Sommaire des motifs de décision portant sur Tomvi
Décisions d'examen
Le sommaire des motifs de décision explique les raisons pour lesquelles un produit a reçu une autorisation de vente au Canada. Le document comprend les considérations portant sur la réglementation, l’innocuité, l’efficacité et la qualité (sur le plan de la chimie et de la fabrication).
Type de produit:
- Ce document est une traduction française du document anglais approuvé.
Les sommaires des motifs de décision (SMD) présentent des renseignements sur l'autorisation initiale d'un produit. Le SMD portant sur Tomvi est accessible ci-dessous.
Activité récente relative à Tomvi
Les SMD relatifs aux médicaments autorisés après le 1er septembre 2012 seront mis à jour afin d'inclure des renseignements sous forme de tableau des activités postautorisation (TAPA). Le TAPA comprendra de brefs résumés d'activités telles que la présentation de demandes de nouvelles utilisations, ainsi que les décisions de Santé Canada (positives ou négatives). Les TAPA seront mis à jour régulièrement en ce qui a trait aux activités postautorisation tout au long du cycle de vie du produit.
Tableau des activités postautorisation (TAPA) portant sur Tomvi
Mise à jour :
Le tableau suivant décrit les activités postautorisation menées à l’égard de Tomvi, un produit dont l’ingrédient médicinal est étomidate. Pour en savoir plus sur le type de renseignements présentés dans les TAPA, veuillez consulter la Foire aux questions : Phase II du projet de sommaires des motifs de décision (SMD) et à la liste des abréviations qui se trouvent dans les TAPA.
Pour de plus amples renseignements sur le processus de présentation de drogues, consultez le document intitulé Gestion des présentations et des demandes de drogues.
Identification numérique de drogue (DIN) :
- DIN 02498650 – 2 mg/ml étomidate, solution, administration intraveineuse
Tableau des activités postautorisation (TAPA)
Type et numéro d'activité ou de présentation | Date de présentation | Décision et date | Sommaire des activités |
---|---|---|---|
Avis de mise en marché d'un produit pharmaceutique (DIN 02498650) | Sans objet | Date de la première vente : 2020-09-14 | Le fabricant a informé Santé Canada de la date de la première vente conformément à la disposition C.01.014.3 du Règlement sur les aliments et drogues. |
PDN Nº 231245 | 2019-08-30 | Délivrance d'un AC 2020-07-15 | Délivrance d’un AC relatif à une Présentation de drogue nouvelle. |
Sommaire des motifs de décision (SMD) portant sur Tomvi
SMD émis le : 2020-10-16
L'information suivante concerne la présentation de drogue nouvelle pour Tomvi.
Étomidate
Identification(s) numérique(s) de drogue(s):
- DIN 02498650 - 2 mg/ml étomidate, solution, administration intraveineuse
SteriMax Inc.
Présentation de drogue nouvelle, numéro de contrôle : 231245
Le 15 juillet 2020, Santé Canada a émis à l'intention de SteriMax Inc. un avis de conformité pour le produit pharmaceutique Tomvi.
L'autorisation de mise en marché s'appuie sur l'information portant sur la qualité (chimie et fabrication), ainsi que les études non cliniques (pharmacologie et toxicologie) et cliniques (pharmacologie, innocuité et efficacité) présentées. D'après l'évaluation des données reçues effectuée par Santé Canada, le profil avantages-effets nocifs-incertitudes de Tomvi est considéré comme étant favorable pour l'utilisation dans les milieux de soins de santé par des fournisseurs de soins de santé dûment formés dans les domaines de la médecine d'urgence ou de l'anesthésie pour :
- l'induction de l'anesthésie générale;
- la supplémentation pour une teneur insuffisante en agents anesthésiques pendant l'anesthésie pour de courtes procédures opératoires telles que la dilatation et le curetage ou la conisation du col de l'utérus.
1 Sur quoi l'autorisation porte-t-elle?
Tomvi, une anesthésie générale, a été autorisé pour l'utilisation dans les milieux de soins de santé par des fournisseurs de soins de santé dûment formés dans les domaines de la médecine d'urgence ou de l'anesthésie pour :
- l'induction de l'anesthésie générale;
- la supplémentation pour une teneur insuffisante en agents anesthésiques pendant l'anesthésie pour de courtes procédures opératoires telles que la dilatation et le curetage ou la conisation du col de l'utérus.
D'après les données soumises et revues par Santé Canada, l'innocuité et l'efficacité de Tomvi chez les patients pédiatriques (< 18 ans) n'ont pas été établies. Par conséquent, Santé Canada n'a pas autorisé d'indication pour une utilisation chez des patients pédiatriques.
Les données probantes provenant des études cliniques et de l'expérience suggèrent que l'utilisation au sein de la population gériatrique (> 65 ans) n'est pas associée à des différences au niveau de l'innocuité ou de l'efficacité. On devrait considérer la réduction des doses de Tomvi en fonction de l'état physique du patient.
Tomvi est contre-indiqué chez les patients qui présentent une hypersensibilité à ce médicament ou à tout autre ingrédient dans la formulation, y compris tout ingrédient non médicinal ou tout composant du contenant. Tomvi est contre-indiqué lorsque la sédation ou l'anesthésie générale sont contre-indiquées.
Tomvi a été autorisé selon les conditions d'utilisation décrites dans sa monographie de produit, en tenant compte des risques potentiels associés à l'administration du médicament.
Tomvi (2 mg/ml étomidate) se présente sous forme d'une solution. En plus de l'ingrédient médicinal, la solution contient du propylène glycol (35 % v/v) et de l'eau pour injection.
Pour de plus amples renseignements, veuillez consulter les sections Motifs d'ordre clinique, non clinique et qualitatif (caractéristiques chimiques et de fabrication).
Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter également la monographie de produit de Tomvi approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
2 Pourquoi Tomvi a-t-il été autorisé?
Santé Canada estime que Tomvi a un profil avantages-effets nocifs-incertitudes favorable pour l'utilisation dans les milieux de soins de santé par des fournisseurs de soins de santé dûment formés dans les domaines de la médecine d'urgence ou de l'anesthésie pour :
- l'induction de l'anesthésie générale;
- la supplémentation pour une teneur insuffisante en agents anesthésiques pendant l'anesthésie pour de courtes procédures opératoires telles que la dilatation et le curetage ou la conisation du col de l'utérus.
Le principal objectif d'un médicament utilisé pour l'induction de l'anesthésie générale est de produire rapidement, de manière fiable et sans danger un état réversible de sédation ou d'hypnose pour un patient devant subir une procédure ou une opération douloureuse ou provoquant de l'anxiété. Idéalement, le médicament engendrerait de l'hypnose, de l'amnésie et de l'analgésie, ainsi que des niveaux variables d'akinésie et de blocages autonomes et sensoriels selon le type et la durée de la procédure. Un agent d'induction devrait fournir une dose-effet fiable, avec des doses plus élevées qui fournissent des niveaux plus profonds d'anesthésie. Les agents couramment utilisés pour l'induction de l'anesthésie comprennent les benzodiazépines (p. ex., le midazolam), les opiacés (p. ex., le fentanyl, le rémifentanil), le propofol, et la kétamine.
À l'échelle internationale, l'étomidate (l'ingrédient médicinal de Tomvi) est largement utilisé par les anesthésistes et les spécialistes en médecine d'urgence depuis la fin des années 1970 pour l'induction de l'anesthésie générale, l'induction de la séquence rapide d'intubation et la sédation pour les interventions chirurgicales mineures. Avant d'obtenir une autorisation de commercialisation au Canada, l'étomidate a été autorisé par l'entremise du Programme d'accès spécial (PAS) pour être utilisé comme anesthésique et pour l'intubation d'urgence. Dans les années précédant son autorisation, l'étomidate était l'un des médicaments les plus fréquemment demandés par l'entremise du PAS.
La présentation de drogue nouvelle (PDN) pour Tomvi était une Présentation de drogue fondée sur les données de tierces parties (PFDT). Au lieu des données cliniques originales, le promoteur a présenté des données probantes tirées des publications médicales pour appuyer l'innocuité et l'efficacité d'étomidate pour l'indication proposée par le promoteur. L'indication initiale proposée pour Tomvi était l'induction de l'anesthésie générale et la supplémentation pour une teneur insuffisante en agents anesthésiques pendant le maintien de l'anesthésie pour les procédures opératoires courtes. Trois études publiées ont été identifiées comme des études pivots par le promoteur : Miller et coll., 1978, Morison et coll., 1982 et Wu et coll., 2013. On a présenté 13 autres études publiées à titre de données probantes à l'appui.
L'étude de Miller et coll. (1978) a comparé l'efficacité anesthésique de l'étomidate et de la méthohexitone, mesurée par les temps d'induction et de rétablissement. Une centaine de patients qui ont subi à une cystoscopie non urgente ont été répartis aléatoirement pour recevoir soit l'étomidate, soit la méthohexitone pour l'induction de l'anesthésie (50 patients dans chaque groupe). On n'a observé aucune différence statistiquement significative au cours de la période de rétablissement entre les groupes de traitement.
L'étude de Morison et coll. (1982) a comparé l'efficacité clinique et les effets hémodynamiques de l'étomidate et de l'alfathésine (24 patients dans chaque groupe). On n'a observé aucune différence statistiquement significative entre les deux groupes de traitement en ce qui concerne les temps de perte de réactivité verbale, de perte de réflexe oculaire ou de durée de l'anesthésie. De plus, on n'a observé aucune différence statistiquement significative entre les deux groupes de traitement en ce qui concerne les temps de rétablissement pour l'ouverture des yeux, la révélation de la date de naissance ou pour être en forme pour aller dehors.
L'étude de Wu et coll. (2013) a comparé l'efficacité et l'innocuité de l'étomidate et du propofol lorsqu'ils étaient utilisés au cours d'avortements chirurgicaux. Cette étude comprenait 240 femmes en bonne santé, qui ont été réparties aléatoirement en six groupes de traitement : chaque agent d'induction a été évalué seul, combiné au fentanyl, ou combiné au fentanyl et au midazolam (40 patientes dans chaque groupe). Les temps de rétablissement (temps d'ouverture des yeux après l'arrêt de l'anesthésie) étaient semblables entre les groupes de traitement recevant l'étomidate et le propofol, et les temps de rétablissement dans les groupes de traitement recevant l'étomidate n'étaient pas affectés par le fentanyl ou le midazolam. Une diminution significativement plus importante de la saturation en oxygène a été observée dans les groupes de traitement recevant le propofol par rapport aux groupes de traitement recevant l'étomidate. De plus, on a observé une diminution plus importante de la pression artérielle moyenne pour tous les groupes de traitement proposés par rapport aux groupes de traitement recevant l'étomidate et la différence a été jugée statistiquement significative.
Collectivement, les données probantes présentées dans les études pivots et les études de soutien appuient le fait qu'une seule dose de 0,2 à 0,4 mg/kg d'étomidate par voie intraveineuse permet un temps d'induction anesthésique rapide (moins d'une minute) et une courte durée d'action, avec un rétablissement rapide de l'ouverture des yeux et de la conscience. L'étomidate a entraîné un début rapide et efficace d'hypnose avec des effets prévisibles, un retour rapide à la conscience et un temps d'être en forme pour aller dehors, et un profil hémodynamique et respiratoire favorable.
L'examen de l'innocuité clinique de l'étomidate était fondé sur des données d'innocuité post-commercialisation dérivées d'environ quatre décennies d'utilisation clinique dans diverses administrations, y compris en Europe et aux États-Unis. Le promoteur a également cité des données provenant des études pivots et 41 autres petits essais contrôlés et randomisés de qualité variable à l'appui de l'innocuité de l'étomidate. D'après ces sources collectives, les effets indésirables les plus courants de l'étomidate comprennent les mouvements musculaires dus à la myoclonie, à la toux, à de brèves périodes d'apnée, à la douleur au site d'injection et à la suppression surrénale. De plus, au cours de l'étude de Morison et coll. (1982), on a signalé des vomissements et de la somnolence, et au cours de l'étude de Wu et coll. (2013), on a signalé des vomissements et des nausées postopératoires.
Un encadré Mises en garde et précautions dans la monographie de produit souligne le risque de suppression surrénale associée à Tomvi et son utilisation chez des patients gravement malades. Des études ont démontré un manque transitoire de réponse à la stimulation des glandes surrénales après l'administration d'un seul bolus d'étomidate, culminant environ 6 à 12 heures après l'administration. La reprise de la production normale de cortisol se produit généralement de 20 à 24 heures après l'administration de la dose. Il n'y a aucune preuve d'effets indésirables chez les patients qui ne sont pas gravement malades. Cependant, la question de savoir si la suppression surrénale peut affecter des patients gravement malades, y compris ceux qui ont un choc septique, a fait l'objet d'un débat.
Au moment de l'autorisation, la Collaboration Cochrane (2015) était l'examen systématique et la méta-analyse les plus récents pour examiner la question de la suppression surrénale chez les patients gravement malades. D'après les résultats de cette méta-analyse chez 772 patients gravement malades, il n'y a pas eu d'augmentation statistiquement significative du risque de mortalité entre les patients qui ont reçu l'étomidate et ceux qui ont reçu d'autres agents d'induction pour l'intubation d'urgence. Les résultats de la méta-analyse ont indiqué la nécessité d'autres essais contrôlés et randomisés afin de déterminer définitivement si l'étomidate est associé à un risque accru de morbidité ou de mortalité chez les patients gravement malades ayant certains sous-ensembles de chocs, comme la septicémie et le traumatisme. Santé Canada recommande d'exercer de la prudence au moment d'envisager l'utilisation d'une dose d'induction d'étomidate chez les patients atteints d'une maladie grave, y compris la septicémie.
SteriMax Inc. a présenté à Santé Canada un plan de gestion des risques (PGR) relativement à Tomvi. Après examen, ce PGR a été jugé acceptable. Le PGR est destiné à décrire les problèmes d'innocuité connus ou possibles, à présenter le plan de surveillance prévu et, le cas échéant, à décrire les mesures qui seront mises en place pour réduire les risques liés au produit.
Les étiquettes interne et externe, la notice d'accompagnement et la section des renseignements pour les patients sur les médicaments de la monographie de produit de Tomvi qui ont été présentées répondent aux exigences réglementaires relatives à l'étiquetage, à l'utilisation d'un langage clair et aux éléments de conception.
Après évaluation des marques nominatives à présentation et à consonance semblables, le nom proposé de Tomvi a été accepté.
Dans l'ensemble, l'évaluation des données sur l'efficacité et l'innocuité de Tomvi n'a révélé aucune préoccupation importante. Tomvi a un profil d'innocuité acceptable fondé sur les études publiées non cliniques et cliniques qui ont été examiné. Les problèmes d'innocuité relevés peuvent être gérés à l'aide de l'étiquetage et d'une surveillance adéquate. La monographie de produit de Tomvi comporte des mises en garde et des précautions appropriées pour répondre aux préoccupations d'innocuité identifiées.
Cette présentation de drogue nouvelle répond aux exigences des articles C.08.002 et C.08.005.1; par conséquent, Santé Canada a émis l'avis de conformité prévu à l'article C.08.004 du Règlement sur les aliments et drogues. Pour de plus amples renseignements, veuillez consulter les sections Motifs d'ordre clinique, non clinique et qualitatif (caractéristiques chimiques et de fabrication).
3 Quelles sont les étapes qui ont mené à l'autorisation de Tomvi?
La présentation de drogue nouvelle (PDN) soumise pour Tomvi a été déposée comme présentation de drogue fondée sur les données de tierces parties (PFDT), conformément à la Ligne directrice: Présentations de drogue fondées sur les données de tierces parties (Source documentaire et expérience de commercialisation).
En raison de la pandémie de la maladie à coronavirus 2019 (COVID-19), le promoteur et Santé Canada se sont rencontrés en avril 2020 pour discuter d'un examen accéléré pour cette PDN, en raison de pénuries d'autres médicaments (particulièrement le propofol) utilisés pour l'induction et le maintien de l'anesthésie pendant l'intubation de patients gravement malades en raison de la COVID-19. Compte tenu de la possibilité que l'étomidate, s'il est approuvé, contribue à atténuer la pénurie d'agents disponibles au Canada pour l'induction de l'anesthésie, Santé Canada a convenu d'accélérer l'examen de la PDN pour Tomvi.
Étapes importantes de la présentation: Tomvi
Étape importante de la présentation | Date |
---|---|
Réunion préalable à la présentation : | 2018-11-21 |
Dépôt de la présentation : | 2019-08-28 |
Examen préliminaire | |
Avis d'insuffisance émis lors de l'examen préliminaire : | 2019-10-18 |
Réponse déposée : | 2019-11-14 |
Lettre d'acceptation à l'issue de l'examen préliminaire : | 2019-12-24 |
Examen | |
Examen de l'étiquetage terminé, comprenant l'évaluation des marques nominatives à présentation et à consonance semblables : | 2020-06-18 |
Évaluation du plan de gestion des risques terminée : | 2020-06-30 |
Évaluation de la qualité terminée : | 2020-06-30 |
Évaluation clinique/médicale terminée : | 2020-07-14 |
Délivrance de l'Avis de conformité par le directeur général, Direction des produits thérapeutiques : | 2020-07-15 |
Pour de plus amples renseignements sur le processus de présentation de drogue, consulter la Ligne directrice de l'industrie : gestion des présentations de drogues.
4 Quelles mesures de suivi le promoteur prendra-t-il?
Les exigences en matière d'activités post‑commercialisation sont décrites dans la Loi sur les aliments et drogues et le Règlement connexe.
6 Quels sont les autres renseignements disponibles à propos des médicaments?
Pour obtenir des renseignements à jour sur les produits pharmaceutiques, veuillez suivre les liens suivants :
- Consulter MedEffet Canada pour connaître les derniers avis, mises en garde et retraits concernant les produits commercialisés.
- Voir la Base de données des avis de conformité (AC) pour accéder à la liste des dates d'autorisation de tous les médicaments ayant reçu un AC depuis 1994.
- Consulter la Base de données sur les produits pharmaceutiques (BDPP) pour obtenir la dernière monographie de produit. La BDPP contient des renseignements précis sur les médicaments dont l'utilisation a été approuvée au Canada.
- Voir l'Avis de conformité avec conditions (AC-C) et les documents connexes pour les produits ayant reçu un AC en vertu de la Ligne directrice sur les avis de conformité avec conditions (AC-C), le cas échéant. En cliquant sur les liens correspondant au nom du produit (selon le cas), vous pouvez accéder la fiche de renseignements, partie III - Renseignements pour les patients sur les médicaments, l'avis d'admissibilité, et/ou la « Lettre aux professionnels de santé ».
- Consulter le Registre des brevets pour obtenir la liste des brevets déposés relativement à des ingrédients médicinaux, le cas échéant.
- Consulter le Registre des drogues innovantes pour obtenir la liste des drogues admissibles à la protection des données en vertu de l'article C.08.004.1 du Règlement sur les aliments et drogues, le cas échéant.
7 Quelle est la justification scientifique sur laquelle s'est fondé Santé Canada?
7.1 Motifs cliniques de la décision
Pharmacologie clinique
On pense que la production de sédation et d'hypnose par l'étomidate se produit par l'amélioration de la fonction des récepteurs de l'acide gamma-aminobutyrique de type A (GABAA) dans le cerveau. Plus précisément, l'étomidate augmente la puissance avec laquelle le GABA active les récepteurs GABAA et peut activer directement les récepteurs en l'absence de GABA. L'étomidate interagit de manière sélective avec les récepteurs GABAA qui contiennent des sous-unités β2 ou β3.
L'étomidate est un agent d'anesthésie générale sans activité analgésique. L'injection intraveineuse produit une anesthésie caractérisée par un début d'action rapide, généralement en une minute. La durée de l'anesthésie est dépendante de la dose, mais relativement brève (environ sept minutes), avec un rétablissement rapide après avoir repris conscience. L'effet le plus caractéristique de l'étomidate par voie intraveineuse sur le système respiratoire est l'apnée.
Après l'administration par voie intraveineuse, les concentrations plasmatiques d'étomidate diminuent rapidement pendant environ 30 minutes. La concentration diminue plus lentement après ce point, et il y a des traces encore détectables après six heures. Les métabolites de l'étomidate, produits principalement par hydrolyse, sont excrétés encore plus lentement.
L'étomidate est rapidement réparti dans le cerveau et d'autres tissus et il est rapidement métabolisé en acide carboxylique d'étomidate dans le plasma et le foie. La principale voie d'élimination est l'urine, où 75 % de la dose administrée est éliminée après 24 heures, principalement sous forme de métabolites. Seulement 2 % sont excrétés inchangés dans l'urine. La demi-vie terminale d'environ trois à cinq heures présente une lente redistribution à partir du compartiment périphérique profond.
On a observé qu'une dose plus faible peut être requise chez les patients gériatriques, en raison d'une liaison réduite des protéines, une diminution des volumes de distribution initiale et une réduction de la clairance totale dans cette population.
L'effet hypnotique de l'étomidate peut être renforcé par les neuroleptiques, les opioïdes, les sédatifs et les hypnotiques, et l'alcool. L'induction à l'aide de l'étomidate peut s'accompagner d'une réduction transitoire de la résistance périphérique, ce qui peut augmenter l'effet hypotensif d'autres médicaments.
Lorsque l'étomidate est administré avec du fentanyl par voie intraveineuse, la clairance plasmatique et le volume de distribution de l'étomidate sont réduits selon un facteur de deux ou trois, sans changement au niveau de la demi-vie. Par conséquent, lorsque l'étomidate est coadministré avec du fentanyl par voie intraveineuse, la dose d'étomidate peut devoir être réduite.
La coadministration de l'étomidate avec l'alfentanil aurait réduit la demi-vie terminale de l'étomidate à environ 29 minutes. On doit prendre des précautions lorsque les deux médicaments sont administrés ensemble, car la concentration d'étomidate peut chuter sous le seuil hypnotique.
Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit de Tomvi approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
Efficacité clinique
La présentation de drogue nouvelle (PDN) pour Tomvi était une Présentation de drogue fondée sur les données de tierces parties (PFDT). Au lieu des données cliniques originales, le promoteur a présenté des preuves tirées de la littérature médicale pour appuyer l'efficacité de l'étomidate (l'ingrédient médicinal de Tomvi) pour l'induction de l'anesthésie générale et la supplémentation en cas de teneur insuffisante d'agents anesthésiques pendant le maintien de l'anesthésie pour les procédures opératoires de courte durée. Trois études publiées ont été identifiées comme des études pivots par le promoteur : Miller et coll., 1978, Morison et coll., 1982 et Wu et coll., 2013. On a présenté 13 autres études publiées à titre de données probantes à l'appui.
L'étude de Miller et coll. (1978) a comparé l'efficacité anesthésique de l'étomidate et de la méthohexitone, mesurée par les temps d'induction et de rétablissement. Au total, 100 patients ont participé à cette étude à double insu et contrôlée activement pour subir une cystoscopie non urgente et ils ont été prémédicamentés avec de l'atropine avant l'induction de l'anesthésie. Pour l'induction de l'anesthésie, les patients ont été répartis de manière aléatoire pour recevoir soit 0,3 mg/kg d'étomidate (nombre de patients [n] = 50), soit 1,5 mg/kg de méthohexitone (n = 50).
Après l'administration du médicament d'induction assigné, les patients ont reçu une anesthésie consistant en halothane dans de l'oxyde d'azote et de l'oxygène, et tous les patients ont respiré spontanément. Pendant l'étude, on a surveillé la pression artérielle systémique et la fréquence cardiaque, et on a mesuré le temps de rétablissement de la fin de l'anesthésie à l'ouverture des yeux avec une commande verbale.
On n'a observé aucune différence statistiquement significative dans le temps de rétablissement entre les patients qui ont reçu de l'étomidate (4,6 ± 0,30 minutes) et ceux qui ont reçu de la méthohexitone (3,8 ± 0,28 minutes). De plus, en ce qui concerne la fréquence cardiaque ou la pression artérielle, on n'a observé aucune différence significative entre les deux groupes de traitement.
L'étude de Morison et coll. (1982) était à double insu et contrôlée activement, et elle a comparé l'efficacité clinique et les effets hémodynamiques de 0,3 mg/kg d'étomidate (n = 24) et de 75 µl/kg d'alfathésine (n = 24). Les patients ont été traités préalablement à l'aide de 1 µg/kg de fentanyl, administré par voie intraveineuse une minute avant l'induction. L'anesthésie a été maintenue à l'aide d'oxyde d'azote et d'oxygène, les patients respirants spontanément. Des augmentations de l'un des médicaments d'induction ont été injectées à la discrétion de l'anesthésiste traitant, lorsque cela a été jugé cliniquement nécessaire. Un observateur tenu dans l'ignorance a évalué les effets indésirables, y compris la douleur au site de l'injection, l'incidence de l'apnée, les mouvements involontaires et les perturbations respiratoires. Le rétablissement a été défini comme étant le temps entre la fin de l'anesthésie et l'ouverture des yeux, et le rappel du patient de sa date de naissance. Un système de notation a été utilisé pour évaluer si les patients étaient en forme pour aller dehors. Les effets indésirables postopératoires ont été évalués à l'aide de deux questionnaires destinés aux patients, administrés le premier jour après l'opération et avant de quitter l'hôpital.
On n'a observé aucune différence statistiquement significative entre les groupes de traitement recevant l'étomidate et l'alfathésine en ce qui concerne les temps de perte de réactivité verbale (50,9 ± 1,8 secondes et 45,7 ± 2,1 secondes, respectivement), la perte de réflexe ciliaire (77,3 ± 5,7 secondes et 62,2 ± 2,5 secondes) ou la durée de l'anesthésie (8,8 ± 1,1 minutes et 8,3 ± 0,9 minutes). De plus, on n'a observé aucune différence significative entre les deux groupes de traitement en ce qui concerne les temps de rétablissement pour l'ouverture des yeux (2,83 ± 0,42 minutes et 2,87 ± 0,35 minutes), la révélation de la date de naissance (5,23 ± 0,68 minutes et 5,76 ± 0,60 minutes) ou être en forme pour aller dehors (3,30 ± 0,15 heures et 3,25 ± 0,15 heures).
En tout temps, la fréquence cardiaque était plus faible dans le groupe traité à l'aide de l'étomidate que dans le groupe traité à l'aide de l'alfathésine (p = 0,006). Les patients du groupe traité à l'aide d'étomidate ont présenté une pression artérielle systolique plus élevée à 1 et 2 minutes (p < 0,05) et une pression artérielle diastolique plus élevée jusqu'à 8 minutes, comparativement aux patients traités à l'aide de l'alfathésine (p = 0,002). La fréquence respiratoire a augmenté progressivement, de manière similaire dans les deux groupes. Dans le groupe traité à l'aide de l'étomidate, le volume des minutes a augmenté progressivement après la deuxième minute. Dans le groupe traité à l'aide de l'alfathésine, le volume des minutes diminue après l'induction, pour revenir à la valeur préopératoire à 4 minutes et il a augmenté progressivement par la suite. Le volume par minute était beaucoup plus élevé dans le groupe traité à l'aide de l'étomidate que dans le groupe traité à l'aide de l'alfathésine, à tous les temps de mesure (p = 0,015).
L'étude de Wu et coll. (2013) a évalué l'efficacité et l'innocuité de l'étomidate (0,2 mg/kg) et du propofol (2 mg/kg) lorsqu'ils étaient utilisés au cours d'avortements chirurgicaux. Cette étude comprenait 240 femmes en bonne santé, qui ont été réparties aléatoirement en six groupes de traitement : chaque agent d'induction a été évalué seul, combiné au fentanyl (0,5 µg/kg), ou combiné au fentanyl et au midazolam (0,02 mg/kg). Si une patiente avait des mouvements spontanés qui interféraient avec l'avortement chirurgical, la dose initiale était combinée à une dose de bolus de 1 à 2 ml par 2 mg/kg de propofol ou par 0,2 mg/kg d'étomidate (en fonction du groupe).
Les patientes ont été surveillées au moyen d'un électrocardiogramme (ECG), par surveillance de la pression artérielle non invasive et par l'oxymétrie de pouls. La pression artérielle, la fréquence cardiaque et la saturation en oxygène (SpO2) moyennes ont été enregistrées à cinq points définis dans le temps. On a déterminé le temps de récupération (le temps d'ouverture des yeux après l'arrêt de l'anesthésie), le temps d'obéir aux ordres (le temps jusqu'à ce que les patientes puissent répondre aux questions) et le temps de rétablissement de l'unité de soins post-anesthésiques (le temps jusqu'à l'obtention d'un score modifié d'Aldrete ≥ 9) pour tous les patients.
Les temps de rétablissement étaient semblables entre les groupes de traitement recevant l'étomidate et le propofol, et les temps de rétablissement dans les groupes de traitement recevant l'étomidate n'étaient pas affectés par le fentanyl ou le midazolam. Une diminution significativement plus importante de la saturation en oxygène a été observée dans les groupes de traitement recevant le propofol par rapport aux groupes de traitement recevant l'étomidate. De plus, on a observé une diminution plus importante de la pression artérielle moyenne pour tous les groupes de traitement recevant le propofol par rapport aux groupes de traitement recevant l'étomidate, et la différence a été jugée statistiquement significative.
Treize autres études publiées ont été présentées à l'appui de l'efficacité de l'étomidate en tant qu'agent d'induction de l'anesthésie. Dans bon nombre des études, on n'a pas précisé les formulations exactes de l'étomidate et on a utilisé différentes combinaisons de médicaments. Toutes les études étaient des essais contrôlés et randomisés. Seulement huit des études étaient à double insu et les autres études étaient soit des études ouvertes, soit des études à l'insu, ce qui n'a pas été précisé. La plupart des études ont été menées chez des patients devant subir à une chirurgie non urgente ou au traitement par électrochocs.
Collectivement, les données probantes présentées dans les études pivots et les études de soutien appuient le fait qu'une seule dose de 0,2 à 0,4 mg/kg d'étomidate par voie intraveineuse permet un temps d'induction anesthésique rapide (moins d'une minute) et une courte durée d'action, avec un rétablissement rapide de l'ouverture des yeux et de la conscience. L'intervalle de retour à la conscience variait entre les études et avec l'administration concomitante d'autres médicaments, mais variait généralement de 4 à 10 minutes. L'étomidate présente un profil cardiovasculaire et respiratoire relativement stable. Dans l'ensemble, l'étomidate a donné un début rapide efficace d'hypnose avec des effets prévisibles, un retour rapide à la conscience et un temps d'être en forme pour aller dehors, et un profil hémodynamique et respiratoire favorable.
Indication
L'indication proposée par le promoteur | L'indication approuvée par Santé Canada |
Tomvi est indiqué pour :
| Tomvi est indiqué pour l'utilisation dans les milieux de soins de santé par des fournisseurs de soins de santé dûment formés dans les domaines de la médecine d'urgence ou de l'anesthésie pour :
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Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Tomvi approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
Innocuité clinique
L'examen de l'innocuité clinique de l'étomidate était fondé sur des données d'innocuité post-commercialisation dérivées d'environ quatre décennies d'utilisation clinique en Europe, aux États-Unis et dans d'autres compétences réglementaires. Le promoteur a également cité des données provenant des études pivots (décrites dans la section Efficacité clinique) et il a présenté 41 autres petites études contrôlées et randomisées de qualité variable à l'appui de l'innocuité de l'étomidate.
D'après ces sources collectives, les effets indésirables les plus courants de l'étomidate comprennent les mouvements musculaires dus à la myoclonie, à la toux, à de brèves périodes d'apnée, à la douleur au site d'injection et à la suppression surrénale. Plusieurs stratégies ont été utilisées dans la pratique clinique et rapportées dans les publications médicales pour réduire la toux et la myoclonie, ainsi que pour diminuer la douleur au site d'injection.
Dans l'étude de Miller et coll. (1978), deux patients qui ont été traités à l'aide de l'étomidate et trois patients traités à l'aide de la méthohexitone ont signalé une douleur au site de l'injection. On a observé de la myoclonie chez 11 patients traités à l'aide de l'étomidate, et chez aucun des patients traités à l'aide de la méthohexitone.
Dans l'étude de Morison et coll. (1982), on a signalé des différences statistiquement significatives entre les groupes de traitement pour les douleurs au site d'injection (10 patients sur 24 qui ont reçu de l'étomidate et 0 patient sur 24 ont reçu de l'alfathésine) et pour les vomissements (neuf patients sur 24 qui ont reçu de l'étomidate et deux patients sur 24 qui ont reçu de l'alfathésine). On a aussi observé de l'apnée et des mouvements involontaires dans les deux groupes de traitement, mais les différences de fréquence n'étaient pas statistiquement significatives. Après l'obtention du congé de l'hôpital, les deux groupes de traitement ont affiché des taux comparables de vomissements, de somnolence, de douleur au site d'injection intraveineuse le matin suivant la chirurgie et de la qualité nominale de l'anesthésie.
Dans l'étude de Wu et coll. (2013), les effets indésirables surveillés étaient la douleur au site d'injection, la myoclonie et les nausées et les vomissements postopératoires. La douleur au site d'injection était beaucoup plus fréquente chez les patients qui ont reçu du propofol, tandis que les nausées et les vomissements postopératoires et la myoclonie étaient plus fréquents chez les patients qui ont reçu de l'étomidate. Les auteurs de l'étude ont conclu que l'étomidate avait un profil d'innocuité favorable par rapport au propofol pour les avortements chirurgicaux au premier trimestre, et que de faibles doses de fentanyl et de midazolam réduisaient la myoclonie, les nausées et les vomissements associés à l'étomidate.
Un encadré Mises en garde et précautions dans la monographie de produit souligne le risque de suppression surrénale associée à Tomvi et son utilisation chez des patients gravement malades. Des études ont démontré un manque transitoire de réponse à la stimulation des glandes surrénales après l'administration d'un seul bolus d'étomidate, culminant environ six à 12 heures après l'administration. La reprise de la production normale de cortisol se produit généralement de 20 à 24 heures après l'administration de la dose. Il n'y a aucune preuve d'effets indésirables chez les patients qui ne sont pas gravement malades. Cependant, la question de savoir si la suppression surrénale peut affecter des patients gravement malades, y compris ceux qui ont un choc septique, a fait l'objet d'un débat.
Au moment de l'autorisation, la Collaboration Cochrane (2015) était l'examen systématique et la méta-analyse les plus récents pour examiner la question de la suppression surrénale chez les patients gravement malades. Les résultats n'ont pas démontré de risque accru statistiquement significatif de mortalité chez cette population. On a examiné huit essais dans le cadre de l'examen systématique. Sept de ces essais, qui comprenaient collectivement 772 patients gravement malades, ont été inclus dans une méta-analyse. Selon les résultats de cette analyse, il n'y a pas eu d'augmentation statistiquement significative du risque de mortalité entre les patients auxquels on a administré l'étomidate et ceux qui ont reçu d'autres agents d'induction pour l'intubation d'urgence (rapport de cote : 1,17; intervalle de confiance [IC] à 95 % : de 0,86 à 1,60). Les données probantes sur lesquelles cette conclusion a été fondée sont considérées comme étant de qualité modérée selon le cadre de GRADE (Grading of Recommendations, Assessment, Development and Evaluations; Classification des recommandations, examen, développement et évaluation).
Les résultats de la méta-analyse ont indiqué la nécessité d'autres essais contrôlés et randomisés afin de déterminer définitivement si l'étomidate est associé à un risque accru de morbidité ou de mortalité chez les patients gravement malades ayant certains sous-ensembles de chocs, comme la septicémie et le traumatisme. Santé Canada recommande d'exercer de la prudence au moment d'envisager l'utilisation d'une dose d'induction d'étomidate chez les patients atteints d'une maladie grave, y compris la septicémie.
Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Tomvi approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
7.2 Motifs non cliniques de la décision
On a effectué une recherche documentaire électronique pour récupérer des études pharmacologiques non cliniques à l'appui de cette présentation de drogue nouvelle (PDN), conformément à la Ligne directrice de Santé Canada : Présentations de stabilisateurs party sur les données de tierces (Source documentaire et expérience de commercialisation). Dans cette PDN, le promoteur n'a présenté aucune étude originale. Les études pharmacologiques non cliniques incluses dans la présentation ont fourni des données probantes sur le mode d'action et ont appuyé l'utilisation de l'étomidate comme agent d'anesthésie générale.
Il a été démontré que l'étomidate affectait la stéroïdogenèse chez les animaux, en affectant spécifiquement les niveaux de cortisol, d'aldostérone et de testostérone.
Les résultats de toxicité à dose unique fondés sur des études chez des souris, des rats, des cobayes, des lapins et des chiens ont indiqué que l'étomidate est un hypnotique intraveineux puissant chez ces espèces. Le coefficient d'innocuité (dose létale 50 [DL50]/dose efficace 50 [DE50]) de l'étomidate est très élevé d'une espèce à l'autre. On a déterminé que ce rapport était de 50 chez les cobayes, de 29 chez les souris, de 24 chez les lapins et de 15,9 chez les chiens. Chez les rats, les valeurs de DE50 variaient en fonction du poids et de la vitesse à laquelle l'étomidate a été injecté (rapide par rapport à lent), ce qui a entraîné des coefficients d'innocuité allant de 19,8 à 31,7 par injection rapide (durée de 2 secondes) et de 20,5 à 28,3 par injection lente (durée de 2 minutes). L'hypnose s'est produite à des concentrations plus faibles d'étomidate chez les rats ayant des poids plus élevés et après une injection rapide. L'injection rapide a également été associée à une augmentation de la puissance et de la toxicité chez les rats ayant des poids corporels différents. Chez toutes les espèces, la durée de l'hypnose dépendait de la dose et le rétablissement était rapide.
On a évalué la toxicité à doses répétées de l'étomidate chez les rats pendant une période maximale de 21 jours et chez les chiens pendant une période maximale de 14 jours. Les effets indésirables liés au traitement comprenaient une réduction de la consommation alimentaire chez les rats femelles à 4 et 16 fois la dose humaine et une diminution du poids de la rate chez les rats mâles. On a observé des tremblements musculaires, des vomissements et une contraction myoclonique chez les chiens à 2,5 et 5 fois la dose humaine. On a observé de l'ataxie à tous les niveaux de dose chez les chiens et les rats. On n'a observé aucune mortalité chez aucune des espèces.
Chez les rats ou les lapins, l'étomidate n'a pas eu d'effets sur la fertilité ou la tératogenèse. Des études publiées ont révélé une perte de cellules neuronales et oligodendrocytes (apoptose) généralisée observée dans le cerveau en développement après l'administration d'anesthésiques chez les primates pendant la période de croissance rapide du cerveau ou la synaptogenèse, correspondant au troisième trimestre chez l'humain. Même si la pertinence clinique de cette constatation n'est pas claire, des études sur des animaux juvéniles démontrent une corrélation entre la neuroapoptose et les déficits cognitifs à long terme. Une augmentation du nombre de fœtus mort-nés et une diminution de la survie du petit ont été observées lorsque les rates enceintes ont reçu de l'étomidate au 16e jour gestationnel jusqu'au 21e jour de lactation. L'étomidate a été détecté dans le lait maternel jusqu'à deux heures après l'administration. Par conséquent, Tomvi ne devrait pas être utilisé pendant la grossesse à moins que les avantages potentiels ne justifient les risques pour le fœtus.
On n'a pas effectué des études de génotoxicité et de carcinogénicité sur l'étomidate et aucune étude n'a été relevée dans les publications scientifiques.
On a inclus les résultats des études non cliniques ainsi que les risques potentiels pour les humains dans la monographie de produit de Tomvi. Compte tenu de l'utilisation prévue de Tomvi, il n'existe aucun problème pharmacologique ou toxicologique dans cette présentation qui empêche l'autorisation du produit.
Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Tomvi approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
7.3 Motifs d'ordre qualitatif
L'information soumise sur les caractéristiques chimiques et la fabrication de Tomvi montre que la substance médicamenteuse et le produit pharmaceutique peuvent être fabriqués de façon à répondre systématiquement aux spécifications approuvées. Des études appropriées au développement et à la validation ont été menées, et des contrôles adéquats sont en place pour les procédés commerciaux. Les modifications apportées au procédé de fabrication et à la formulation effectuées tout au long du développement du produit pharmaceutique ont été examinées et jugées acceptables. D'après les données sur la stabilité soumises, la durée de conservation proposée de 24 mois est jugée acceptable lorsque le produit est entreposé à la température ambiante (entre 15ºC et 30ºC).
Toutes les installations participant à la production sont conformes aux bonnes pratiques de fabrication.
Tous les ingrédients non médicinaux (décrits précédemment) présents dans le produit pharmaceutique sont autorisés en vertu du Règlement sur les aliments et drogues pour usage dans les médicaments.
Aucun excipient d'origine humaine ou animale n'est utilisé pour la fabrication de Tomvi.
Produits pharmaceutiques connexes
Nom du produit | DIN | Entreprise | Ingrédient(s) actif(s) & concentration |
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TOMVI | 02498650 | STERIMAX INC | Étomidate 2 MG / ML |