Sommaire des motifs de décision portant sur Tukysa

Pharmacologie clinique

Tucatinib, l'ingrédient médicinal de Tukysa, est un inhibiteur de tyrosine kinase réversible et sélectif du récepteur du facteur de croissance épidermique humain (HER) 2. Dans les essais de signalisation cellulaire, le tucatinib est plus de 1 000 fois plus sélectif pour le HER2 que le récepteur du facteur de croissance épidermique humain (EGFR) du kinase étroitement lié. In vitro, le tucatinib inhibe la phosphorylation de HER2 et HER3, ce qui entraîne une inhibition de la signalisation et de la prolifération cellulaires en aval, et provoque la mort à l'intérieur des cellules tumorales induites par le HER2. In vivo, il inhibe la croissance des tumeurs induites par le HER2. La combinaison de tucatinib et de trastuzumab a montré une activité anti-tumorale accrue in vitro et in vivo comparativement à chaque médicament pris individuellement. Dans un modèle de tumeur intracrânienne de souris, le tucatinib a démontré une distribution accrue au tissu tumoral comparativement au parenchyme cérébral, et a entraîné une survie accrue.

Tucatinib est métabolisé principalement par le cytochrome P450 (CYP) 2C8, et, dans une moindre mesure, par l'intermédiaire du CYP3A. L'utilisation concomitante de tucatinib avec des inhibiteurs ou des inducteurs modérés ou puissants de CYP2C8 peut modifier l'exposition au tucatinib. D'après les études portant sur des interactions médicament-médicament, le tucatinib est un puissant inhibiteur de CYP3A, et un faible inhibiteur de la glycoprotéine et du CYP2C8. Tucatinib inhibe le transport assisté de metformine par MATE (multidrug and toxin extrusion protein, la protéine d'extrusion de multiples médicaments et toxines) 1 et MATE2-K et le transport assisté de créatinine par OCT2 (organic cation transporter 2, transporteur de cation organique 2) et MATE1. L'augmentation observée de créatinine sérique dans les études cliniques avec le tucatinib est due à l'inhibition de la sécrétion tubulaire de créatinine par le biais de l'OCT2 et de MATE1.

La pharmacocinétique à dose unique et à doses multiples de tucatinib à 300 mg deux fois par jour a été caractérisée comme une monothérapie ou en association avec le trastuzumab et la capécitabine chez les volontaires en santé et les patients atteints d'un cancer du sein métastatique.

Après une dose unique par voie orale de 300 mg de tucatinib, le temps médian qu'il a fallu pour atteindre la concentration maximale de plasma a été d'environ 2 heures (étendue : de 1 heure à 4 heures). La consommation concomitante d'aliments n'a eu aucun effet cliniquement significatif sur l'exposition au tucatinib. Celui-ci a été autorisé à partir du plasma avec une demi-vie moyenne d'environ 8,7 heures et une clairance apparente de 148 L par heure chez les volontaires en santé.

Chez les patients atteints d'un cancer du sein métastatique, après l'administration de 300 mg de tucatinib deux fois par jour, la demi-vie estimée et la clairance apparente estimée de tucatinib était respectivement d'environ 9,6 heures et d'environ 57,3 L par heure. L'état stable a été atteint après quatre jours de dosage chez les patients, avec moins de 2 fois l'accumulation. L'exposition au tucatinib plasmatique, mesurée d'après la surface sous la courbe vers le temps infini (SSC_0-inf), et la concentration sérique maximale (C_max), ont démontré approximativement des augmentations de doses proportionnelles à des doses orales de 50 à 300 mg deux fois par jour (de 0,17 à 1 fois la dose recommandée) administrée seule chez les volontaires en santé. Tucatinib a montré une accumulation de 1,7 fois pour SSC, et de 1,5 fois pour C_max après l'administration de 300 mg de Takysa deux fois par jour pendant 14 jours chez les patients atteints d'un cancer du sein métastatique. Le temps qu'il a fallu pour atteindre un état stable a été d'environ quatre jours.

Le volume apparent de distribution de tucatinib a été d'environ 1 670 L chez les volontaires en santé. La liaison de la protéine plasmatique était à 97,1 % à des concentrations cliniquement pertinentes. Dans le plasma, environ 75,6 % de la radioactivité plasmatique était du tucatinib, 19,3 % était des métabolites identifiés dont 9,2 % était le métabolite actif ONT-993, et 5,1 % étaient des métabolites non assignés.

Le Tucatinib est principalement éliminé par la voie hépatobiliaire (85,8 %), avec l'excrétion rénale comme voie mineure (4,1 %). Aucun ajustement de la dose de départ n'est requis chez les patients qui souffrent d'insuffisance rénale légère ou modérée. Tukysa en association avec la capécitabine et le trastuzumab ne peuvent être utilisés chez de patients atteints d'insuffisance rénale grave, étant donné que la capécitabine est contre-indiquée chez les patients souffrant d'insuffisance rénale grave. D'après les analyses pharmacocinétiques de la population, l'âge, l'albumine, l'origine ethnique n'ont pas eu d'effet cliniquement significatif sur l'exposition au tucatinib. De plus, l'effet du sexe sur la pharmacocinétique de tucatinib est inconnu.

D'après une étude sur l'insuffisance hépatique, l'insuffisance hépatique modérée à grave n'a aucune incidence significative sur l'exposition au tucatinib, alors que la SSC_0-inf a augmenté de 1,6 fois chez les personnes atteintes d'insuffisance hépatique grave comparativement à celles dont la fonction hépatique est normale. Une réduction de la dose de départ est recommandée pour les patients souffrant d'insuffisance hépatique grave.

Dans une étude d'évaluation aléatoire d'électrocardiographe randomisée, partiellement à double insu, avec placebo, à contrôle positif, croisée, constituée de trois groupes et réalisée chez 50 volontaires en santé, la tucatinib, administrée sous forme de dose de 300 mg deux fois par jour pendant quatre jours puis sous forme de dose unique de 300 mg le matin du 5^e jour, n'a eu aucun effet cliniquement pertinent sur l'intervalle QTcF (intervalle QT corrigé par Fridericia), la durée du QRS, l'intervalle PR, ou la fréquence cardiaque ventriculaire. Dans la présente étude, la moyenne géométrique (CV %) C_max, la valeur du tucatinib était de 519 ng/ml (26,7 %).

Dans l'ensemble, les données pharmacologiques cliniques appuient l'utilisation prévue du tucatinib en association avec le trastuzumab et la capécitabine au sein du groupe-cible. Les principales constatations pharmacologiques cliniques, les risques pertinents, et les incertitudes sont adéquatement abordés dans la monographie du produit de Tukysa.

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit de Tukysa approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Efficacité clinique

L'efficacité clinique de Tukysa (tucatinib) pour l'indication proposée a été appuyée principalement par l'étude globale de phase II, pivot, randomisée, à double insu et contrôlée contre placebo, avec comparateur actif HER2CLIMB, aussi appelée : Étude ONT-380-206. Les patients inscrits dans l'étude HER2CLIMB devaient avoir un cancer du sein HER2 positif non résécable localement avancé ou métastatique, avec ou sans métastases cérébrales et avoir reçu un traitement antérieur à l'aide de trastuzumab, de pertuzumab, et trastuzumab emtansine (T-DM1), soit séparément soit en association, dans un contexte néoadjuvant, adjuvant ou métastatique. Tous les patients ont auparavant reçu au moins un agent dirigé contre HER2, dans le contexte métastatique, avec 94 % des patients qui ont reçu un traitement antérieur à l'aide de trastuzumab, 91 % des patients qui ont reçu un traitement antérieur à l'aide de pertuzumab, et 99 % des patients qui ont reçu un traitement antérieur à l'aide de T-DM1 dans le contexte métastatique. La surexpression ou l'amplification de l'HER2 a été confirmée par l'analyse du laboratoire central avant l'inscription des patients. D'après les données tirées d'une étude à l'appui de phase I (ARRAY-380-101), la toxicité limitant les doses de tucatinib en monothérapie s'est révélée être une élévation de transaminases réversible de catégorie 3. En conséquence, le protocole d'HER2CLIMB a exclu des patients atteints de maladie chronique du foie ou des patients ayant eu des résultats anormaux aux tests de la fonction hépatique.

Dans l'étude HER2CLIMB, un total de 612 patients a été randomisé dans un rapport de 2 : 1 pour recevoir soit Tukysa en association avec le trastuzumab et la capécitabine (nombre de patients [n] = 410) ou un placebo en association avec le trastuzumab et la capécitabine (n = 202). Les patients admissibles ont reçu un traitement administré en cycles de 21 jours chacun. Tukysa (300 mg) ou un placebo (300 mg) a été administré par voie orale deux fois par jour pour un total de 600 mg/jour. La capécitabine a été administrée à 1 000 mg/m² par voie orale deux fois par jour du premier au 14^e jour de chaque cycle de 21 jours. Le trastuzumab a été administré par voie intraveineuse sous forme de dose de charge de 8 mg/kg le 1^er jour du premier cycle de 21 jours, puis maintenu à une dose de 6 mg/kg le premier jour de chaque cycle subséquent de 21 jours. Une autre possibilité de dosage pour le trastuzumab était une dose fixe de 600 mg administrée par voie intraveineuse le 1^er jour du premier cycle de 21 jours, sauf dans des circonstances spécifiques où il était administré chaque semaine pour compenser les modifications apportées au calendrier de traitement. La randomisation a été stratifiée par la présence ou les antécédents de métastases cérébrales (oui par opposition à non), état du rendement (0 par rapport à 1) de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) et la région (le Canada, les États-Unis, ou le reste du monde).

Le paramètre d'efficacité principal était la survie sans progression (SSP) chez les 480 patients randomisés, tel qu'il a été évalué par un comité d'examen central indépendant à l'insu (ECII) selon les critères RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours, Critères d'évaluation de la réponse des tumeurs solides), version 1.1. Les paramètres d'efficacité secondaires ont été évalués chez tous les patients randomisés (n = 612) et incluaient la survie globale (SG), la SSP parmi les patients ayant des antécédents ou la présence de métastases au cerveau, et le taux de réponse objectif (TRO) confirmé.

La durée médiane de l'exposition a été de 7,3 mois (étendue : < 0,1 et 35,1) pour le volet du traitement à l'aide du tucatinib, et de 4,4 mois (étendue : < 0,1 et 24,0) pour le volet du traitement à l'aide du placebo. Après une durée médiane de suivi de 10,4 mois, il y a eu une réduction statistiquement et cliniquement significative de 46 % du risque d'un événement de SSP chez les patients traités à l'aide de tucatinib comparativement à ceux traités à l'aide d'un placebo, tels qu'ils ont été évalués par le ECII avec un rapport de risques instantanés (HR) de 0,54 (95 % intervalle de confiance [CI] à 95 % : 0,42 et 0,71); p < 0,00001. Cela correspond à une augmentation de la SSP médiane de 5,6 mois dans le volet de traitement par placebo à 7,8 mois dans le volet de traitement à l'aide de Tukysa. Les paramètres secondaires clés d'évaluation alpha-contrôlés de l'efficacité favorisaient aussi statistiquement et cliniquement le volet de traitement à l'aide de Tukysa, avec une SG HR de 0,66 (95 % CI : 0,50 et 0,87; p = 0,0048), ce qui représente une augmentation de la SG médiane de 17,4 mois pour le volet de traitement par placebo à 21,9 mois pour le volet de traitement à l'aide de Tukysa. La SSP chez les patients atteints de métastases cérébrales au niveau de référence avaient un HR de 0,48 (95 % CI : 0,34 et 0,69), avec une SSP médiane correspondante de 7,6 mois dans le volet de traitement à l'aide de Tukysa comparativement à 5,4 mois dans le volet de traitement par placebo.

De plus, le TRO confirmé par le ECII chez les patients atteints d'une maladie mesurable était de 40,6 % (95 % CI : 35,3 et 46,0) pour le volet de traitement à l'aide de Tukysa, et 22,8 % (95 % CI : 16,7 et 29,8) pour le volet de traitement par placebo. Les résultats d'efficacité étaient conformes à l'échelle de tous les sous-groupes de patients, y compris le statut des récepteurs hormonaux, la présence ou les antécédents de métastases au cerveau, le statut de l'ECOG, et la région.

Les analyses exploratoires post-hoc effectuées spécifiquement chez les patients atteints de métastases au cerveau appuyaient les analyses principales de l'efficacité, et donnent à penser que le tucatinib a une activité directement sur les métastases cérébrales. À la suite de ces analyses exploratoires, il y avait une réduction signalée de 68 % du risque de progression de maladies ou de décès (HR = 0.32 [95 % CI : 0,216 et 0,479]) lorsque la SSP relative aux métastases cérébrales seulement a été analysée, avec une augmentation correspondante de la SSP médiane de 4,2 mois dans le volet de traitement par placebo à 9,9 mois dans le volet de traitement à l'aide de Tukysa dans ce sous-groupe de patients. De plus, il y a eu une amélioration cliniquement significative du TRO, de 20,0 % à 47,3 % respectivement dans le volet par placebo et le volet de traitement à l'aide de tucatinib, lorsqu'on prend en considération seulement les lésions cérébrales.

Indication

La Présentation de drogue nouvelle relative à Tukysa a été initialement déposée par le promoteur pour l'indication suivante :

• Tukysa (tucatinib) est indiqué en association avec le trastuzumab et la capécitabine pour le traitement des patients atteints d'un cancer du sein HER2 positif non résécable, localement avancé ou métastatique, y compris les patients présentant des métastases cérébrales et ayant auparavant reçu au moins 3 agents dirigés contre HER2, soit séparément soit en association, dans un contexte néoadjuvant, adjuvant ou métastatique.

Afin de rendre mieux compte de la population de patients dans l'étude pivot, Santé Canada a approuvé l'indication suivante :

• Tukysa (tucatinib) est indiqué en association avec le trastuzumab et la capécitabine pour le traitement des patients atteints d'un cancer du sein HER2 positif non résécable, localement avancé ou métastatique, y compris les patients présentant des métastases cérébrales et ayant auparavant reçu un traitement par trastuzumab, pertuzumab et trastuzumab emtansine, pris séparément ou en association.
  
  
• Les données cliniques étayant l'efficacité de Tukysa en association avec le trastuzumab et la capécitabine sont limitées aux patients ayant reçu au moins une thérapie dirigée contre HER2 dans le contexte métastatique.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Tukysa approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Innocuité clinique

L'innocuité clinique de Tukysa (tucatinib) était basé principalement les données tirées d'une étude pivot globale de phase II, randomisée, à double insu et contrôlée contre placebo, avec comparateur actif HER2CLIMB décrite dans la section Efficacité clinique.

Des événements indésirables apparus en cours de traitements (ÉIT) ont été observés chez presque tous les patients inscrits dans l'étude, et la fréquence globale d'ÉIT était semblable entre les volets de traitement à l'aide de Tukysa et le volet de traitement à l'aide d'un placebo. Les ÉIT les plus fréquents dans le volet de traitement à l'aide de Tukysa (≥ 20 %) étaient la diarrhée, le syndrome d'érythrodysesthésie palmo-plantaire, la nausée, la fatigue, l'hépatotoxicité, les vomissements, la stomatites, la perte d'appétit, l'élévation des niveaux d'aminotransaminases (ALT), l'augmentation de la bilirubine sanguine, l'élévation de l'alanine aminotransférase (ALT), l'élévation de l'aspartate aminotransférase (AST), les céphalées, les douleurs abdominales, l'anémie, et les éruptions cutanées.

Les événements indésirables (ÉI) ont été classés du moins grave (de catégorie 1) au plus grave (de catégorie 5). Des événements indésirables égaux ou supérieurs à la catégorie 3 se sont produits chez environ la moitié des patients inscrits dans l'étude HER2CLIMB, et ont été légèrement plus nombreux dans le volet de traitement à l'aide de Tukysa que dans le volet de traitement à l'aide du traitement par placebo. Les ÉI de catégories 3 et 4 les plus fréquents dans le volet de traitement à l'aide de Tukysa (≥ 5 %) étaient le syndrome d'érythrodysesthésie palmo-plantaire, la diarrhée, l'hépatotoxicité, l'élévation des niveaux d'ALT, et la fatigue.

Les événements indésirables graves (ÉIG) étaient équilibrés entre les deux volets de traitement. Les ÉIG le plus couramment signalés (≥ 2 %) chez les patients du volet de traitement à l'aide de Tukysa étaient la diarrhée (4 %), les vomissements (2,5 %), la nausée (2 %), les douleurs abdominales (2 %), et la crise (2 %). Les ÉIT menant à une interruption, à une réduction, et à un arrêt de la dose étaient tous plus couramment signalés dans le volet de traitement à l'aide de Tukysa que dans le volet de traitement par placebo. Cependant, un arrêt de dose a été relativement peu fréquent, et s'est produit chez 6 % des patients dans le volet de traitement à l'aide de Tukysa.

Une diarrhée grave et une hépatotoxicité grave sont indiquées comme des signaux d'alarme importants relativement au tucatinib. La diarrhée a mené à des réductions de la dose de Tukysa chez 6 % des patients et à un arrêt chez 1 % des patients. Deux patients dans le volet de traitement à l'aide de Tukysa ont eu un ÉIG de diarrhée de catégorie 4. Ces 2 patients sont décédés, et la diarrhée a contribué à leur mort. L'hépatotoxicité a entraîné des réductions de dose chez 8 % des patients et un arrêt chez 1,5 % d'entre elles. Une hépatotoxicité grave s'est produite chez 2 % des patients du volet à l'aide de Tukysa, où l'AST et l'ALT étaient égaux ou supérieurs à la limite supérieure de la normale. Aucun cas d'hépatotoxicité n'a entraîné d'insuffisance hépatique ni de décès.

Des mesures adéquates de précaution et des mises en garde ont été incluses dans la monographie de produit de Tukysa afin de répondre aux préoccupations soulevées en matière d'innocuité. Les mises en garde suivantes ont été incluses dans un Encadré « Mises en garde et précautions importantes » dans la monographie de produit :

• Tukysa en association avec le trastuzumab et la capécitabine peut causer une diarrhée grave entraînant une déshydratation, une lésion rénale aiguë et le décès. Un traitement par antidiarrhéiques pourrait être indiqué.
• Tukysa peut causer une hépatotoxicité grave; surveiller la transaminase et la bilirubine.
• Tukysa pourrait nuire au fœtus et causer une malformation congénitale s'il est administré à une femme enceinte.

Dans l'ensemble, le profil d'innocuité de Tukysa est considéré comme acceptable pour l'usage auquel le produit est destiné. Les événements indésirables sont habituellement gérables par le biais d'une réduction de la dose, d'une interruption temporaire, ou d'un arrêt définitif du traitement, ou de soins médicaux normaux. Des instructions et des recommandations ont été incluses dans la monographie de produit de Tukysa pour promouvoir son utilisation sûre et efficace.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Tukysa approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.