvestrant. Dans la groupe Piqray plus fulvestrant, l'exposition au fulvestrant a été plus longue que celle à Piqray (médiane de 8,2 vs 5,6 mois, avec 59 % des patients exposés au fulvestrant pendant ≥ 6 mois), ce qui montre que les patients qui ont arrêté Piqray ont continué le traitement par fulvestrant.

Dans l'ensemble, Piqray en association avec le fulvestrant se caractérise par un profil d'innocuité gérable pour les patients atteints d'un cancer du sein avancé RH‑positif et HER2‑négatif. Presque tous les patients (99,3 %) de la cohorte Piqray plus fulvestrant (contre 92,0 % dans la cohorte placebo plus fulvestrant) ont subi au moins un événement indésirable. Les événements indésirables les plus fréquemment signalés dans la cohorte Piqray plus fulvestrant (≥ 20 % d'incidence) étaient l'hyperglycémie, la diarrhée, la nausée, la diminution de l'appétit, les éruptions cutanées, les vomissements, la perte de poids, la stomatite, la fatigue et l'asthénie.

Des EI graves ont été signalés plus fréquemment dans le groupe Piqray plus fulvestrant que dans le groupe placebo plus fulvestrant (34,9 % contre 16,7 %). Les événements indésirables graves les plus fréquemment signalés chez ≥ 1 % des patients de la cohorte Piqray plus fulvestrant étaient l'hyperglycémie, la diarrhée, les douleurs abdominales, les nausées, les lésions rénales aiguës, l'éruption cutanée, l'ostéonécrose de la mâchoire, l'éruption maculo‑papulaire, l'érythème polymorphe, l'hypersensibilité, l'anémie, la pyrexie, la stomatite, l'inflammation des muqueuses, la déshydratation, les vomissements, et l'hypokalémie. Les événements indésirables graves suivants ont été inclus dans un encadré « Mises en garde et précautions importantes » de la monographie de Piqray : hypersensibilité (y compris réaction anaphylactique), réactions cutanées graves (y compris le syndrome de Stevens-Johnson), hyperglycémie (y compris acidocétose diabétique) et pneumonie.

Des réductions de dose dues à des événements indésirables ont été observées chez 57,7 % des patients recevant Piqray plus fulvestrant. L'arrêt définitif de Piqray et/ou du fulvestrant en raison d'effets indésirables a été signalé chez 25 % des patients. Les événements indésirables les plus fréquents entraînant l'arrêt du traitement des patients traités par Piqray et fulvestrant étaient l'hyperglycémie (6 %), les éruptions cutanées (3 %), la diarrhée (3 %) et la fatigue (2 %).

Il a été démontré que le traitement par Piqray est associé à un allongement de l'intervalle QT, sur la base de données non cliniques et cliniques. Une analyse des données de l'électrocardiogramme clinique de l'étude X2101 (une étude justificative) a montré que les augmentations moyennes du QTcF par rapport au départ étaient de 8,7 msec (intervalle de confiance de 90 %) : 4,1, 13,3 msec) chez les patients traités par Piqray à la dose cliniquement recommandée. La moyenne et la limite supérieure de l'intervalle de confiance de 90 % dépassaient toutes deux le seuil défini dans la directive E14 de l'International Council on Harmonisation - Évaluation clinique de l'allongement de l'intervalle QT/QTc et du potentiel proarythmique des médicaments non‑antiarythmiques. Cette constatation d'allongement de l'intervalle QT a été reprise dans la monographie de Piqray comme un avertissement concernant l'utilisation concomitante de Piqray avec des médicaments connus pour provoquer un allongement de l'intervalle QTc.

Dans l'ensemble, Piqray en association avec le fulvestrant se caractérise par un profil d'innocuité gérable dans la population de patients visée. Les principaux résultats d'innocuité, la surveillance clinique et la gestion mentionnés ci-dessus ont été décrits dans la version finale de la monographie de produit de Piqray. Les données de ces études ont permis une évaluation éclairée du profil d'innocuité de l'association thérapeutique de Piqray plus fulvestrant et une évaluation du risque global de bénéfice chez les femmes postménopausées et les hommes atteints d'un cancer du sein avancé porteur d'une mutation du gène PIK3CA et exprimant des récepteurs hormonaux (RH-positif), mais pas HER2 (HER2‑négatif), et ayant progressé après un traitement endocrinien.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Piqray approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

7.2 Motifs non cliniques de la décision

L'alpelisib (l'ingrédient médicinal du Piqray) inhibe l'isoforme α du PIK3 (phénotype sauvage et deux mutations H1047R, E545K) à un degré plus élevé que les autres isoformes. In vivo, le traitement par l'alpelisib a montré une inhibition de la croissance tumorale proportionnelle à la dose dans des modèles de xénogreffes de cancer du sein chez la souris. Dans des études in vivo sur des modèles de xénogreffes du cancer du sein à récepteurs d'œstrogènes positifs (RE‑positif), l'association thérapeutique de l'alpelisib et du fulvestrant a démontré une activité anti-tumorale accrue par rapport au fulvestrant seul. L'association thérapeutique de l'alpelisib et du fulvestrant s'est également révélée efficace dans les xénogreffes de lignées cellulaires de cancer du sein RE+ progressant sur un traitement à l'évérolimus (mTORC1) ou un traitement à l'inhibiteur de la kinase dépendant des cyclines (CDK) 4/6. Dans une étude pharmacologique secondaire, l'alpelisib a provoqué une hyperglycémie et une insensibilité à l'insuline chez les trois espèces étudiées, c'est-à-dire la souris, le rat et le chien.

Dans une étude pharmacologique sur l'innocuité, une seule administration orale d'alpelisib a induit une augmentation de la tension artérielle systolique et diastolique indépendante de la dose chez les chiens, à toutes les doses testées. In vitro, la demi-concentration inhibitrice maximale (CI50) de l'alpelisib pour l'inhibition de la transmission du gène humain apparenté au gène éther-à-go-go (HERG) était de 9,4 µM, ce qui est similaire à la concentration sérique maximale (Cmax, 6,8 µM) à la dose cliniquement recommandée de 300 mg. Il n'y a pas eu d'événements indésirables sur l'électrocardiogramme, la respiration ou le comportement neurologique des animaux.

Lors d'études à doses répétées (jusqu'à 13 semaines), l'administration de l'alpelisib à des rats et des chiens a entraîné des événements indésirables dans le tractus gastro-intestinal, le système hémolymphoïde, la peau et le système métabolique. De plus, des événements indésirables dans le système reproductif suggèrent que l'alpelisib peut altérer la fertilité masculine et féminine.

L'homéostasie du glucose a été affectée chez diverses espèces (souris, rats, chiens). Ces événements chez les rats et les chiens ont été mis en corrélation avec des modifications de l'histologie du pancréas. D'autres changements liés à l'alpelisib comprennent l'atrophie des glandes mammaires et lacrymales, la dégénérescence des odontoblastes, les changements pathologiques de la densité osseuse et de la cornée chez les chiens. La plupart des toxicités induites par l'alpelisib étaient dépendantes de la dose et généralement réversibles après une période de récupération de 4 ou 8 semaines sans traitement.

Chez les rates et les lapines gravides, le traitement par l'alpelisib pendant l'organogenèse a été associé à la mort de l'embryon et du fœtus, à une réduction du poids du fœtus et à une augmentation des malformations du fœtus en dessous des expositions chez l'homme à la dose clinique recommandée. Sur la base de ces conclusions chez les animaux et du mécanisme d'action, l'alpelisib peut causer des dommages au fœtus lorsqu'il est administré à une femme enceinte.

Dans l'ensemble, les données non cliniques soumises étaient conformes aux directives de l'International Council for Harmonisation et sont suffisantes pour étayer l'approbation de l'utilisation quotidienne de Piqray par voie orale pour l'indication proposée.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Piqray approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

7.3 Motifs d'ordre qualitatif

L'information soumise sur les caractéristiques chimiques et la fabrication de Piqray montre que la substance médicamenteuse et le produit pharmaceutique peuvent être fabriqués de façon à répondre systématiquement aux spécifications approuvées. Des études appropriées au développement et à la validation ont été menées, et des contrôles adéquats sont en place pour les procédés commerciaux. Les modifications apportées au procédé de fabrication et à la formulation effectuées tout au long du développement du produit pharmaceutique ont été examinées et jugées acceptables. D'après les données sur la stabilité soumises, la durée de conservation proposée de 30 mois est jugée acceptable lorsque le médicament est conservé selon les recommandations.

On estime que les limites proposées concernant les impuretés liées au médicament ont été raisonnablement qualifiées, c'est-à-dire qu'elles se situent dans les limites établies par l'International Council for Harmonisation et/ou qu'elles sont qualifiées à partir d'études toxicologiques.

Toutes les installations participant à la production sont conformes aux bonnes pratiques de fabrication.

Tous les ingrédients non médicinaux (décrits précédemment) présents dans le produit pharmaceutique sont autorisés en vertu du Règlement sur les aliments et drogues pour usage dans les médicaments.

Aucun excipient d'origine humaine ou animale n'est utilisé pour la fabrication du produit pharmaceutique.

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