Sommaire des motifs de décision portant sur Inqovi

Pharmacologie clinique

Inqovi est une combinaison orale de deux ingrédients médicinaux, la décitabine, un analogue de la pyrimidine (cytidine) et une nouvelle entité moléculaire, la cédazuridine, qui est un inhibiteur de la cytidine désaminase. On a déjà autorisé la décitabine pour administration intraveineuse au Canada.

La décitabine est un inhibiteur métabolique nucléosidique dont on croit qu'il exerce ses effets antinéoplasiques après phosphorylation et son incorporation directe dans l'acide désoxyribonucléique (ADN) et l'inhibition de la méthyltransférase de l'ADN, causant une hypométhylation de l'ADN et une différenciation cellulaire et/ou une apoptose.

La nouvelle entité moléculaire, la cédazuridine, inhibe la cytidine désaminase, une enzyme responsable de la dégradation des nucléotides de cytidine, y compris la cytidine analogue à la décitabine. Des niveaux élevés de cytidine désaminase dans le tractus gastro-intestinal et le foie dégradent rapidement ces nucléotides et empêchent ou limitent leur biodisponibilité orale. L'administration orale de cédazuridine avec la décitabine augmente la biodisponibilité orale de la décitabine par inhibition du métabolisme de cette dernière au premier passage dans l'intestin et le foie par la cytidine désaminase.

La cédazuridine est principalement métabolisée par la conversion en épimère de la cédazuridine dans le tractus gastro-intestinal avant absorption. La somme de cédazuridine, de son épimère et du métabolite M266/1 représentait 99 % des matières liées au médicament en circulation.

La voie d'élimination prédominante de la cédazuridine est la voie rénale, comme le médicament parent et son épimère. Après l'administration intraveineuse de ¹⁴C-cédazuridine, 80,9 % de la radioactivité totale a été récupérée dans l'urine et 0,6 % dans les selles. Après une dose orale unique de 100 mg de cédazuridine étiquetée radioactive, 45,7 % (17,1 % comme cédazuridine inchangée) de la dose administrée a été récupérée dans l'urine et 51,2 % (médicament pour la plupart non absorbé, 27,3 % comme médicament inchangé) a été récupérée dans les selles.

Après l'administration d'Inqovi, l'exposition à la décitabine le premier jour était de 40 % inférieure à celle après l'administration de la décitabine par voie intraveineuse. Des expositions à l'état stable pour la cédazuridine et la décitabine ont été atteintes le deuxième jour de l'administration de la dose d'Inqovi. Inqovi a atteint des expositions à la décitabine (surface sous la courbe de concentration plasmatique en fonction du temps, SSC) équivalentes à celles obtenues par perfusion intraveineuse de décitabine de 20 mg/m² avec la dose recommandée d'Inqovi pendant cinq jours consécutifs.

Chez les patients qui ont reçu les cinq doses quotidiennes consécutives recommandées d'Inqovi, la moyenne de réduction maximale par rapport à la référence de la déméthylation des longs éléments nucléaires intercalés-1 (LINE-1) a été observée au huitième jour, avec une récupération inférieure à la totalité de la méthylation des LINE-1 par rapport à la référence à la fin du cycle de traitement.

Selon une analyse de l'exposition et de l'innocuité de certains effets indésirables chez les patients inscrits aux études de phase II (ASTX727-01-B) et de phase III (ASTX727-02) (décrites dans la section Efficacité clinique), les augmentations de l'exposition à la décitabine sont associées à des risques accrus de neutropénie et de thrombocytopénie.

On n'a réalisé aucune étude consacrée à l'évaluation du potentiel de prolongation de l'intervalle QT d'Inqovi.

Une analyse pharmacocinétique de la population a indiqué que l'insuffisance hépatique légère n'a pas eu d'effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de la décitabine ou de la cédazuridine après l'administration orale d'Inqovi. On ignore les effets d'une insuffisance hépatique modérée et grave sur la pharmacocinétique de la décitabine et de la cédazuridine.

D'après l'analyse pharmacocinétique de la population, l'insuffisance rénale légère ou modérée a augmenté l'exposition à la cédazuridine, mesurée comme étant la SSC allant de zéro à 24 heures (SSC_0-24), par 1,2 fois et par 1,4 fois respectivement. Les expositions cumulatives à la décitabine sur cinq jours ont été multipliées par 1,4 et par 1,8 respectivement. Les augmentations de l'exposition à la décitabine chez les patients atteints d'insuffisance rénale modérée étaient associées à une toxicité accrue. Par conséquent, une surveillance fréquente des effets indésirables est recommandée chez les patients ayant une insuffisance rénale modérée. On ignore les effets d'une insuffisance rénale grave et terminale sur la pharmacocinétique de la décitabine et de la cédazuridine.

Selon l'analyse pharmacocinétique de la population, l'exposition à la décitabine et à la cédazuridine a été affectée par le poids corporel, l'âge et le sexe, après l'administration orale d'Inqovi. Les expositions cumulatives à la décitabine sur cinq jours ont augmenté de 1,3 fois chez les patients ayant un poids corporel de base inférieur (< 70 kg) et diminué de 24,1 % chez les patients ayant un poids corporel de base plus élevé (> 93 kg). La SSC_0-24 de la cédazuridine a diminué de 21,3 % chez les patients ayant un poids corporel de base plus élevé (> 93 kg). Les expositions cumulatives sur cinq jours pour la décitabine étaient 1,4 fois plus élevées et la SSC_0-24 pour la cédazuridine était 1,2 fois plus élevée chez les patients âgés de plus de 75 ans. La SSC_0-24 de la cédazuridine et les expositions cumulatives sur cinq jours de la décitabine étaient 1,2 fois et 1,6 fois plus élevées chez les patientes.

Environ 42 % des sujets traités avec Inqovi avaient pris des médicaments gastriques modifiant le pH à un moment donné pendant les études cliniques. Les médicaments qui modifient le pH gastrique, y compris les inhibiteurs de la pompe à protons, peuvent influer sur le taux de conversion de la cédazuridine en son épimère beaucoup moins actif. D'après l'analyse pharmacocinétique de la population, aucun effet sur la pharmacocinétique de la cédazuridine ou de la décitabine n'a été démontré avec les inhibiteurs de la pompe à protons administrés après 4 heures d'administration d'Inqovi.

On n'a effectué aucune étude sur l'interaction entre les médicaments avec la décitabine ou la cédazuridine. Étant donné que la cédazuridine est un inhibiteur de la cytidine désaminase, l'administration concomitante d'Inqovi et de médicaments métabolisés par cette enzyme peut entraîner une exposition systémique accrue présentant un potentiel d'augmentation de la toxicité de ces médicaments. Par conséquent, la coadministration d'Inqovi avec des médicaments métabolisés par la cytidine désaminase devrait être évitée.

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit d'Inqovi approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Efficacité clinique

Les données probantes appuyant l'autorisation d'Inqovi ont fondé sur deux études croisées randomisées, ouvertes, comportant deux séquences de traitement et deux cycles de traitement : une étude de phase II (ASTX727-01-B) et une étude de phase III (ASTX727-02).

Les études ont été menées chez des patients adultes atteints de syndrome myélodysplasique (SMD) (à risque intermédiaire 1, intermédiaire 2 ou à risque élevé selon l'International Prognostic Scoring System, IPSS) ou de leucémie myélomonocytique chronique, qui étaient candidats pour un traitement avec un agent d'hypométhylation. Parmi les autres critères d'admissibilité, on retrouve le score sur l'échelle de rendement de 0 à 2 de l'Eastern Cooperative Oncology Group. Il y avait 80 patients dans l'étude de phase II. L'étude de phase III comprenait 133 patients.

Les patients ont été répartis de manière aléatoire selon un rapport de 1:1 pour recevoir Inqovi au cycle 1 et la décitabine par voie intraveineuse (20 mg/m²) au cycle 2, ou la séquence de traitement inverse. La randomisation a été stratifiée par niveau de risque de l'IPSS dans l'étude de phase II, alors qu'aucune stratification n'a été effectuée dans l'étude de phase III. Inqovi et la décitabine par voie intraveineuse ont été administrés une fois par jour pendant cinq jours selon des cycles de 28 jours. À partir du cycle 3, tous les patients ont reçu Inqovi jusqu'à la progression de la maladie, la mort ou une toxicité inacceptable. Au cours de l'étude de phase II, le temps médian de suivi des patients était de 24 mois (intervalle : de 12 à 28,8 mois) et la durée médiane du traitement était de 6,6 mois (intervalle : < 0,1 à 28 mois). Douze (15 %) des 80 patients ont subi une greffe de cellules souches à la suite d'un traitement à l'aide d'Inqovi. L'étude de phase III avait un délai médian de suivi de 12,6 mois (intervalle : de 9,3 à 20,5 mois) et une durée médiane de traitement de 8,2 mois (intervalle : de 0,2 à 19,7 mois). Vingt-sept (20 %) des 133 patients ont subi une greffe de cellules souches à la suite du traitement à l'aide d'Inqovi.

Les études visaient à établir l'équivalence entre Inqovi (administré par voie orale) et la décitabine par voie intraveineuse par rapport au paramètre pharmacocinétique primaire, l'exposition cumulative sur cinq jours à la décitabine (SSC). Les paramètres secondaires étaient le taux de réponse global (réponse complète et réponse partielle), la durée de la réponse et le taux d'indépendance de la transfusion (aucune transfusion pendant au moins 56 jours consécutifs) chez les patients dépendants de la transfusion au niveau de référence.

Selon les mesures de la SSC pour la période allant de zéro à 24 heures (SSC_0-24), Inqovi a atteint des expositions équivalentes à la décitabine à celles observées avec une perfusion intraveineuse de décitabine à 20 mg/m². Le rapport de la moyenne géométrique de la SSC_0-24 de la dose de décitabine totale sur cinq jours entre Inqovi et la décitabine par voie intraveineuse était de 99 % (intervalle de confiance à 90 % [IC] : 93 %, 106 %). L'IC bilatérale à 90 % était entièrement contenu dans l'intervalle de bioéquivalence prédéterminée de 80 % à 125 %.

L'efficacité a été établie en fonction du taux de réponse complète (puisqu'il n'y avait aucune réponse partielle dans les deux études) et du taux de conversion pour passer de la dépendance à la transfusion à l'indépendance à la transfusion.

Dans l'étude de phase II, la proportion de patients ayant une réponse complète était de 18 % (14 patients sur 80) (IC à 95 % : 10 %, 28 %). La durée médiane de la réponse complète était de 8,7 mois (intervalle : de 1,1 à 18,2 mois) et le délai médian de réponse était de 4,8 mois (intervalle : de 1,7 à 10 mois). Parmi les 41 patients qui dépendaient de transfusions de globules rouges et de plaquettes au niveau de référence, 20 patients (49 %) sont devenus indépendants des transfusions de globules rouges et de plaquettes au cours d'une période consécutive de 56 jours après la période de référence. Des 39 patients qui étaient indépendants des transfusions de globules rouges et de plaquettes à la période de référence, 25 patients (64 %) sont demeurés indépendants des transfusions pendant une période consécutive de 56 jours après la période de référence.

Dans l'étude de phase III, une réponse complète a été observée chez 21 % des patients (38 patients sur 133) (IC à 95 % : 15 %, 29 %). La durée médiane de la réponse complète égalait 7,5 mois (intervalle : de 1,6 à 17,5 mois) et le délai médian de réponse était de 4,3 mois (intervalle : de 2,1 à 15,2 mois). Des 57 patients qui dépendaient de transfusions de globules rouges et de plaquettes au niveau de référence, 30 patients (53 %) sont devenus indépendants des transfusions de globules rouges et de plaquettes au cours d'une période de 56 jours après la période de référence. Parmi les 76 patients qui étaient indépendants des transfusions de globules rouges et de plaquettes à la période de référence, 48 patients (63 %) sont demeurés indépendants des transfusions pendant une période de 56 jours après la période de référence.

Dans l'ensemble, les réponses observées dans les études de phase II et de phase III étaient comparables à celles obtenues avec la décitabine par voie intraveineuse à une dose de 20 mg/m² (taux de réponse complet de 16 % dans un essai historique à un seul groupe).

Indication

La Présentation de drogue nouvelle relative à Inqovi a été initialement déposée par le promoteur pour l'indication suivante :

• Inqovi est indiqué pour le traitement des patients adultes atteins de syndromes myélodysplasiques (SMD), y compris des SMD traités précédemment et non traités, de novo et secondaires accompagnés de tous les sous-types français-américains-britanniques qui suivent (anémie réfractaire, anémie réfractaire avec sidéroblastes en couronne, anémie réfractaire avec excès de blastes, anémie réfractaire avec excès de blastes en transformation et leucémie myélomonocytaire chronique) et des groupes à risque intermédiaire 1, à risque intermédiaire 2 et à risque élevé de l'International Prognostic Scoring System (IPSS).

Le sous-type de classification français-américain-britannique d'un syndrome myélodysplasique avec anémie réfractaire avec excès de blastes en transformation est actuellement classé selon la nouvelle classification de l'Organisation mondiale de la santé comme étant une leucémie myéloïde aiguë. Donc, il a été exclu de l'indication proposée initialement. Par conséquent, Santé Canada a approuvé l'indication suivante :

• Inqovi (décitabine et cédazuridine) est indiqué pour le traitement des patients adultes atteins de syndromes myélodysplasiques (SMD), y compris des SMD traités précédemment et non traités, de novo et secondaires accompagnés des sous-types français-américains-britanniques qui suivent (anémie réfractaire, anémie réfractaire avec sidéroblastes en couronne, anémie réfractaire avec excès de blastes, anémie réfractaire avec excès de blastes en transformation et leucémie myélomonocytaire chronique [LMMC]) et des groupes à risque intermédiaire 1, à risque intermédiaire 2 et à risque élevé de l'International Prognostic Scoring System (IPSS).

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit d'Inqovi approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Innocuité clinique

Le profil d'innocuité d'Inqovi a été évalué en fonction des données d'innocuité regroupées de 208 patients atteints de syndromes myélodytiques et de leucémie myélomonocytique chronique. La population de patients regroupée comprenait 130 patients d'une étude de phase III (ASTX727-02) et 78 patients d'une étude de phase II (ASTX727-01-B). Les deux études sont décrites dans la section Efficacité clinique.

La majorité des patients ont reçu 80 % ou plus des doses prévues d'Inqovi pour la plupart des cycles de traitement. Parmi les patients traités avec Inqovi, 61 % ont reçu le médicament pendant six mois ou plus et 24 % ont reçu le médicament pendant plus d'un an.

L'ensemble des 208 patients (100 %) ont connu un effet indésirable survenant pendant le traitement. Au cycle 1, 106 (99 %) des 107 patients traités à l'aide d'Inqovi et 105 (99 %) des 106 patients traités à l'aide de la décitabine par voie intraveineuse ont connu un effet indésirable pendant le traitement.

Dans l'ensemble, les effets indésirables survenant pendant le traitement semblent être plus fréquents chez les patients traités à l'aide d'Inqovi que chez ceux qui recevaient de la décitabine par voie intraveineuse au cours du premier cycle de traitement. Cette observation peut être due à des déséquilibres dans les données démographiques de base des patients.

Les effets indésirables les plus courants (survenant à une fréquence d'au moins 20 %) étaient la fatigue, la constipation, l'hémorragie, la myalgie, la mucosite, l'arthralgie, la nausée, la dyspnée, la diarrhée, les éruptions cutanées, la neutropénie fébrile, l'œdème, les maux de tête, la toux, la diminution de l'appétit, l'infection des voies respiratoires supérieures, la pneumonie et l'augmentation des transaminases.

Deux cas de dermatose aiguë fébrile neutrophilique de niveau 2 (aussi appelé syndrome de Sweet) ont été signalés (un patient pour chaque essai).

Trois patients (1 %) de la population de patients regroupée ont connu une augmentation des valeurs d'alanine aminotransférase (ALT) et d'aspartate aminotransférase (AST) qui étaient trois fois plus élevées que les limites supérieures à la normale (LSN), combinée à une augmentation des valeurs de bilirubine totale au moins deux fois plus élevées que la LSN et une augmentation de la phosphatase alcaline inférieure à deux fois la LSN. L'examen de tous les cas potentiels liés à la loi de Hy a écarté les lésions hépatiques causées par des médicaments en fonction d'autres causes plausibles.

Les anomalies de laboratoire de niveau 3 ou 4 ayant une fréquence d'au moins 50 % étaient la neutropénie, la thrombocytopénie et l'anémie. Les cytopénies de niveau 3 ou 4 étaient légèrement plus prononcées chez les patients traités à l'aide d'Inqovi au cours du cycle 1 que chez les patients traités à l'aide de la décitabine par voie intraveineuse au cours du cycle 1, à l'exception de la diminution du nombre de plaquettes.

Soixante-huit pour cent des patients traités à l'aide d'Inqovi ont connu des effets indésirables graves qui sont survenus pendant le traitement. Parmi ceux-ci, les effets qui se sont produits chez plus de 5 % des patients comprenaient la neutropénie fébrile (30 %), la pneumonie (14 %) et la septicémie (13 %).

Parmi les effets indésirables qui ont entraîné la mort chez 6 % des patients, mentionnons la septicémie (1 %), le choc septique (1 %), la pneumonie (1 %), l'insuffisance respiratoire (1 %) et un cas d'hémorragie cérébrale et de mort subite.

Les effets indésirables les plus courants survenant pendant le traitement qui ont entraîné des retards de dose ou une réduction de dose d'Inqovi étaient les événements liés aux cytopénies.

Des effets indésirables survenant pendant le traitement ont entraîné des retards de dose chez 86 patients (41 %), y compris sept patients (7 %) traités à l'aide d'Inqovi et neuf patients (8 %) traités à l'aide de la décitabine par voie intraveineuse au cours du cycle 1.

On a dû procéder à des réductions de doses chez 39 patients (19 %) en raison d'effets indésirables survenant pendant le traitement. Les effets indésirables survenant pendant le traitement qui ont mené à des réductions de dose pendant tous les cycles étaient la neutropénie (12 %), l'anémie (3 %) et la thrombocytopénie (3 %). Le nombre médian de cycles de réduction de doses chez les patients était 2 (intervalle : de 1 à 10 cycles).

L'interruption permanente du traitement en raison d'un effet indésirable survenant pendant le traitement a été requise pour 5 % des patients qui ont reçu Inqovi. Les effets indésirables survenant pendant le traitement les plus fréquents et entraînant une interruption permanente d'Inqovi sont la neutropénie fébrile (1 %) et la pneumonie (1 %).

Dans l'ensemble, le profil d'innocuité d'Inqovi observé dans la population d'innocuité regroupée est conforme au profil d'innocuité connu de la décitabine par voie intraveineuse.

Les risques de neutropénie et de thrombocytopénie et le potentiel de lésions fœtales associés à l'administration d'Inqovi ont été incorporés dans un encadré intitulé : Sérieuses mises en garde et précautions de la monographie de produit d'Inqovi. De plus, la monographie de produit d'Inqovi précise des recommandations pour une surveillance étroite des patients recevant ce médicament.

La monographie de produit d'Inqovi énumère également les effets indésirables qui ont été déterminés au cours de l'utilisation après l'approbation de la décitabine administrée par voie intraveineuse : syndrome de différenciation, réactions anaphylactiques, entérocolite mortelle et maladie pulmonaire interstitielle.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit d'Inqovi approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.