Sommaire des motifs de décision portant sur Inclunox/Inclunox HP
Décisions d'examen
Le sommaire des motifs de décision explique les raisons pour lesquelles un produit a reçu une autorisation de vente au Canada. Le document comprend les considérations portant sur la réglementation, l’innocuité, l’efficacité et la qualité (sur le plan de la chimie et de la fabrication).
Type de produit:
- Ce document est une traduction française du document anglais approuvé.
Les sommaires des motifs de décision (SMD) présentent des renseignements sur l'autorisation initiale d'un produit. Le SMD portant sur Inclunox/Inclunox HP est accessible ci-dessous.
Activité récente relative à Inclunox/Inclunox HP
Les SMD relatifs aux médicaments autorisés après le 1er septembre 2012 seront mis à jour afin d'inclure des renseignements sous forme de tableau des activités postautorisation (TAPA). Le TAPA comprendra de brefs résumés d'activités telles que la présentation de demandes de nouvelles utilisations, ainsi que les décisions de Santé Canada (positives ou négatives). Les TAPA seront mis à jour régulièrement en ce qui a trait aux activités postautorisation tout au long du cycle de vie du produit.
Le tableau suivant décrit les activités postautorisation menées à l’égard d'Inclunox/Inclunox HP, un produit dont l’ingrédient médicinal est l'énoxaparine sodique. Pour en savoir plus sur le type de renseignements présentés dans les TAPA, veuillez consulter la Foire aux questions : Phase II du projet de sommaires des motifs de décision (SMD) et à la liste des abréviations qui se trouvent dans les TAPA.
Pour de plus amples renseignements sur le processus de présentation de drogues, consultez le document intitulé 
Gestion des présentations et des demandes de drogues.
Mise à jour : 2023-10-11
Identification numérique de drogue (DIN) :
- DIN 02507501 (Inclunox) ‑ énoxaparine sodique 30 mg/0.3 ml (100 mg/ml), solution, administration par voie sous‑cutanée ou intraveineuse (seringue préremplie)
- DIN 02507528 (Inclunox) ‑ énoxaparine sodique 40 mg/0.4 ml (100 mg/ml), solution, administration par voie sous‑cutanée ou intraveineuse (seringue préremplie)
- DIN 02507536 (Inclunox) ‑ énoxaparine sodique 60 mg/0.6 ml (100 mg/ml), solution, administration par voie sous‑cutanée ou intraveineuse (seringue préremplie)
- DIN 02507544 (Inclunox) ‑ énoxaparine sodique 80 mg/0.8 ml (100 mg/ml), solution, subcutaneous or intravenous administration (prefilled syringe)
- DIN 02507552 (Inclunox) ‑ énoxaparine sodique 100 mg/ml, solution, administration par voie sous‑cutanée ou intraveineuse (seringue préremplie)
- DIN 02507560 (Inclunox HP) ‑ énoxaparine sodique 120 mg/0.8 ml (150 mg/ml), solution, administration par voie sous‑cutanée ou intraveineuse (seringue préremplie)
- DIN 02507579 (Inclunox HP) ‑ énoxaparine sodique 150 mg/ml, solution, administration par voie sous‑cutanée ou intraveineuse (seringue préremplie)
Tableau des activités postautorisation (TAPA)
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Type et numéro d’activité ou de présentation |
Date de présentation |
Décision et date |
Sommaire des activités |
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SPDN No 260589 |
2022-01-20 |
Délivrance d’un AC 2022-08-18 |
Présentation déposée en tant que Niveau I - Supplément pour l'ajout d'un nouveau site alternatif pour la fabrication de la substance médicamenteuse. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Un AC a été délivré. |
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SPDN No 256235 |
2021-08-30 |
Délivrance d’un AC 2022-01-27 |
Présentation déposée en tant que Niveau I – Supplément pour mettre à jour les étiquettes intérieures et extérieures. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Un AC a été délivré. |
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Avis de mise en marché d’un produit pharmaceutique (DIN 02507501) |
Sans objet |
Date de la première vente : 2021-06-09 |
Le fabricant a informé Santé Canada de la date de la première vente conformément à la disposition C.01.014.3 du Règlement sur les aliments et drogues. |
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Avis de mise en marché d’un produit pharmaceutique (DINs 02507528, 02507536, 02507544, 02507552, 02507560, 02507579) |
Sans objet |
Date de la première vente : 2021-05-04 |
Le fabricant a informé Santé Canada de la date de la première vente conformément à la disposition C.01.014.3 du Règlement sur les aliments et drogues. |
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PDN Nº 233987 |
2019-11-26 |
Délivrance d’un AC 2020-11-05 |
Délivrance d’un AC relatif à une Présentation de drogue nouvelle. |
Sommaire des motifs de décision (SMD) portant sur Inclunox/Inclunox HP
SMD émis le : 2021-02-08
L'information suivante concerne la Présentation de drogue nouvelle pour Inclunox/Inclunox HP.
Énoxaparine sodique
Identification(s) numérique(s) de drogue(s):
- DIN 02507501 (Inclunox) - 30 mg/0.3 ml (100 mg/ml), solution, administration par voie sous-cutanée ou intraveineuse (seringue préremplie)
- DIN 02507528 (Inclunox) - 40 mg/0.4 ml (100 mg/ml), solution, administration par voie sous-cutanée ou intraveineuse (seringue préremplie)
- DIN 02507536 (Inclunox) - 60 mg/0.6 ml (100 mg/ml), solution, administration par voie sous-cutanée ou intraveineuse (seringue préremplie)
- DIN 02507544 (Inclunox) - 80 mg/0.8 ml (100 mg/ml), solution, subcutaneous or intravenous administration (prefilled syringe)
- DIN 02507552 (Inclunox) - 100 mg/ml, solution, administration par voie sous-cutanée ou intraveineuse (seringue préremplie)
- DIN 02507560 (Inclunox HP) - 120 mg/0.8 ml (150 mg/ml), solution, administration par voie sous-cutanée ou intraveineuse (seringue préremplie)
- DIN 02507579 (Inclunox HP) - 150 mg/ml, solution, administration par voie sous-cutanée ou intraveineuse (seringue préremplie)
Sandoz Canada Inc.
Présentation de drogue nouvelle, numéro de contrôle : 233987
Le 5 novembre 2020, Santé Canada a émis à l'intention de Sandoz Canada Inc. un avis de conformité pour Inclunox et Inclunox HP, médicaments biologiques biosimilaires à Lovenox et Lovenox HP (les médicaments biologiques de référence). Les termes « Médicament biologique biosimilaire » et « médicament biosimilaire » sont utilisés par Santé Canada pour décrire les versions ultérieures d'un produit biologique innovateur dont la similarité à un médicament biologique de référence a été démontrée. Au Canada, les médicaments biologiques biosimilaires étaient précédemment dénommés « produits biologiques ultérieurs ». Inclunox et Inclunox HP contiennent l'ingrédient médicinal énoxaparine sodique, qui s'est révélé très similaire à l'énoxaparine sodique contenue dans les produits de référence, Lovenox et Lovenox HP.
Lorsqu'une autorisation de mise en marché est délivrée pour un médicament biosimilaire, cela signifie que le produit est fortement similaire au médicament biologique de référence sur le plan de la qualité et qu'il n'existe aucune différence cliniquement significative entre les deux produits sur les plans de l'efficacité et de l'innocuité. Le poids de la preuve en matière de similarité biologique repose sur les résultats d'études structurelles et fonctionnelles. Les programmes d'évaluation cliniques et non cliniques sont conçus pour couvrir les zones potentielles d'incertitude résiduelle. La détermination finale de la similarité est fondée sur l'ensemble de la présentation, notamment sur les données issues d'études comparatives structurelles, fonctionnelles, non cliniques, pharmacocinétiques, pharmacodynamiques et cliniques. La démonstration de la similarité entre le produit biosimilaire et le médicament biologique de référence permet au promoteur d'appuyer la présentation du médicament biosimilaire sur les données d'innocuité et d'efficacité du médicament biologique de référence relativement aux indications proposées.
Pour de plus amples renseignements sur l'autorisation des produits biologiques similaires, veuillez consulter le site Web de Santé Canada consacré aux Médicaments biologiques similaires.
Dans le cadre de cette présentation de drogue, le promoteur a soumis pour Inclunox et Inclunox HP une demande d'autorisation relative aux indications actuellement autorisées pour Lovenox et Lovenox HP. La similarité entre Inclunox/Inclunox HP et Lovenox/Lovenox HP a été établie conformément à la ligne directrice intitulée Exigences en matière de renseignements et de présentation relatives aux médicaments biologiques biosimilaires.
L'autorisation de mise en marché s'est appuyée sur les données soumises sur la qualité (chimie et fabrication) et sur la similarité démontrée entre le médicament biosimilaire et le médicament biologique de référence. La similarité a été établie à la lumière de données issues d'études comparatives structurelles, fonctionnelles, non cliniques et cliniques. Après avoir examiné les données reçues, Santé Canada estime que le profil avantages-risques d'Inclunox/Inclunox HP est jugé similaire au profil avantages-risques des produits de référence, et est donc vu comme favorable pour les indications suivantes :
- la prophylaxie des troubles thromboemboliques (thrombose veineuse profonde) chez les patients qui subissent :
- une chirurgie orthopédique de la hanche ou du genou; l'emploi d'Inclunox est indiqué pendant l'hospitalisation ou après le congé de l'hôpital pour la prévention à long terme de la maladie thromboembolique veineuse à la suite d'une chirurgie de remplacement de la hanche;
- des chirurgies abdominales, gynécologiques ou urologiques à risque élevé;
- une chirurgie colorectale;
- la prophylaxie de la thrombose veineuse profonde chez les patients qui présentent un risque modéré de thrombose veineuse profonde et qui sont alités en raison d'une insuffisance cardiaque aiguë modérée à grave (insuffisance cardiaque de classe III ou IV selon la New York Heart Association [NYHA]), d'une insuffisance respiratoire aiguë révélant ou compliquant une insuffisance respiratoire chronique ne nécessitant pas d'apport en oxygène et des infections respiratoires aiguës (à l'exclusion du choc septique), qui nécessitent une prophylaxie à court terme pour la thrombose veineuse profonde;
- la prévention de la formation de thrombus dans la circulation extracorporelle pendant l'hémodialyse;
- le traitement de la thrombose veineuse profonde, avec ou sans embolie pulmonaire;
- le traitement de l'angine instable ou de l'infarctus du myocarde sans onde Q, parallèlement avec l'acide acétylsalicylique;
- le traitement de l'infarctus du myocarde aigu avec élévation du segment ST, y compris chez les patients à gérer médicalement ou avec une intervention coronarienne percutanée subséquente.
1 Sur quoi l'autorisation porte-t-elle?
Inclunox et Inclunox HP sont des médicaments biosimilaires à Lovenox et à Lovenox HP (ci-après dénommés respectivement Inclunox et Lovenox).
Inclunox est un agent antithrombotique autorisé pour les indications suivantes :
- la prophylaxie des troubles thromboemboliques (thrombose veineuse profonde) chez les patients qui subissent :
- une chirurgie orthopédique de la hanche ou du genou; l'emploi d'Inclunox est indiqué pendant l'hospitalisation ou après le congé de l'hôpital pour la prévention à long terme de la maladie thromboembolique veineuse à la suite d'une chirurgie de remplacement de la hanche;
- des chirurgies abdominales, gynécologiques ou urologiques à risque élevé;
- une chirurgie colorectale;
- la prophylaxie de la thrombose veineuse profonde chez les patients qui présentent un risque modéré de thrombose veineuse profonde et qui sont alités en raison d'une insuffisance cardiaque aiguë modérée à grave (insuffisance cardiaque de classe III ou IV selon la New York Heart Association [NYHA]), d'une insuffisance respiratoire aiguë révélant ou compliquant une insuffisance respiratoire chronique ne nécessitant pas d'apport en oxygène et des infections respiratoires aiguës (à l'exclusion du choc septique), qui nécessitent une prophylaxie à court terme pour la thrombose veineuse profonde;
- la prévention de la formation de thrombus dans la circulation extracorporelle pendant l'hémodialyse;
- le traitement de la thrombose veineuse profonde, avec ou sans embolie pulmonaire;
- le traitement de l'angine instable ou de l'infarctus du myocarde sans onde Q, parallèlement avec l'acide acétylsalicylique;
- le traitement de l'infarctus du myocarde aigu avec élévation du segment ST, y compris chez les patients à gérer médicalement ou avec une intervention coronarienne percutanée subséquente.
Inclunox et le médicament biologique de référence, Lovenox, contiennent l'ingrédient médicinal énoxaparine sodique. L'énoxaparine sodique est le sel de sodium de l'énoxaparine, un mélange de fragments d'héparine de bas poids moléculaire, qui est obtenu par dépolymérisation alcaline de l'ester benzylique de l'héparine sodique dérivée de la muqueuse intestinale porcine.
La similarité entre Inclunox et Lovenox a été établie à partir d'études comparatives structurelles et fonctionnelles, d'études comparatives non cliniques et d'une étude pharmacodynamique comparative chez des volontaires en santé conformément à la ligne directrice intitulée Exigences en matière de renseignements et de présentation relatives aux médicaments biologiques biosimilaires.
L'innocuité et l'efficacité de l'énoxaparine sodique chez les enfants n'ont pas été établies. Les données probantes tirées des études cliniques et de l'expérience suggèrent que l'administration de l'énoxaparine sodique au sein de la population gériatrique est associée à des différences au niveau de l'innocuité.
L'administration d'Inclunox est contre-indiquée chez des patients ayant :
- une hypersensibilité à Inclunox (énoxaparine) ou à une de ses composantes ou à d'autres héparines de bas poids moléculaire et/ou à l'héparine
- des antécédents de thrombocytopénie à médiation immunitaire induite par l'héparine confirmée ou suspecte (thrombocytopénie grave à apparition retardée), au cours des 100 derniers jours, ou chez des patients dont un test d'agrégation plaquettaire in vitro en présence de l'énoxaparine est positif (anticorps circulant)
- une endocardite bactérienne aigu ou subaigu
- une hémorragie active
- des troubles graves de la coagulation sanguine
- un ulcère gastrique ou duodénal actif
- un accident vasculaire cérébral hémorragique (sauf s'il y a des emboles systémiques)
- une hypertension grave non maîtrisée
- une rétinopathie diabétique ou hémorragique
- d'autres problèmes ou maladies comportant un risque accru d'hémorragie
- des lésions au cerveau, à la moelle épinière, aux yeux et aux oreilles ou ayant subi une intervention chirurgicale à ces organes
De plus, l'anesthésie spinale ou épidurale est contre-indiquée lorsque des doses répétées d'énoxaparine sodique (1 mg/kg toutes les 12 heures ou 1,5 mg/kg une fois par jour) sont requises pour le traitement, en raison d'un risque accru de saignement.
Inclunox a été autorisé selon les conditions d'utilisation décrites dans sa monographie de produit, en tenant compte des risques potentiels associés à l'administration du médicament.
Ce médicament biologique biosimilaire est présenté comme une solution ayant deux concentrations différentes : 100 mg/ml d'énoxaparine sodique (Inclunox) et 150 mg/ml (haute teneur) d'énoxaparine sodique (Inclunox HP). En plus de l'ingrédient médicinal, la solution contient de l'eau pour injection.
Pour de plus amples renseignements, veuillez consulter les sections Motifs d'ordre qualitatif (caractéristiques chimiques et de fabrication), non clinique et clinique.
Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter également la monographie de produit d'Inclunox/Inclunox HP approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
2 Pourquoi Inclunox/Inclunox HP a-t-il été autorisé?
Après avoir examiné les données reçues, Santé Canada estime que le profil avantages-risques d'Inclunox/Inclunox HP (ci-après dénommé Inclunox) est jugé similaire au profil avantages-risques du produit de référence Lovenox/Lovenox HP (ci-après dénommé Lovenox). Par conséquent, le profil avantages-risques d'Inclunox est favorable pour la prévention de la maladie thromboembolique veineuse, le traitement de la thrombose veineuse profonde, le traitement de l'angine instable, de l'infarctus du myocarde sans onde Q et de l'infarctus du myocarde aigu avec élévation du segment ST. La similarité entre Inclunox et Lovenox a été établie conformément à la ligne directrice intitulée Exigences en matière de renseignements et de présentation relatives aux médicaments biologiques biosimilaires.
Inclunox (énoxaparine sodique) est le sel de sodium de l'énoxaparine, qui est un mélange de fragments d'héparine de bas poids moléculaire, obtenu par dépolymérisation alcaline de l'ester benzylique de l'héparine sodique dérivée de la muqueuse intestinale porcine. Il a des propriétés antithrombotiques. L'énoxaparine potentialise de préférence l'inhibition des facteurs de coagulation Xa et IIa et n'affecte que légèrement d'autres mécanismes hémostatiques comme le temps de coagulation. L'effet antithrombotique de l'énoxaparine est bien corrélé à l'inhibition du facteur de coagulation Xa.
En se fondant sur une évaluation approfondie de la similitude analytique et biologique d'Inclunox, de concert avec des données comparatives non cliniques et des données pharmacodynamiques comparatives, le promoteur a demandé l'autorisation pour chacune des indications détenues par le produit de référence canadien, Lovenox.
À titre de données probantes cliniques visant à appuyer l'autorisation, le promoteur a fourni une étude pharmacodynamique comparative démontrant la similitude pharmacodynamique entre Inclunox et l'énoxaparine sodique de référence chez des volontaires en santé. Les résultats de cette étude, combinés aux résultats d'évaluations physico-chimiques et fonctionnelles comparatives approfondies, fournissent des données probantes suffisantes de similarité pour appuyer l'autorisation d'Inclunox pour les indications recherchées.
Le profil d'innocuité d'Inclunox est considéré comme étant comparable à celui qui a été établi pour le médicament biologique de référence, Lovenox. La section sur les effets indésirables de la monographie de produit d'Inclunox/Inclunox HP est fondée sur l'expérience clinique avec le médicament biologique de référence. Les mises en garde et les précautions appropriées sont en place dans la monographie de produit d'Inclunox/Inclunox HP pour résoudre les préoccupations sur l'innocuité soulevées.
Les réactions indésirables signalées après la commercialisation de l'administration d'énoxaparine sodique (y compris la thrombocytopénie induite par l'héparine, une thrombocytopénie à médiation immunitaire grave) sont également énumérées dans la monographie de produit d'Inclunox/Inclunox HP.
Sandoz Canada Inc. a présenté à Santé Canada un plan de gestion des risques (PGR) relativement à Inclunox/Inclunox HP. Après examen, ce PGR a été jugé acceptable. Le PGR est destiné à décrire les problèmes d'innocuité connus ou possibles, à présenter le plan de surveillance prévu et, le cas échéant, à décrire les mesures qui seront mises en place pour réduire les risques liés au produit.
Après évaluation des marques nominatives à présentation et à consonance semblables, les noms proposés, Inclunox et Inclunox HP, ont été acceptés.
Selon une évaluation des renseignements pertinents fournis dans la présentation, Inclunox est considéré comme ayant un profil avantages-risques semblable à celui établi pour les indications revendiquées, qui sont actuellement détenues par le produit de référence, Lovenox. Par conséquent, l'équilibre avantages-risques d'Inclunox est considéré favorable pour la prévention de la maladie thromboembolique veineuse, le traitement de la thrombose veineuse profonde, le traitement de l'angine instable, de l'infarctus du myocarde sans onde Q et de l'infarctus du myocarde aigu avec élévation du segment ST.
Cette présentation de drogue nouvelle répond aux exigences des articles C.08.002 et C.08.005.1; par conséquent, Santé Canada a émis l'avis de conformité prévu à l'article C.08.004 du Règlement sur les aliments et drogues. Pour de plus amples renseignements, veuillez consulter les sections Motifs d'ordre qualitatif (caractéristiques chimiques et de fabrication), non clinique et clinique.
3 Quelles sont les étapes qui ont mené à l'autorisation de Inclunox/Inclunox HP?
Étapes importantes de la présentation: Inclunox/Inclunox HP
| Étape importante de la présentation | Date |
|---|---|
| Réunion préalable à la présentation | 2019-02-05 |
| Dépôt de la présentation | 2019-11-26 |
| Examen préliminaire | |
| Lettre d'acceptation à l'issue de l'examen préliminaire | 2020-01-10 |
| Examen | |
| Évaluation du plan de gestion des risques terminée | 2020-08-18 |
| Évaluation de la qualité terminée | 2020-11-02 |
| Évaluation clinique terminée | 2020-11-02 |
| Examen de l'étiquetage terminé, comprenant l'évaluation des marques nominatives à présentation et à consonance semblables | 2020-11-04 |
| Délivrance de l'Avis de conformité par la directrice générale, Direction des médicaments biologiques et radiopharmaceutiques | 2020-11-05 |
Pour de plus amples renseignements sur le processus de présentation de drogue, consulter la Gestion des présentations et des demandes de drogues.
4 Quelles mesures de suivi le promoteur prendra-t-il?
Les exigences en matière d'activités post‑commercialisation sont décrites dans la Loi sur les aliments et drogues et le Règlement connexe.
Il incombe au promoteur d'Inclunox/Inclunox HP de surveiller le profil d'innocuité de ce produit biosimilaire après sa mise en marché. Il devra également surveiller la monographie de produit du médicament biologique de référence à la recherche de signaux d'alarme en matière d'innocuité qui pourraient avoir des répercussions sur le produit biosimilaire ainsi que mettre à jour la monographie de produit d'Inclunox/Inclunox HP afin de tenir compte de ces alarmes, le cas échéant. Les nouveaux problèmes d'innocuité initialement détectés avec le produit biosimilaire, le médicament biologique de référence ou d'autres agents biologiques contenant le même ingrédient médicinal ne concerneront pas nécessairement à la fois le médicament biosimilaire et le médicament de référence. Pour de plus amples renseignements à ce sujet, veuillez consulter la Fiche de renseignements : Médicaments biosimilaires.
6 Quels sont les autres renseignements disponibles à propos des médicaments?
Pour obtenir des renseignements à jour sur les produits pharmaceutiques, veuillez suivre les liens suivants :
- Consulter MedEffet Canada pour connaître les derniers avis, mises en garde et retraits concernant les produits commercialisés.
- Voir la Base de données des avis de conformité (AC) pour accéder à la liste des dates d'autorisation de tous les médicaments ayant reçu un AC depuis 1994.
- Consulter la Base de données sur les produits pharmaceutiques (BDPP) pour obtenir la dernière monographie de produit. La BDPP contient des renseignements précis sur les médicaments dont l'utilisation a été approuvée au Canada.
- Voir l'Avis de conformité avec conditions (AC-C) et les documents connexes pour les produits ayant reçu un AC en vertu de la Ligne directrice sur les avis de conformité avec conditions (AC-C), le cas échéant. En cliquant sur les liens correspondant au nom du produit (selon le cas), vous pouvez accéder la fiche de renseignements, partie III - Renseignements pour les patients sur les médicaments, l'avis d'admissibilité, et/ou la « Lettre aux professionnels de santé ».
- Consulter le Registre des brevets pour obtenir la liste des brevets déposés relativement à des ingrédients médicinaux, le cas échéant.
- Consulter le Registre des drogues innovantes pour obtenir la liste des drogues admissibles à la protection des données en vertu de l'article C.08.004.1 du Règlement sur les aliments et drogues, le cas échéant.
7 Quelle est la justification scientifique sur laquelle s'est fondé Santé Canada?
7.1 Motifs d'ordre qualitatif
Inclunox et Inclunox HP (ci-après appelés Inclunox) ont été élaborés comme médicaments biosimilaires aux médicaments biologiques de référence, Lovenox et Lovenox HP (ci-après appelés Lovenox). Pour les médicaments biosimilaires, le poids des données probantes est fourni par les études structurelles et fonctionnelles. Les médicaments biosimilaires sont fabriqués selon les mêmes normes réglementaires que les autres médicaments biologiques. En plus d'un ensemble typique de données sur la chimie et la fabrication qui est soumis pour un nouveau médicament biologique standard, les présentations pour les médicaments biosimilaires comprennent de nombreuses données démontrant la similarité avec le médicament biologique de référence.
Études comparatives structurelles et fonctionnelles
Le produit de référence choisi pour l'évaluation de la biosimilarité était Clexane, autorisé dans l'Union européenne. Clexane a été considéré comme un substitut approprié pour le produit de référence Lovenox, car il respectait toutes les exigences énoncées dans les Exigences en matière de renseignements et de présentation relatives aux médicaments biologiques biosimilaires.
On a établi les gammes quantitatives pour les attributs de qualité dans l'étude comparative en fonction des justifications bien définies et, le cas échéant, des calculs statistiques appropriés. La plupart des expériences de l'exercice de comparabilité approfondie ont été effectuées avec la substance médicamenteuse, alors que certaines ont utilisé le produit pharmaceutique.
Les résultats de l'étude de comparabilité respectaient les critères d'acceptation établis pour démontrer la biosimilarité entre Inclunox et Clexane. On a fourni suffisamment de données pour appuyer la conclusion du promoteur selon laquelle Inclunox est très semblable à Clexane en termes de propriétés physico-chimiques, de matériaux sources d'héparine et de mode de dépolymérisation, d'éléments constitutifs des disaccharides, de cartographie des fragments et de séquence d'espèces d'oligosaccharides, ainsi que d'essais biologiques et biochimiques in vitro.
Caractérisation de la substance médicamenteuse
L'énoxaparine sodique est le sel de sodium de l'énoxaparine, qui est un mélange de fragments d'héparine de bas poids moléculaire, obtenu par dépolymérisation alcaline de l'ester benzylique de l'héparine sodique dérivée de la muqueuse intestinale porcine. L'énoxaparine consiste en un ensemble complexe d'oligosaccharides qui n'ont pas encore été complètement caractérisés. D'après les connaissances actuelles, la majorité des composantes ont une structure 4-énopyranosuronique à l'extrémité non réductrice de leur chaîne. Environ de 15 % à 25 % des composantes ont une structure à 1,6-anhydro à l'extrémité réductrice de leur chaîne. Le poids moléculaire de l'énoxaparine varie de 3 800 à 5 000 daltons.
On a effectué des études de caractérisation détaillées pour fournir l'assurance que l'énoxaparine sodique présente systématiquement la structure caractéristique et l'activité biologique désirées. On a fourni suffisamment de données pour démontrer la comparabilité de l'énoxaparine sodique produite sur chacune des lignes de fabrication de substances médicamenteuses.
Les résultats des études de validation du processus indiquent que les étapes de traitement contrôlent adéquatement les niveaux de produits et les impuretés liées au processus. Les impuretés qui ont été signalées et caractérisées se trouvaient dans les limites établies et acceptables.
Procédé de fabrication et contrôles en cours de la substance médicamenteuse et du produit pharmaceutique
L'énoxaparine sodique est produite à partir d'héparine sodique provenant des muqueuses intestinales porcines.
Le processus de fabrication de l'énoxaparine sodique comporte quatre étapes : formation de sel de benzéthonium d'héparine, formation d'ester de benzyle d'héparine, dépolymérisation et purification.
Le processus de fabrication du produit pharmaceutique comprend les six étapes suivantes : la pesée de la substance médicamenteuse, la composition et la première filtration de la solution en vrac, la filtration stérile de la solution en vrac, le remplissage et la pose du bouchon de la seringue, l'inspection à 100 % pour détecter des particules visibles et d'autres défauts, et l'emballage secondaire des seringues remplies.
On a fourni suffisamment de données provenant des études de validation du processus pour démontrer que les procédés de fabrication sont uniformes, reproductibles et génèrent une substance médicamenteuse et un produit pharmaceutique de qualité uniforme et conformes à un profil de qualité défini.
Contrôle de la substance médicamenteuse et du produit pharmaceutique
Le cahier des charges pour la mise en circulation de la substance médicamenteuse est étayé par des données ou des justifications adéquates et les méthodes d'analyses appliquées sont officinales ou validées. Les données sur l'analyse de lots satisfont au cahier des charges et étaient cohérentes entre les lots.
Inclunox et Inclunox HP sont des drogues visées à l'annexe D (produits biologiques) et sont donc assujetties au Programme d'autorisation de mise en circulation des lots de Santé Canada conformément à la Ligne directrice à l'intention des promoteurs : Programme d'autorisation de mise en circulation des lots de drogues visées à l'Annexe D (Produits biologiques).
Stabilité de la substance médicamenteuse et du produit pharmaceutique
À la lumière des données sur la stabilité présentées, la durée de conservation et les conditions d'entreposage proposées pour la substance médicamenteuse et le produit pharmaceutique étaient adéquatement étayées et sont jugées satisfaisantes.
Les données de stabilité confirment la durée de conservation proposée de 36 mois pour les produits pharmaceutiques Inclunox et Inclunox HP, lorsqu'ils sont entreposés à une température ambiante de 15 °C à 25 °C.
Installations et équipement
L'aménagement, le fonctionnement et les mécanismes de contrôle des installations et de l'équipement servant à la production sont jugés acceptables pour les activités et les produits fabriqués.
D'après les scores d'évaluation des risques déterminés par Santé Canada, on a jugé que les évaluations sur place des installations de fabrication de la substance médicamenteuse et du produit pharmaceutique n'étaient pas nécessaires pour tous les sites de fabrication, sauf un. En raison de la pandémie de la maladie à coronavirus 2019 (COVID-19) et des restrictions de déplacement au moment de l'examen, aucune évaluation sur place n'a pu être effectuée sur ce site. On a effectué une évaluation de l'adéquation de l'installation au moyen d'un examen approfondi de la documentation supplémentaire fournie à la demande de Santé Canada. Cette évaluation a été jugée suffisante pour appuyer la recommandation finale de l'examen de la qualité.
Les installations participant à la production sont conformes aux bonnes pratiques de fabrication.
Évaluation de l'innocuité des agents adventifs
On a incorporé des mesures de contrôle adéquates au processus de fabrication de l'énoxaparine sodique pour éviter la contamination et maintenir le contrôle microbien. Les étapes du processus de purification conçues pour désactiver tout contaminant viral potentiel sont adéquatement validées. Les analyses de la charge microbienne et des endotoxines bactériennes sont intégrées à la stratégie de contrôle et respectent les lignes directrices et les exigences pertinentes.
Aucune matière première d'origine animale autre que l'héparine sodique provenant de muqueuses intestinales porcines n'est utilisée pour la production de l'énoxaparine sodique. Selon la documentation publiée, les porcs ne sont pas naturellement sensibles à l'encéphalopathie spongiforme transmissible (EST) par voie orale et, par conséquent, ils ne sont pas considérés comme des espèces animales pertinentes pour l'EST. L'approvisionnement en muqueuses intestinales porcines est contrôlé afin de prévenir la contamination croisée des matières premières par des tissus bovins, ovins ou caprins.
7.2 Motifs non cliniques de la décision
En ce qui concerne les produits biosimilaires, le degré de similarité sur le plan de la qualité détermine la portée et l'étendue des données non cliniques requises. Les études non cliniques permettent de compléter les données des études structurelles et fonctionnelles et de clarifier les zones potentielles d'incertitude résiduelles.
Des études non cliniques ont été réalisées afin de comparer les propriétés biologiques et biochimiques ainsi que l'activité pharmacodynamique d'Inclunox avec celles des produits de référence, le Clexane (autorisé dans l'Union européenne) ou le Lovenox (autorisé aux États-Unis, Lovenox-États-Unis). Le principal effet pharmacodynamique de l'énoxaparine sodique, c'est-à-dire son activité inhibitrice contre le facteur de coagulation Xa (activité anti-FXa), est considéré comme un substitut à l'exposition à un médicament biologique (pharmacocinétique), car les concentrations d'énoxaparine sodique dans le plasma ne peuvent pas être mesurées.
Une étude in vitro a fait la démonstration de la comparabilité des activités anti-FXa et anti-facteur de coagulation IIa (anti-FIIa) d'Inclunox et de Clexane. La comparabilité des niveaux d'activités anti-FXa et anti-FIIa d'Inclunox et de Clexane (ou Lovenox aux États-Unis) a également été démontrée dans deux études in vivo réalisées sur des lapins.
Le potentiel immunogène d'Inclunox et de Clexane (ou Lovenox aux États-Unis) était prédit indirectement par des études in vitro, indiquant des affinités de liaison similaires au facteur 4 plaquettaire (PF4) et des changements structurels similaires dans les complexes héparine-PF4. Ces complexes héparine-PF4 subissent un changement conformationnel qui peut déclencher chez certains patients une réponse immunogène rare connue sous le nom de thrombocytopénie induite par l'héparine (TIH), où des anticorps anti-héparine-PF4 peuvent activer une agrégation plaquettaire. Dans une épreuve in vitro utilisant des anticorps anti-héparine-PF4 obtenus de sérums humains, des fréquences similaires dans la formation d'agrégats anticorps-complexe ont été observées avec chacun des trois produits.
À la lumière de l'utilisation prévue d'Inclunox, la présentation n'indique aucun problème pharmacologique ou toxicologique qui empêcherait l'autorisation du produit.
La base de données non cliniques soumise pour Inclunox satisfait aux exigences relatives aux études non cliniques sur les produits biosimilaires qui sont énoncées dans la ligne directrice intitulée Exigences en matière de renseignements et de présentation relatives aux médicaments biologiques biosimilaires.
Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit d'Inclunox/Inclunox HP approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
7.3 Motifs cliniques de la décision
En ce qui concerne les produits biosimilaires, le but des programmes d'études cliniques est de démontrer qu'il n'existe aucune différence cliniquement significative entre le produit biosimilaire et le médicament biologique de référence. La complexité structurelle du médicament biologique et la disponibilité d'un paramètre pharmacodynamique pertinent et sensible déterminent la portée et l'étendue des données cliniques requises. Le programme d'études cliniques vise à compléter les données des études structurelles et fonctionnelles et à clarifier les zones potentielles d'incertitude résiduelles.
Étude pharmacodynamique comparative chez des volontaires en santé
On a effectué une étude pharmacodynamique comparative pivot (ROV-RO20-2015-01) chez des volontaires en santé. L'étude pivot a établi la comparabilité des paramètres pharmacodynamiques entre Inclunox et le produit de référence Clexane (autorisé dans l'Union européenne). Clexane a satisfait à toutes les exigences énoncées dans les Exigences en matière de renseignements et de présentation relatives aux médicaments biologiques biosimilaires pour être considéré comme un substitut approprié pour Lovenox, un produit autorisé au Canada.
On n'a présenté aucune étude clinique d'efficacité et d'innocuité de phase III.
Étude pivot (ROV-RO20-2015-01)
L'étude ROV-RO20-2015-01 était une étude à dose unique, à répartition aléatoire, à double insu, croisée et bidirectionnelle chez des volontaires en santé pour évaluer la comparabilité de la pharmacodynamique d'Inclunox et de Clexane, après l'administration par injection sous-cutanée d'une dose unique de 100 mg du médicament indiqué dans le cadre de l'étude. L'activité inhibitrice contre le facteur de coagulation Xa (activité anti-FXa) et l'activité inhibitrice contre le facteur de coagulation IIa (anti-FIIa) ont été sélectionnées comme étant les principaux paramètres pharmacodynamiques de l'étude. L'étude visait à évaluer 46 sujets adultes en santé (23 sujets dans chaque séquence de traitement : Inclunox puis Clexane ou Clexane puis Inclunox). Deux sujets de la séquence de traitement Inclunox puis Clexane et un sujet de la séquence de traitement Clexane puis Inclunox se sont retirés de l'étude, ce qui a fait que 43 sujets ont été inclus dans les comparaisons statistiques.
L'étude a satisfait à son principal objectif, à savoir de faire la démonstration de la comparabilité de la pharmacodynamique d'Inclunox et de Clexane. Les principaux paramètres pharmacodynamiques qui ont été évalués étaient l'activité maximale (Amax) et l'aire sous la courbe de l'effet (ASCE) du temps 0 à la dernière activité mesurée (ASCE0-t) et l'ASCE du temps 0 à l'infini (ASCE0-inf) de l'activité anti-FXa, et Amax et l'ASCE0-t de l'activité anti-FIIa. Les intervalles de confiance de 95 % des rapports des moyennes géométriques des moindres carrés entre Inclunox et Clexane pour l'ASCE0-t, l'ASCE0-inf et l'Amax de l'activité anti-FXa, et ASCE0-t et l'Amax de l'activité anti-FIIa était totalement à l'intérieur de l'intervalle d'équivalence de 80 % à 125 %, faisant ainsi la démonstration de la biosimilarité de la pharmacodynamique d'Inclunox et de Clexane.
Évaluations comparatives de l'innocuité chez les volontaires en santé
Dans l'étude ROV-RO20-2015-01 (décrite dans l'Étude pharmacodynamique comparative chez des volontaires en santé), le profil d'innocuité d'Inclunox était similaire à celui de Clexane. Les événements indésirables à la suite du traitement qui se sont produits le plus souvent étaient comparables à ceux indiqués dans la monographie de produit du produit de référence canadien, Lovenox. Les incidences des événements indésirables à la suite du traitement étaient similaires dans le cas des deux traitements. Aucun des événements indésirables à la suite du traitement n'était de nature grave, importante ou sérieuse.
Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit d'Inclunox/Inclunox HP approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
Indications
La similitude entre Inclunox/Inclunox HP et les médicaments biologiques de référence, Lovenox/Lovenox HP, a été établie conformément aux Exigences en matière de renseignements et de présentation relatives aux médicaments biologiques biosimilaires. La démonstration de similarité entre le biosimilaire et le médicament biologique de référence permet au promoteur d'appliquer au biosimilaire les renseignements relatifs à l'innocuité et à l'efficacité du médicament biologique de référence, ce qui fait en sorte qu'il n'est pas nécessaire de recourir à des essais cliniques pour valider chacune des indications.
Dans cette présentation de drogue, le promoteur a fourni une justification scientifique acceptable pour demander l'autorisation de chacune des indications actuellement accordées aux produits de référence, Lovenox et Lovenox HP.
Selon les données probantes présentées, Inclunox/ Inclunox HP ont été autorisés pour les mêmes indications actuellement détenues par Lovenox/Lovenox HP, comme suit :
- la prophylaxie des troubles thromboemboliques (thrombose veineuse profonde) chez les patients qui subissent :
- une chirurgie orthopédique de la hanche ou du genou; l'emploi d'Inclunox est indiqué pendant l'hospitalisation ou après le congé de l'hôpital pour la prévention à long terme de la maladie thromboembolique veineuse à la suite d'une chirurgie de remplacement de la hanche;
- des chirurgies abdominales, gynécologiques ou urologiques à risque élevé;
- une chirurgie colorectale;
- la prophylaxie de la thrombose veineuse profonde chez les patients qui présentent un risque modéré de thrombose veineuse profonde et qui sont alités en raison d'une insuffisance cardiaque aiguë modérée à grave (insuffisance cardiaque de classe III ou IV selon la New York Heart Association [NYHA]), d'une insuffisance respiratoire aiguë révélant ou compliquant une insuffisance respiratoire chronique ne nécessitant pas d'apport en oxygène et des infections respiratoires aiguës (à l'exclusion du choc septique), qui nécessitent une prophylaxie à court terme pour la thrombose veineuse profonde;
- la prévention de la formation de thrombus dans la circulation extracorporelle pendant l'hémodialyse;
- le traitement de la thrombose veineuse profonde, avec ou sans embolie pulmonaire;
- le traitement de l'angine instable ou de l'infarctus du myocarde sans onde Q, parallèlement avec l'acide acétylsalicylique;
- le traitement de l'infarctus du myocarde aigu avec élévation du segment ST, y compris chez les patients à gérer médicalement ou avec une intervention coronarienne percutanée subséquente.
Produits pharmaceutiques connexes
| Nom du produit | DIN | Entreprise | Ingrédient(s) actif(s) & concentration |
|---|---|---|---|
| INCLUNOX | 02507536 | SANDOZ CANADA INCORPORATED | Énoxaparine sodique 60 MG / 0.6 ML |
| INCLUNOX | 02507501 | SANDOZ CANADA INCORPORATED | Énoxaparine sodique 30 MG / 0.3 ML |
| INCLUNOX HP | 02507579 | SANDOZ CANADA INCORPORATED | Énoxaparine sodique 150 MG / 1 ML |
| INCLUNOX HP | 02507560 | SANDOZ CANADA INCORPORATED | Énoxaparine sodique 120 MG / 0.8 ML |
| INCLUNOX | 02507544 | SANDOZ CANADA INCORPORATED | Énoxaparine sodique 80 MG / 0.8 ML |
| INCLUNOX | 02507528 | SANDOZ CANADA INCORPORATED | Énoxaparine sodique 40 MG / 0.4 ML |
| INCLUNOX | 02507552 | SANDOZ CANADA INCORPORATED | Énoxaparine sodique 100 MG / 1 ML |