Sommaire des motifs de décision portant sur Inrebic
Décisions d'examen
Le sommaire des motifs de décision explique les raisons pour lesquelles un produit a reçu une autorisation de vente au Canada. Le document comprend les considérations portant sur la réglementation, l’innocuité, l’efficacité et la qualité (sur le plan de la chimie et de la fabrication).
Type de produit:
- Ce document est une traduction française du document anglais approuvé.
Ce document est une traduction française du document anglais approuvé.
Les sommaires des motifs de décision (SMD) présentent des renseignements sur l'autorisation initiale d'un produit. Le SMD portant sur Inrebic est accessible ci-dessous.
Activité récente relative à Inrebic
Les SMD relatifs aux médicaments éligibles (tels que décrits dans la Foire aux questions : Phase II du projet de sommaires des motifs de décision [SMD]) autorisés après le 1er septembre 2012 seront mis à jour afin d'inclure des renseignements sous forme de tableau des activités postautorisation (TAPA). Le TAPA comprendra de brefs résumés d'activités telles que les présentations de demandes de nouvelles utilisations, ainsi que les décisions de Santé Canada (positives ou négatives). Les TAPA seront mis à jour régulièrement en ce qui a trait aux activités postautorisation tout au long du cycle de vie du produit.
Le tableau suivant décrit les activités postautorisation menées à l’égard d’Inrebic, un produit dont l’ingrédient médicinal est fédratinib (fourni sous forme de chlorhydrate de fédratinib). Pour en savoir plus sur le type de renseignements présentés dans les TAPA, veuillez consulter la Foire aux questions : Phase II du projet de sommaires des motifs de décision (SMD) et à la Liste des abréviations qui se trouvent dans les Tableaux des activités postautorisation (TAPA).
Pour de plus amples renseignements sur le processus de présentation de drogues, consultez la Ligne Directrice : Gestion des présentations et des demandes de drogues.
Mise à jour : 2024-07-17
Identification numérique de drogue (DIN) :
DIN 02502445 –100 mg de fédratinib, capsules, administration orale
Tableau des activités postautorisation (TAPA)
Type et numéro d’activité ou de présentation |
Date de présentation |
Décision et date |
Sommaire des activités |
SPDN Nº 276471 |
2023-06-21 |
Délivrance d’un AC 2024-07-04 |
Présentation déposée en tant que Niveau II – Supplément (innocuité) pour mettre à jour la MP en ajoutant de nouveaux renseignements sur l'innocuité et l’efficacité. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. À cause du SPDN, des modifications ont été effectuées aux sections suivantes de la MP : Interactions médicamenteuses et Posologie et administration. Des modifications correspondantes ont été effectuées à la partie III intitulée Renseignements pour les patients sur les médicaments et à l’encart d’accompagnement. Un AC a été délivré. |
SPDN Nº 283036 |
2024-01-23 |
Délivrance d’un AC 2024-05-28 |
Présentation déposée en tant que Niveau II – Supplément (innocuité) pour mettre à jour la MP en ajoutant de nouveaux renseignements sur l'innocuité. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. À cause du SPDN, des modifications ont été effectuées aux sections suivantes de la MP : Encadré « Mises en garde et précautions importantes », Mises en gardes et précautions, Effets indésirables et Posologie et administration. Des modifications correspondantes ont été effectuées à la partie III intitulée Renseignements pour les patients sur les médicaments et à l’encart d’accompagnement. Un AC a été délivré. |
PDN Nº 280373 |
2023-10-27 |
Délivrance d’un AC 2023-11-23 |
Présentation déposée visait le transfert de la propriété du produit médicamenteux de Celgene Inc. à Bristol-Myers Squibb Canada. Un AC a été délivré. |
SPDN Nº 272670 |
2023-02-23 |
Délivrance d’un AC 2023-07-12 |
Présentation déposée en tant que Niveau I – Supplément pour réviser les étiquettes de la boîte externe et les étiquettes de la bouteille interne. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Un AC a été délivré. |
SPDN Nº 261408 |
2022-02-10 |
Délivrance d’un AC 2022-12-13 |
Présentation déposée en tant que Niveau I - Supplément pour ajout d'un site de fabrication et/ou d'un fabricant de la substance médicamenteuse. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Un AC a été délivré. |
Avis public |
Sans objet |
Publié 2022-11-01 |
Avis public (L’étiquetage canadien de tous les inhibiteurs de JAK doit comprendre les risques de problèmes cardiaques graves, de caillots sanguins mortels et de cancer) présentant des renseignements importants sur l’étiquetage à l’intention des professionnels de la santé et le grand public. |
Communication des risques pour les professionnels de la santé |
Sans objet |
Publiée 2022-10-31 |
Communication des risques pour les professionnels de la santé (Inhibiteurs de Janus Kinase et le risque de manifestation cardiovasculaire grave, de thrombose [y compris des cas mortels] et de cancer), présentant des renseignements importants en matière d’innocuité à l’intention des professionnels de la santé. |
SPDN Nº 265425 |
2022-06-22 |
Délivrance d’un AC 2022-10-11 |
Présentation déposée en tant que Niveau I – Supplément pour réviser les étiquettes de la boîte externe et les étiquettes de la bouteille interne. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Un AC a été délivré. |
SPDN Nº 263696 |
2022-04-27 |
Délivrance d’un AC 2022-09-14 |
Présentation déposée en tant que Niveau II – Supplément (innocuité) pour mettre à jour la MP en ajoutant de nouveaux renseignements sur l'innocuité. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. À cause du SPDN, des modifications ont été effectuées à la section Mises en gardes et précautions de la MP. Des modifications correspondantes ont été effectuées à la partie III intitulée Renseignements pour les patients sur les médicaments et à l’encart l’accompagnement. Un AC a été délivré. |
SPDN Nº 253094 |
2021-05-26 |
Délivrance d’un AC 2021-09-10 |
Présentation déposée en tant que Niveau II – Supplément (innocuité) pour mettre à jour la MP afin d'y apporter des modifications touchant l'innocuité et la faire passer au format 2020. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. À cause du SPDN, des modifications ont été effectuées à la section Interactions médicamenteuses de la MP. Des modifications correspondantes ont été effectuées à la partie III intitulée Renseignements pour les patients sur les médicaments et à l’encart l’accompagnement. Un AC a été délivré. |
Avis de mise en marché d’un produit médicamenteux (DIN 02502445) |
Sans objet |
Date de la première vente : 2021-05-20 |
Le fabricant a informé Santé Canada de la date de la première vente conformément à la disposition C.01.014.3 du Règlement sur les aliments et drogues. |
PDN Nº 229866 |
2019-07-19 |
Délivrance d’un AC 2020-07-27 |
Délivrance d’un AC relatif à une Présentation de drogue nouvelle. |
Sommaire des motifs de décision (SMD) portant sur Inrebic
SMD émis le : 2020-10-22
L'information suivante concerne la Présentation de drogue nouvelle pour Inrebic.
Fédratinib (fourni sous forme de chlorhydrate de fédratinib)
Identification(s) numérique(s) de drogue(s):
- DIN 02502445 - capsules de 100 mg de fédratinib pour administration orale
Celgene Inc.
Présentation de drogue nouvelle, numéro de contrôle : 229866
Le 27 juillet 2020, Santé Canada a émis à l'intention de Celgene Inc. un avis de conformité pour le produit pharmaceutique Inrebic.
L'autorisation de mise en marché s'appuie sur l'information portant sur la qualité (chimie et fabrication), ainsi que les études non cliniques (pharmacologie et toxicologie) et cliniques (pharmacologie, innocuité et efficacité) présentées. D'après l'évaluation des données reçues effectuée par Santé Canada, le profil avantages-effets nocifs-incertitudes d'Inrebic est considéré comme étant favorable pour le traitement de la splénomégalie et/ou des symptômes reliés à la maladie chez les patients adultes atteints de myélofibrose primitive à risque intermédiaire 2 ou élevé, de myélofibrose consécutive à une polycythémie vraie ou de myélofibrose consécutive à une thrombocytémie essentielle, incluant les patients qui ont déjà reçu du ruxolitinib.
1 Sur quoi l'autorisation porte-t-elle?
Inrebic, un agent antinéoplasique, a été autorisé pour le traitement de la splénomégalie et/ou des symptômes reliés à la maladie chez les patients adultes atteints de myélofibrose primitive à risque intermédiaire 2 ou élevé, de myélofibrose consécutive à une polycythémie vraie ou de myélofibrose consécutive à une thrombocytémie essentielle, incluant les patients qui ont déjà reçu du ruxolitinib.
Aucune donnée n'est disponible à Santé Canada au sujet de l'utilisation d'Inrebic chez les patients de moins de 18 ans. Par conséquent, Santé Canada n'a pas autorisé d'indication pour une utilisation chez des patients pédiatriques.
Sur le nombre total de patients atteints de myélofibrose qui ont reçu une dose 400 mg d'Inrebic au cours des études cliniques, 47,3 % avaient plus de 65 ans et 12,3 % avaient plus de 75 ans. On n'a observé aucune différence globale dans l'innocuité ou l'efficacité d'Inrebic entre ces patients et les patients plus jeunes.
Inrebic est contre-indiqué chez les patients qui présentent une hypersensibilité à ce médicament ou à tout autre ingrédient dans la formulation, y compris tout ingrédient non médicinal ou tout composant du contenant.
Inrebic a été autorisé selon les conditions d'utilisation décrites dans sa monographie de produit, en tenant compte des risques potentiels associés à l'administration du médicament.
Inrebic (100 mg de fédratinib, fourni sous forme de chlorhydrate de fédratinib) est présenté sous forme de capsule. En plus de l'ingrédient médicinal, la capsule contient de la gélatine, de l'oxyde de fer rouge, de la cellulose microcristalline silicifiée, du fumarate de stéaryle de sodium, du dioxyde de titane et de l'encre blanche.
Pour de plus amples renseignements, veuillez consulter les sections Motifs d'ordre clinique, non clinique et qualitatif (caractéristiques chimiques et de fabrication).
Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter également la monographie de produit d'Inrebic approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
2 Pourquoi Inrebic a-t-il été autorisé?
Santé Canada estime qu'Inrebic a un profil avantages-effets nocifs-incertitudes favorable pour le traitement de la splénomégalie et/ou des symptômes reliés à la maladie chez les patients adultes atteints de myélofibrose primitive à risque intermédiaire 2 ou élevé, de myélofibrose consécutive à une polycythémie vraie ou de myélofibrose consécutive à une thrombocytémie essentielle, incluant les patients qui ont déjà reçu du ruxolitinib.
La myélofibrose appartient au groupe de néoplasmes myéloprolifératifs chroniques à chromosome Philadelphie négatif. Il peut survenir de novo en tant que myélofibrose primitive ou évoluer à partir d'une polycythémie vraie (myélofibrose consécutive à une polycythémie vraie) ou d'une thrombocytémie essentielle (myélofibrose consécutive à une thrombocytémie essentielle) diagnostiquée auparavant. La myélofibrose est caractérisée par la myéloprolifération clonale dérivée des cellules souches, la fibrose de la moelle osseuse, l'expression anormale de la cytokine, l'anémie, l'hépatosplénomégalie, l'hématopoïèse extramédulaire, les symptômes constitutionnels, la cachexie, la progression leucémique et la survie raccourcie.
On estime que l'incidence annuelle de la myélofibrose est de 0,4 à 1,4 cas pour 100 000 personnes dans les pays occidentaux. Selon les estimations de la Société de leucémie et lymphome du Canada, environ 200 patients ont reçu un diagnostic de myélofibrose en 2016, et 1 400 et 2 177 Canadiens sont atteints d'une myélofibrose ou ont eu cette maladie, respectivement. Les patients atteints de myélofibrose sont exposés à un risque de décès prématuré en raison de la progression de la maladie, de la transformation en leucémie, des complications thrombohémorragiques et des infections. La survie moyenne estimée pour les maladies à risque intermédiaire 2 et élevé est de 2,6 et 1,3 années, respectivement.
La plupart des patients atteints de polycythémie vraie (96 %) et plus de la moitié des patients atteints de thrombocytémie essentielle (55 %) et de myélofibrose primitive (65 %) présente une mutation du gène de la Janus kinase 2 (JAK2), habituellement la mutation JAK2V617F. La mutation JAK2V617F provoque la substitution de la valine à la phénylalanine au codon 617 dans la protéine JAK2, un membre de la famille JAK de protéines de la tyrosine kinase. Ces protéines sont des composantes essentielles des mécanismes de signalisation liés aux fonctions cellulaires essentielles, comme la différenciation, la prolifération et la survie.
Actuellement, le seul traitement curatif pour les patients atteints de myélofibrose est la transplantation de cellules souches allogéniques. Cependant, la plupart des patients ne sont pas admissibles à la transplantation de cellules souches allogéniques en raison de leur âge avancé et des comorbidités. Le ruxolitinib, un inhibiteur sélectif des kinases JAK, JAK1 et JAK2, est le seul médicament approuvé pour le traitement de la splénomégalie et/ou de ses symptômes connexes chez les patients adultes atteints de myélofibrose primitive, de myélofibrose consécutive à une polycythémie vraie ou de myélofibrose consécutive à une thrombocytémie essentielle.
L'ingrédient médicinal d'Inrebic, le fédratinib, est un inhibiteur oral de kinases dont l'action est dirigée contre la JAK2 et la tyrosine kinase 3 fms (FLT3) de type sauvage et activées par mutation. Le fédratinib est un inhibiteur sélectif de la JAK2 dont l'activité cible davantage la JAK2 que les autres enzymes de même famille, soit la JAK1, la JAK3 et la TYK2. Dans les modèles animaux de la maladie myéloproliférative induite par la mutation JAK2V617F, le fédratinib bloquait la phosphorylation des protéines transductrices du signal et activatrices de la transcription (STAT3/5), et améliorait la survie et les signes associés à la maladie, y compris le nombre de globules blancs, l'hématocrite, la splénomégalie et la fibrose.
L'autorisation de commercialisation d'Inrebic était fondée sur des données provenant de deux essais pivots : une étude de phase III (JAKARTA) et une étude de phase II (JAKARTA-2). Dans les deux études, le traitement au moyen de 400 mg d'Inrebic administré par voie orale une fois par jour a donné lieu à un avantage clinique important et significatif, présenté comme une réduction du volume de la rate et une réduction totale du score des symptômes chez les patients atteints de myélofibrose primitive à risque intermédiaire 2 ou élevé, de myélofibrose consécutive à une polycythémie vraie et de myélofibrose consécutive à une thrombocytémie essentielle.
Dans l'essai de JAKARTA, Inrebic a démontré une amélioration cliniquement importante du taux de réaction de la rate (c'est-à-dire la proportion de patients ayant une réduction supérieure ou égale à 35 % du volume de la rate à la fin du cycle 6, confirmée quatre semaines plus tard), qui était de 36,5 % dans le groupe ayant reçu 400 mg d'Inrebic comparativement à 1,0 % dans le groupe ayant reçu le placebo (p < 0,0001). De plus, la proportion de patients ayant une réduction de 50 % ou plus du score total des symptômes était de 40,4 % dans le groupe ayant reçu 400 mg d'Inrebic et de 8,6 % dans le groupe ayant reçu un placebo. La durée médiane estimée de la réaction de la rate à une dose de 400 mg d'Inrebic était de 18,2 mois.
Les résultats de l'essai de phase II (JAKARTA-2) chez les patients atteints de myélofibrose ayant déjà reçu du ruxolitinib étaient conformes aux résultats obtenus chez les patients naïfs d'inhibiteurs de JAK2. Par rapport à la norme de référence, le traitement à l'aide de 400 mg d'Inrebi une fois par jour a mené à une réduction supérieure ou égale à 35 % du volume de la rate chez 30,9 % des patients et à une réduction de 50 % ou plus du score total des symptômes chez 26,7 % des patients.
Les résultats obtenus au cours des deux études ont démontré une amélioration clinique et confirmé la robustesse des données d'analyse de l'efficacité primaire. De plus, les résultats étaient cohérents entre les sous-groupes de patients présélectionnés selon les caractéristiques démographiques et les caractéristiques de la maladie, comme l'état du risque, l'état de rendement de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG), le volume et la taille de la rate.
Le profil d'innocuité d'Inrebic a été bien caractérisé et il est uniforme dans toutes les études cliniques. La diarrhée, les nausées et les vomissements étaient les réactions indésirables les plus courantes. Les réactions indésirables hématologiques les plus fréquentes étaient l'anémie et la thrombocytopénie. Les toxicités étaient gérables avec des réductions et des interruptions des doses ainsi que des soins de soutien appropriés. On a signalé des cas graves d'encéphalopathie, y compris l'encéphalopathie de Wernicke, une urgence neurologique résultant d'une carence en thiamine (vitamine B1) chez 1,3 % (8 patients sur 608) des patients traités à l'aide d'Inrebic au cours des essais cliniques et 0,16 % (un patient sur 608) des cas ont été mortels. Des mises en garde précises, y compris un encadré Mises en garde et précautions importantes, sont présentes dans la monographie de produit d'Inrebic pour souligner le risque d'encéphalopathie grave et mortelle, y compris l'encéphalopathie de Wernicke. La monographie de produit d'Inrebic contient des recommandations pour évaluer les niveaux de thiamine chez tous les patients avant de commencer le traitement au moyen d'Inrebic, périodiquement pendant le traitement et comme indiqué cliniquement. Elle avertit également que le traitement à l'aide d'Inrebic ne devrait pas être initié chez les patients atteints d'insuffisance de la thiamine.
Le fédratinib est largement métabolisé par le cytochrome P450 (CYP) 3A4 humain et, dans une moindre mesure, par les monooxygénases contenant du CYP2D6, du CYP2C19 et des flavines. L'administration concomitante d'Inrebic avec des inhibiteurs puissants et modérés du CYP3A4 peut augmenter l'exposition au fédratinib, ce qui entraîne un risque de réactions indésirables. Par conséquent, une réduction de la dose initiale est recommandée au cours de l'administration d'Inrebic en combinaison avec des inhibiteurs puissants et modérés du gène CYP3A4.
Une réduction de 50 % de la dose initiale et une surveillance étroite sont recommandées pour les patients atteints d'insuffisance rénale grave. Pour les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée préexistante, on recommande une surveillance plus intensive de l'innocuité et, au besoin, d'effectuer des modifications de la dose. L'administration d'Inrebic devrait être évitée chez les patients atteints d'insuffisance hépatique grave.
Celgene Inc. a présenté à Santé Canada un plan de gestion des risques (PGR) relativement à Inrebic. Après examen, ce PGR a été jugé acceptable. Le PGR est destiné à décrire les problèmes d'innocuité connus ou possibles, à présenter le plan de surveillance prévu et, le cas échéant, à décrire les mesures qui seront mises en place pour réduire les risques liés au produit.
Les étiquettes interne et externe, la notice d'accompagnement et la section des renseignements pour les patients sur les médicaments de la monographie de produit d'Inrebic qui ont été présentées répondent aux exigences réglementaires relatives à l'étiquetage, à l'utilisation d'un langage clair et aux éléments de conception.
Après évaluation des marques nominatives à présentation et à consonance semblables, le nom proposé d'Inrebic a été accepté.
D'après les données non cliniques et les études cliniques, Inrebic présente un profil d'innocuité acceptable. Les problèmes d'innocuité relevés peuvent être gérés à l'aide de l'étiquetage et d'une surveillance adéquate. La monographie de produit d'Inrebic comporte des mises en garde et des précautions appropriées pour répondre aux préoccupations d'innocuité identifiées.
Cette présentation de drogue nouvelle répond aux exigences des articles C.08.002 et C.08.005.1; par conséquent, Santé Canada a émis l'avis de conformité prévu à l'article C.08.004 du Règlement sur les aliments et drogues. Pour de plus amples renseignements, veuillez consulter les sections Motifs d'ordre clinique, non clinique et qualitatif (caractéristiques chimiques et de fabrication).
3 Quelles sont les étapes qui ont mené à l'autorisation d'Inrebic?
Étapes importantes de la présentation: Inrebic
Étape importante de la présentation | Date |
---|---|
Réunion préalable à la présentation | 2019-03-26 |
Dépôt de la présentation | 2019-07-19 |
Examen préliminaire | |
Avis d'insuffisance émis lors de l'examen préliminaire | 2019-08-30 |
Réponse déposée | 2019-10-09 |
Lettre d'acceptation à l'issue de l'examen préliminaire | 2019-10-15 |
Examen | |
Évaluation biostatistique terminée | 2020-05-27 |
Évaluation biopharmaceutique terminée | 2020-06-01 |
Évaluation du plan de gestion des risques terminée | 2020-06-30 |
Évaluation de la qualité terminée | 2020-07-15 |
Examen de l'étiquetage terminé, comprenant l'évaluation des marques nominatives à présentation et à consonance semblables | 2020-07-20 |
Évaluation clinique/médicale terminée | 2020-07-23 |
Délivrance de l'Avis de conformité par le directeur général, Direction des produits thérapeutiques | 2020-07-27 |
La décision réglementaire canadienne portant sur l'examen d'Inrebic est fondée sur une évaluation critique du dossier soumis à Santé Canada. L'examen effectué à l'étranger par la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis a servi de référence supplémentaire.
Pour de plus amples renseignements sur le processus de présentation de drogue, consulter la Ligne directrice de l'industrie : gestion des présentations de drogues.
4 Quelles mesures de suivi le promoteur prendra-t-il?
Les exigences en matière d'activités post‑commercialisation sont décrites dans la Loi sur les aliments et drogues et le Règlement connexe.
6 Quels sont les autres renseignements disponibles à propos des médicaments?
Pour obtenir des renseignements à jour sur les produits pharmaceutiques, veuillez suivre les liens suivants :
- Consulter MedEffet Canada pour connaître les derniers avis, mises en garde et retraits concernant les produits commercialisés.
- Voir la Base de données des avis de conformité (AC) pour accéder à la liste des dates d'autorisation de tous les médicaments ayant reçu un AC depuis 1994.
- Consulter la Base de données sur les produits pharmaceutiques (BDPP) pour obtenir la dernière monographie de produit. La BDPP contient des renseignements précis sur les médicaments dont l'utilisation a été approuvée au Canada.
- Voir l'Avis de conformité avec conditions (AC-C) et les documents connexes pour les produits ayant reçu un AC en vertu de la Ligne directrice sur les avis de conformité avec conditions (AC-C), le cas échéant. En cliquant sur les liens correspondant au nom du produit (selon le cas), vous pouvez accéder la fiche de renseignements, partie III - Renseignements pour les patients sur les médicaments, l'avis d'admissibilité, et/ou la « Lettre aux professionnels de santé ».
- Consulter le Registre des brevets pour obtenir la liste des brevets déposés relativement à des ingrédients médicinaux, le cas échéant.
- Consulter le Registre des drogues innovantes pour obtenir la liste des drogues admissibles à la protection des données en vertu de l'article C.08.004.1 du Règlement sur les aliments et drogues, le cas échéant.
7 Quelle est la justification scientifique sur laquelle s'est fondé Santé Canada?
7.1 Motifs cliniques de la décision
Pharmacologie clinique
L'ingrédient médicinal d'Inrebic, le fédratinib, est un inhibiteur oral de kinases dont l'action est dirigée contre la Janus kinase 2 (JAK2) et la tyrosine kinase 3 fms (FLT3) de type sauvage et activées par mutation. Le fédratinib est un inhibiteur sélectif de la JAK2 dont l'activité cible davantage la JAK2 que les autres enzymes de même famille, soit la JAK1, la JAK3 et la TYK2. L'activation anormale de JAK2 est associée à des néoplasmes myéloprolifératifs, y compris la myélofibrose et la polycythémie vraie.
Le fédratinib inhibe la phosphorylation de la protéine transducteur de signal et activateur de transcription (STAT3) induite par les cytokines dans le sang total des patients atteints de myélofibrose.
À la suite de l'administration orale, le fédratinib est rapidement absorbé, atteignant une concentration plasmatique maximale dans les 0,5 à 4 heures. Les concentrations plasmatiques de fédratinib à l'état stable sont atteintes dans les 15 jours suivant l'administration de la dose quotidienne, avec une accumulation environ triplée.
Le fédratinib est métabolisé par plusieurs enzymes du cytochrome P450 (CYP) in vitro, avec la contribution prédominante du gène CYP3A4 et avec une contribution moindre des gènes CYP2D6, du CYP2C19 et des monooxygénases contenant des flavines. L'administration concomitante d'Inrebic avec des inhibiteurs puissants et modérés du CYP3A4 peut augmenter l'exposition au fédratinib, ce qui entraîne une augmentation du risque de réactions indésirables. Par conséquent, une réduction de dose initiale est recommandée au cours de l'administration d'Inrebic en combinaison avec des inhibiteurs puissants et modérés du gène CYP3A4. On ne connaît pas l'effet de l'administration concomitante avec des inducteurs puissants ou modérés du gène CYP3A4.
On n'a observé aucun effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique du fédratinib chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère comparativement à ceux ayant une fonction hépatique normale. On n'a pas évalué la pharmacocinétique du fédratinib chez les patients atteints d'insuffisance hépatique grave (catégorie Child-Pugh C).
À la suite d'une seule dose de 300 mg de fédratinib, la surface sous la courbe de la concentration plasmatique (SSC) extrapolée vers l'infini (SSCinf) a augmenté de 1,5 fois chez les patients atteints d'insuffisance rénale modérée et de 1,9 fois chez les patients atteints d'insuffisance rénale grave par rapport à ceux ayant une fonction rénale normale. Par conséquent, la réduction de la dose d'Inrebic est recommandée chez les patients atteints d'insuffisance rénale grave (clairance de la créatinine de 15 ml/min à 29 ml/min selon l'équation de Cockcroft-Gault).
Une étude consacrée à l'interaction entre le médicament et les aliments a démontré que la dose reçue d'Inrebic n'était pas affectée par la nourriture. Cependant, un repas riche en graisse et en calories a considérablement réduit les nausées et les vomissements associés à Inrebic.
Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit d'Inrebic approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
Efficacité clinique
L'efficacité d'Inrebic dans le traitement de la myélofibrose à risque intermédiaire 2 ou élevé, y compris chez les patients ayant déjà reçu du ruxolitinib, est appuyée par les résultats de deux études pivots : un essai clinique de phase III (JAKARTA) et un essai clinique de phase II (JAKARTA-2).
L'essai JAKARTA était une étude de phase III randomisée, à double insu, contrôlée par placebo et à trois groupes effectuée chez des patients atteints de myélofibrose primitive à risque intermédiaire 2 ou élevé, de myélofibrose consécutive à une polycythémie vraie ou de myélofibrose consécutive à une thrombocytémie essentielle présentant une splénomégalie et un nombre de plaquettes supérieur ou égal à 50 x 109/l. Les patients n'avaient pas déjà été traités avec des inhibiteurs de la Janus kinase (JAK). L'étude a réparti aléatoirement 289 patients selon un rapport de 1:1:1 pour recevoir soit 400 mg d'Inrebic (nombre de patients [n] = 96), soit 500 mg d'Inrebic (n = 97), soit un placebo (n = 96) une fois par jour pendant au moins six cycles consécutifs de 28 jours.
Dans la population en intention de traiter (tous les patients répartis aléatoirement), l'âge médian était de 65 ans (intervalle de 27 à 86 ans), 47 % des patients étaient âgés de plus de 65 ans et 59 % des patients étaient des hommes. La plupart des patients (64 %) étaient atteints d'une myélofibrose primitive, 26 % étaient atteints d'une myélofibrose consécutive à une polycythémie vraie et 10 % étaient atteints d'une myélofibrose consécutive à une thrombocytose essentielle. Cinquante-deux pour cent des patients présentaient un risque intermédiaire 2 et 48 % avaient une maladie à risque élevé. Au point de référence, les patients avaient une rate d'une longueur palpable médiane de 15 cm et un volume de la rate médian de 2 568 ml (intervalle de 316 ml à 8 244 ml) mesurés par imagerie par résonance magnétique (IRM) ou tomographie par ordinateur (TO) chez les patients présentant une contre-indication pour l'IRM. Le volume médian normal de la rate est d'environ 215 ml. La plupart des patients (73,7 %) présentaient des symptômes constitutionnels (perte de poids supérieure à 10 % sur une année avant le dépistage, fièvre persistante pendant plus d'un mois ou sueurs persistantes pendant plus d'un mois). Dans l'ensemble, 67 % des patients présentaient des mutations V617F du gène JAK2. Selon les critères de l'étude, aucun patient n'avait déjà reçu de traitement au moyen d'un inhibiteur de la JAK2. Cependant, la plupart des patients (73 %) avaient déjà reçu au moins un traitement pour la myélofibrose.
Le principal paramètre d'efficacité était le taux de réaction de la rate défini comme étant la proportion de patients ayant une réduction de 35 % ou plus du volume de la rate (mesuré au moyen d'une IRM ou d'une tomodensitométrie) du niveau de référence jusqu'à la fin du cycle 6 (à la 24e semaine) et confirmé quatre semaines plus tard. Un Comité indépendant de révision a effectué un examen à l'aveugle des images de l'IRM et de la TO.
Le principal paramètre secondaire était la proportion de patients présentant une réduction de 50 % ou plus du score total des symptômes par rapport au départ de la fin du cycle 6, tel que mesuré par le formulaire d'évaluation des symptômes de myélofibrose modifié (Myelofibrosis Symptom Assessment Form - MFSAF) (journal v2.0). Le journal du MFSAF v2.0 capture les six principaux symptômes de la myélofibrose : sueurs nocturnes, démangeaisons, malaise abdominal, satiété précoce, douleur sous les côtes à gauche et douleurs osseuses ou musculaires. Les patients ont rempli le journal quotidiennement pendant la semaine précédant le premier jour de chaque cycle de traitement et à la fin du cycle 6. Les scores des symptômes allaient de 0 (« absent ») à 10 (« pire imaginable »). La réduction du score total des symptômes par rapport au niveau de référence suggère une amélioration de l'ensemble des symptômes.
L'étude a atteint son principal paramètre. On a démontré un taux de réaction de la rate de 36,5 % dans le groupe ayant reçu 400 mg d'Inrebic comparativement à 1,0 % dans le groupe ayant reçu le placebo (p < 0,0001). Le taux de réaction de la rate à la fin du cycle 3 était de 42,7 % dans le groupe recevant 400 mg d'Inrebic par rapport à 1,0 % dans le groupe recevant un placebo, ce qui indique une réaction précoce de la rate au traitement. Dans l'ensemble, 49,0 % des patients recevant 400 mg d'Inrebic par rapport à 2,1 % des patients traités au moyen d'un placebo (p < 0,0001) ont obtenu une réduction de 25 % ou plus du volume de la rate. Selon les estimations de Kaplan-Meier, la durée moyenne de la réaction de la rate était de 18,2 mois pour le groupe recevant 400 mg d'Inrebic. Les proportions de patients ayant une réduction d'au moins 50 % du score total des symptômes étaient respectivement de 40,4 % et de 34,8 % dans les groupes recevant 400 mg et 500 mg d'Inrebic, comparativement à 8,6 % dans le groupe recevant un placebo. Les deux doses d'Inrebic ont démontré un avantage clinique important par rapport au placebo. Cependant, les résultats de l'étude n'ont pas établi d'avantage important de la dose de 500 mg par rapport à la dose de 400 mg. Par conséquent, la dose recommandée d'Inrebic est de 400 mg par jour. Une cessation précoce de l'étude JAKARTA a empêché un suivi suffisant pour déterminer la survie sans progression, la survie globale et les résultats à long terme en matière d'innocuité. La durée moyenne de l'exposition à une dose de 400 mg d'Inrebic était de 62 semaines (intervalle de 1 à 91,9 semaines).
L'essai JAKARTA-2 était une étude de phase II multicentrique, ouverte et à un seul groupe chez des patients ayant déjà reçu du ruxolitinib et ayant un diagnostic de myélofibrose à risque intermédiaire 1 avec des symptômes, intermédiaire 2 ou élevé avec une splénomégalie et un nombre de plaquettes supérieur ou égal à 50 x 109/l. Le principal paramètre d'efficacité était le taux de réaction de la rate à la fin du cycle 6, mesuré par IRM ou par TO. Il convient de noter que l'étude JAKARTA-2 n'a pas nécessité de confirmation par IRM ou par TO quatre semaines plus tard. Le principal paramètre secondaire était le taux de réaction aux symptômes, défini comme étant la proportion de patients présentant une réduction de 50 % ou plus du score total des symptômes du niveau de référence jusqu'à la fin du cycle 6, tel que mesuré par le MFSAF (journal v2.0). Quatre-vingt-dix-sept patients précédemment traités à l'aide du ruxolitinib ont participé à l'étude et ont reçu une dose initiale de 400 mg d'Inrebic une fois par jour. L'âge médian était de 67 ans (intervalle de 38 à 83 ans), 58 % des patients étaient âgés de plus de 65 ans et 55 % étaient des hommes. La plupart des patients (55 %) étaient atteints d'une myélofibrose primitive, 26 % étaient atteints d'une myélofibrose consécutive à une polycythémie vraie et 19 % étaient atteints d'une myélofibrose consécutive à une thrombocytose essentielle. Seize pour cent des patients avaient une maladie à risque intermédiaire 1 avec des symptômes, 49 % avaient une maladie à risque intermédiaire 2 et 35 % avaient une maladie à risque élevé. Les patients avaient une rate d'une longueur palpable médiane de 18 cm et un volume de rate médian de 2 893,5 ml (intervalle de 737 ml à 7 815 ml). La durée moyenne du traitement déjà reçu au ruxolitinib était de 10,7 mois (intervalle de 0,1 à 62,4 mois).
L'étude a atteint son paramètre primaire, démontrant un taux de réaction de la rate de 30,9 % à la fin du cycle 6 (40,2 % à la fin du cycle 3). Ces données suggèrent une réaction rapide à la rate. La proportion de patients ayant obtenu une réduction de 50 % ou plus du score total des symptômes du niveau de référence à la fin du cycle 6 était de 26,7 %. La variation médiane en pourcentage du score total des symptômes à la fin du cycle 6 était de -44,3 %, ce qui indique une amélioration d'environ 44 % au niveau des symptômes liés à la myélofibrose. La plupart des patients de la population visée par l'analyse du MFSAF présentaient une diminution du score total des symptômes à la fin du cycle 6. Tous les principaux symptômes évalués ont présenté une amélioration à la fin du cycle 6, avec une réduction médiane de -22,2 % de la douleur osseuse ou musculaire, de -44,1 % des démangeaisons, de -46,2 % de l'inconfort abdominal, de -51,3 % de la satiété précoce, de -76,0 % des sueurs nocturnes et de -83,3 % de la douleur sous les côtes. Une analyse exploratoire des réponses des patients au questionnaire sur la qualité de vie de l'Organisation européenne de recherche sur le traitement du cancer (QQV de l'OERTC-C30) a également présenté une amélioration numérique à la fin du cycle 6 par rapport au niveau de référence pour l'état de santé mondial (amélioration moyenne de +8,7). Tous les scores par domaine fonctionnel pour le fonctionnement cognitif, émotionnel, physique, de rôle et social ont démontré des améliorations moyennes respectives (+4,4, +4,2, +7,8, +9,1 et +7,2).
Pour confirmer la robustesse des résultats de l'étude à un seul groupe JAKARTA-2, le promoteur a effectué cinq analyses de soutien pour le paramètre primaire à l'aide de différentes méthodes et en appliquant de nouveaux critères plus rigoureux pour les populations d'analyse. La population en intention de traiter était composée de 97 patients, tandis que la cohorte 1 (n = 79) comprenait des patients qui respectaient des critères nouvellement définis pour les patients atteints de la maladie en rechute ou réfractaire au ruxolitinib ou les patients intolérants au ruxolitinib. La cohorte 1a (n = 66), un sous-groupe de la cohorte 1, comprenait les patients qui avaient reçu le cycle 6 du traitement à Inrebic ou qui avaient abandonné le traitement à Inrebic pour des raisons autres que « le promoteur a mis fin à l'étude ». Les résultats de la cohorte 1 et de la cohorte 1a (taux de réaction de la rate de 30,4 % et de 36,4 %, respectivement) concordaient avec les résultats de l'analyse primaire. Les analyses des sous-groupes ont constamment démontré une amélioration cliniquement importante des symptômes associés à la splénomégalie et à la myélofibrose, ce qui appuie davantage la robustesse globale des données. Les évaluations des effets à long terme d'Inrebic ont été limitées en raison de la fin prématurée de l'étude. La durée moyenne de l'exposition à une dose de 400 mg d'Inrebic était de 24 semaines (intervalle de 0,7 à 79,4 semaines).
Indication
La Présentation de drogue nouvelle relative à Inrebic a été initialement déposée par le promoteur pour l'indication suivante :
- Inrebic (fédratinib) est indiqué pour le traitement de la splénomégalie et/ou des symptômes reliés à la maladie chez les patients adultes atteints de myélofibrose primitive, de myélofibrose consécutive à une polycythémie vraie ou de myélofibrose consécutive à une thrombocytémie essentielle, incluant les patients qui ont déjà reçu du ruxolitinib.
Santé Canada a révisé l'indication proposée pour restreindre l'utilisation d'Inrebic uniquement aux patients atteints de myélofibrose à risque intermédiaire 2 ou élevé. La plupart des patients (92 %) dans les essais cliniques présentaient une myélofibrose à risque intermédiaire 2 ou élevé. De plus, l'efficacité et l'innocuité d'Inrebic n'ont pas été étudiées chez les patients ayant des catégories de myélofibrose à faible risque. Par conséquent, Santé Canada a approuvé l'indication suivante :
- Inrebic (fédratinib) est indiqué pour le traitement de la splénomégalie et/ou des symptômes reliés à la maladie chez les patients adultes atteints de myélofibrose primitive à risque intermédiaire 2 ou élevé, de myélofibrose consécutive à une polycythémie vraie ou de myélofibrose consécutive à une thrombocytémie essentielle, incluant les patients qui ont déjà reçu du ruxolitinib.
Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit d'Inrebic approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
Innocuité clinique
L'innocuité d'Inrebic a été évaluée à partir des données de 608 patients recevant des doses multiples d'Inrebic au cours d'essais cliniques, y compris les patients atteints de néoplasmes myéloprolifératifs ou de tumeurs solides.
On a signalé des cas graves d'encéphalopathie, y compris l'encéphalopathie de Wernicke, une urgence neurologique résultant d'une carence en thiamine (vitamine B1) chez 1,3 % (8 patients sur 608) des patients traités à l'aide d'Inrebic dans les essais cliniques et 0,16 % (un patient sur 608) des cas ont été mortels. Sept patients prenaient Inrebic à une dose de 500 mg par jour avant le début des réactions neurologiques et avaient des facteurs prédisposant comme des événements indésirables gastro-intestinaux qui auraient pu entraîner une carence en thiamine. La plupart des événements ont été résolus après l'arrêt du traitement au moyen d'Inrebic même s'il restait certains symptômes neurologiques résiduels, y compris la perte de mémoire, les troubles cognitifs et les étourdissements, à l'exception d'un décès. Des mises en garde précises, y compris un encadré Mises en garde et précautions importantes, sont présentes dans la monographie de produit d'Inrebic pour souligner le risque d'encéphalopathie grave et mortelle, y compris l'encéphalopathie de Wernicke. La monographie de produit d'Inrebic contient des recommandations pour évaluer les niveaux de thiamine chez tous les patients avant de commencer le traitement au moyen d'Inrebic, périodiquement pendant le traitement et comme indiqué cliniquement. Elle avertit également que le traitement à l'aide d'Inrebic ne devrait pas être initié chez les patients atteints d'insuffisance de la thiamine.
Au cours de l'élaboration clinique d'Inrebic, les événements indésirables émergents pendant le traitement les plus fréquemment signalés étaient les troubles gastro-intestinaux (principalement la diarrhée, les nausées et les vomissements), pour lesquels les protocoles d'étude n'avaient pas de directives particulières. De plus, les directives posologiques pour les essais pivots ont indiqué qu'Inrebic devrait être pris à jeun. Dans une étude sur l'effet alimentaire, les sujets en bonne santé prenant Inrebic avec un repas riche en graisses et en calories avaient moins d'événements indésirables gastro-intestinaux que ceux prenant le médicament dans des conditions de jeûne ou avec un repas faible en gras. Par conséquent, la monographie de produit d'Inrebic comprend des recommandations pour l'utilisation prophylactique d'antiémétiques et le début du traitement antidiarrhéique dès l'apparition des symptômes. De plus, pour améliorer la tolérabilité, il est recommandé prendre Inrebic avec de la nourriture, préférablement avec un souper riche en graisses et en calories.
Les données d'innocuité provenant d'une cohorte regroupée de 203 patients atteints de myélofibrose traités avec la dose clinique recommandée de 400 mg d'Inrebic par jour, y compris 97 patients ayant déjà reçu du ruxolitinib, appuient l'utilisation d'Inrebic dans la population de patients ciblée. Parmi les 203 patients, la durée médiane de l'exposition était de 35,6 semaines (intervalle de 0,7 à 114,6 semaines). Pour 95 patients traités à l'aide d'un placebo jusqu'à la progression de la maladie, après quoi ces patients ont été autorisés à passer au traitement actif, la durée moyenne de l'exposition à Inrebic était jusqu'à 24,0 semaines (ou jusqu'à six cycles). L'innocuité et la tolérabilité d'Inrebic observées chez les patients ayant déjà reçu du ruxolitinib étaient conformes aux résultats obtenus chez les patients naïfs de l'inhibiteur de la JAK2 et les effets indésirables étaient généralement gérables avec des réductions ou des interruptions de dose et des soins de soutien appropriés.
Les réactions indésirables les plus fréquentes des médicaments non hématologiques chez les patients traités au moyen d'Inrebic étaient la diarrhée, les nausées et les vomissements. Les réactions indésirables hématologiques les plus fréquentes étaient l'anémie et la thrombocytopénie. Les événements indésirables graves les plus fréquents, sans égard à la causalité, comprenaient la pneumonie (4,4 %), l'insuffisance cardiaque (3 %), l'anémie (2,5 %), la fibrillation auriculaire, la septicémie, l'effusion pleurale, l'insuffisance rénale aiguë et la diarrhée (1,5 % chacune). Les événements indésirables mortels non liés à la progression de la maladie comprenaient l'arrêt cardiaque et la septicémie (deux patients), le choc cardiogène et le choc hémorragique (chez un patient, chacun).
Dans l'ensemble, 43,3 % des patients traités avec 400 mg d'Inrebic ont développé une anémie de grade 3, alors qu'aucun patient n'a développé d'anémie de grade 4. La thrombocytopénie de grade 3 et 4 s'est produite chez 14,3 % et 8,9 % des patients, respectivement. L'anémie et la thrombocytopénie ont été gérées au moyen d'un traitement de soutien, d'une réduction de la dose ou d'une interruption de la dose. Les élévations des enzymes hépatiques, l'alanine aminotransférase (ALT) (51,7 %) et l'aspartate aminotransférase (AST) (59,1 %), étaient principalement des effets asymptomatiques de grade 1 ou 2. Les élévations de l'ALT, de l'AST et de la bilirubine totale de grade 3 ou 4 se sont produites chez 6,4 % des patients et étaient en général réversibles avec une modification de la dose ou une interruption permanente du traitement.
La monographie de produit approuvée d'Inrebic présente les mises en garde et les mesures de précaution appropriées concernant les problèmes d'innocuité relevés.
Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit d'Inrebic approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
7.2 Motifs non cliniques de la décision
Les données non cliniques appuient l'utilisation d'Inrebic pour l'indication précisée.
Dans les modèles cellulaires exprimant une Janus kinase 2 (JAK2) activée par mutation, le fédratinib (l'ingrédient médicamenteux dans Inrebic) a diminué la phosphorylation des protéines transductrices du signal et activatrices de la transcription (STAT3/5), a inhibé la prolifération cellulaire et a induit la mort des cellules par apoptose. Dans les modèles murins de maladies myéloprolifératives attribuables à une mutation JAK2V617F, le fédratinib a inhibé la phosphorylation des STAT3/5 et a entraîné une amélioration de la survie ainsi qu'une atténuation des signes liés à la maladie (incluant une amélioration de la numération de globules blancs et de l'hématocrite, de la splénomégalie et de la fibrose).
Dans les études pharmacologiques d'innocuité, le fédratinib a démontré une activité inhibitrice sur le courant de canal potassique du gène humain apparenté au éther-à-go-go (hERG) in vitro, avec une valeur de concentration inhibitrice médiane (CI50) de 2,1 µM. Le système nerveux central, le système respiratoire et le système cardiovasculaire n'ont pas été touchés in vivo par le traitement au fédratinib.
On a caractérisé la toxicité et les profils toxicocinétiques de fédratinib chez les souris, les rats et les chiens. Dans les études de toxicité à doses répétées, les organes ciblés de toxicité par le fédratinib comprenaient la moelle osseuse (hypoplasie) et le foie (hypertrophie et nécrose des conduits biliaires, nécrose et dégénérescence hépatocellulaires, hyperplasie des cellules Kupffer et cholestase). Des effets de toxicité ont également été observés dans les tissus lymphoïdes (atrophie du thymus, de la rate et des ganglions lymphatiques mésentériques; infiltrations histiocytiques dans les ganglions lymphatiques mésentériques), poumons (infiltration histiocytaire), muscle squelettique (nécrose), estomac non glandulaire (œdème et hyperplasie des cellules squameuses), intestins (atrophie glandulaire), cœur (incidence accrue de cardiomyopathie) et organes reproducteurs mâles (aspermie, dégénérescence des tubules séminifères). À des doses létales, chez les chiens, on a également observé une pneumonie et des abcès.
Les évaluations toxicocinétiques chez les rats et les chiens ont montré que les expositions au fédratinib, selon la surface sous la courbe des concentrations en fonction du temps (SSC), étaient environ 6 à 10 fois plus faibles que celles signalées chez les humains. Cela suggère que les humains ne sont pas aussi sensibles que les animaux aux toxicités du fédratinib. Selon ces résultats, les toxicités signalées chez les animaux sont considérées comme ayant une pertinence limitée pour les humains.
In vitro, le fédratinib ne s'est pas révélé génotoxique au cours d'un essai de mutation bactérienne inversée (Ames) et d'un essai d'aberration chromosomique. In vivo, le fédratinib n'a pas présenté de potentiel génotoxique au cours d'un essai sur un micronoyau de rat. De plus, le fédratinib ne s'est pas révélé cancérogène au cours de l'étude de cancérogénicité de six mois effectuée chez des souris transgéniques rasH2.
Dans les études de toxicité reproductives et développementales, le fédratinib administré à des rates enceintes à une dose de 10 mg/kg/jour a entraîné une diminution du gain de poids corporel pendant la gestation. Les effets indésirables embryofœtaux comprenaient la perte après l'implantation, le poids corporel inférieur du fœtus et les variations squelettiques. La progéniture avait des poids corporels inférieurs avant et après le sevrage. Dans une étude sur la fertilité, le fédratinib n'a eu aucun effet sur les paramètres du cycle œstral, le rendement de l'accouplement, la fertilité, le taux de grossesse ou les paramètres de reproduction chez les rats mâles ou femelles à des doses allant jusqu'à 30 mg/kg. Chez les lapins, aucun effet indésirable lié au fédratinib sur la mère ou le développement n'a été signalé à des doses orales pouvant atteindre jusqu'à 30 mg/kg/jour. Chez les rats et les lapins, l'exposition au fédratinib (SSC) était environ 0,1 fois l'exposition clinique obtenue avec une dose orale de 400 mg de fédratinib.
La monographie de produit d'Inrebic présente les résultats des études non cliniques ainsi que les risques potentiels pour l'être humain. À la lumière de l'utilisation prévue d'Inrebic, la présentation n'indique aucun problème pharmacologique ou toxicologique qui empêcherait l'autorisation du produit.
Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit d'Inrebic approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
7.3 Motifs d'ordre qualitatif
L'information soumise sur les caractéristiques chimiques et la fabrication d'Inrebic montre que la substance médicamenteuse et le produit pharmaceutique peuvent être fabriqués de façon à répondre systématiquement aux spécifications approuvées. Des études appropriées au développement et à la validation ont été menées, et des contrôles adéquats sont en place pour les procédés commerciaux. Les modifications apportées au procédé de fabrication et à la formulation effectuées tout au long du développement du produit pharmaceutique ont été examinées et jugées acceptables. D'après les données sur la stabilité soumises, la durée de conservation proposée de 48 mois est jugée acceptable lorsque le produit est entreposé à la température ambiante (entre 15 ºC et 30 ºC).
On estime que les limites proposées concernant les impuretés liées au médicament ont été raisonnablement qualifiées, c'est-à-dire qu'elles se situent dans les limites établies par l'International Council for Harmonisation et/ou qu'elles sont qualifiées à partir d'études toxicologiques.
Les installations participant à la production sont conformes aux bonnes pratiques de fabrication.
Tous les ingrédients non médicinaux (décrits précédemment) présents dans le produit pharmaceutique sont autorisés en vertu du Règlement sur les aliments et drogues pour usage dans les médicaments. Aucun excipient d'origine humaine n'est utilisé dans la formulation d'Inrebic. Le seul excipient d'origine animale est la composante gélatine de l'enveloppe de la capsule. Des renseignements satisfaisants ont été fournis pour établir que cet excipient ne pose pas un risque de contamination par des agents d'encéphalopathie spongiforme transmissible.
Produits pharmaceutiques connexes
Nom du produit | DIN | Entreprise | Ingrédient(s) actif(s) & concentration |
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INREBIC | 02502445 | BRISTOL-MYERS SQUIBB CANADA | Fédratinib (Chlorhydrate de fédratinib) 100 MG |