Sommaire des motifs de décision portant sur Idacio

La démonstration de la similarité entre le produit biosimilaire et le médicament biologique de référence permet au promoteur d'appuyer la présentation du médicament biosimilaire sur les données d'innocuité et d'efficacité du médicament biologique de référence relativement aux indications proposées. Par conséquent, il n'est pas nécessaire de recourir à des essais cliniques pour valider chacune des indications.

En ce qui concerne les produits biosimilaires, le but des programmes d'études cliniques est de démontrer qu'il n'existe aucune différence cliniquement significative entre le produit biosimilaire et le médicament biologique de référence. La complexité structurelle du médicament biologique et la disponibilité d'un paramètre pharmacodynamique pertinent et sensible déterminent la portée et l'étendue des données cliniques requises. Le programme d'études cliniques vise à compléter les données des études structurelles et fonctionnelles et à clarifier les zones potentielles d'incertitude résiduelles.

Idacio (adalimumab) est un produit biosimilaire à Humira (adalimumab), qui est autorisé au Canada depuis 2004. Adalimumab est un anticorps monoclonal recombinant de l'immunoglobuline humaine G1 (IgG1) produit dans des cellules ovariennes de hamster chinois (cellules CHO) qui ciblent en particulier le facteur de nécrose tumorale alpha (TNF‑α). Il s'agit d'un agent antirhumatismal biologique modificateur de la maladie utilisé dans la gestion d'une variété de troubles à médiation immunitaire partageant des voies inflammatoires faisant intervenir le TNF‑α. Au Canada, l'adalimumab est autorisé pour le traitement chez les adultes de la polyarthrite rhumatoïde, de la polyarthrite psoriasique, de la spondylarthrite ankylosante, du psoriasis en plaques, de la colite ulcéreuse; de la maladie de Crohn et l'hidrosadénite suppurée chez les adultes et les enfants, et de l'arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire ainsi que de l'uvéite pédiatriques.

On a effectué deux études cliniques pour démontrer la similitude en matière de la pharmacocinétique, de l'efficacité, de l'innocuité et de l'immunogénicité : une étude pharmacocinétique de phase I chez des participants adultes en santé (étude EMR200588‑001) et une étude comparative de phase III sur l'efficacité et l'innocuité chez des participants atteints de psoriasis en plaques modéré à grave (étude EMR200588‑002).

Études pharmacocinétiques comparatives

L'adalimumab se lie spécifiquement au TNF‑α et bloque son interaction avec les récepteurs p55 et p75 du TNF à la surface cellulaire. L'adalimumab lyse également les surfaces des cellules exprimant le TNF in vitro en présence d'un complément. L'adalimumab ne lie ni n'inactive la lymphotoxine (TNF‑β). Le facteur de nécrose tumorale est une cytokine naturelle qui entre en jeu dans les réactions inflammatoires et immunitaires normales. Des niveaux élevés du TNF se trouvent dans le liquide synovial des personnes atteintes de polyarthrite rhumatoïde, y compris d'arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire, de polyarthrite psoriasique et de spondylarthrite ankylosante, et ils jouent un rôle important dans l'inflammation pathologique et la destruction articulaire qui sont les caractéristiques de ces maladies. Des niveaux élevés du TNF sont également présents chez les personnes atteintes de psoriasis en plaques, ce qui contribue à la réponse inflammatoire, à la prolifération et à la réduction de la maturation des kératinocytes et aux dommages vasculaires connexes qui sont des caractéristiques de la maladie. On observe également des niveaux accrus du TNF dans les lésions causées par l'hidrosadénite suppurée.

L'adalimumab module également les réactions biologiques qui sont induites ou régulées par le TNF, y compris les changements dans les niveaux de molécules d'adhésion responsables de la migration des leucocytes (molécule d'adhésion leucocyte-cellule éndothéliale‑1 [ELAM‑1], molécule d'adhésion de cellule vasculaire‑1 [VCAM‑1] et molécule d'adhésion intercellulaire‑1 [ICAM‑1] avec une concentration inhibitrice demi‑maximale [IC₅₀] de 1 à 2 x 10^-10 M).

Dans le cadre du programme d'élaboration clinique, on a effectué une étude de phase I (étude EMR200588‑01) afin de comparer les profils pharmacocinétiques d'Idacio, de Humira provenant des États‑Unis (Humira‑US) et de Humira provenant de l'Union européenne (Humira‑EU). L'étude randomisée, à double insu, à groupe parallèle et à dose unique comprenait 237 participants adultes en bonne santé, chacun d'eux ayant reçu une dose sous‑cutanée unique de 40 mg d'Idacio, de Humira‑US ou de Humira‑EU au premier jour. On a évalué les paramètres pharmacocinétiques au moyen d'une analyse non comportementale.

Dans l'ensemble, les caractéristiques démographiques étaient semblables dans les différents groupes de traitement. L'âge moyen des participants répartis aléatoirement était de 32,7 ans (intervalle : de 18 à 56 ans). Le poids moyen était de 77,6 kg (intervalle : de 60,2 kg à 94,8 kg) et l'indice de masse corporelle moyen était de 24,9 kg/m² (intervalle : de 20,06 kg/m² à 29,79 kg/m²), conformément aux critères d'inclusion. La majorité des participants étaient de sexe masculin (99,2 %) et de race blanche (68,8 %). Étant donné que Humira‑EU a été désigné comme produit biologique de référence dans le programme d'élaboration d'Idacio, les résultats suivants portent sur la comparaison pharmacocinétique entre Idacio et Humira‑EU.

Les résultats de l'étude ont démontré une comparabilité pharmacocinétique entre Idacio et Humira‑EU. L'estimation ponctuelle des pourcentages du moindre carré géométrique pour Idacio et Humira‑EU pour la concentration sérique maximale (C_max) et l'intervalle de confiance (IC) à 90 % pour la surface sous la courbe de concentration en fonction du temps mesurée au moment du dosage jusqu'à la dernière concentration mesurable (SSC_T) se situait dans les marges d'acceptation de 80,0 % à 125,0 %.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit d'Idacio approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Études cliniques comparatives d'évaluation de l'efficacité et de l'innocuité

En l'absence d'un paramètre pharmacodynamique pour exclure les différences dans l'efficacité clinique, l'efficacité clinique comparative d'Idacio et de son médicament biologique de référence, Humira, a été évaluée dans le cadre d'une étude pivot de phase III portant sur l'efficacité et l'innocuité (étude EMR200588‑002). L'étude EMR200588‑002 était une étude randomisée à double insu chez les patients atteints de psoriasis en plaques modéré à grave afin de démontrer l'équivalence entre le produit d'enquête Idacio et le produit de référence Humira‑EU. Les patients atteints de psoriasis en plaques ont été sélectionnés en raison de l'effet de traitement relativement élevé et des taux d'immunogénicité observés dans les études cliniques sur Humira pour cette indication. Le psoriasis en plaques est une maladie dans laquelle il existe des paramètres d'efficacité cliniques sensibles, cliniquement significatifs et mesurables. Il y a eu 69 sites d'étude qui ont recruté des participants en Amérique du Nord, en Amérique du Sud et en Europe, y compris 9 sites au Canada qui ont recruté 51 patients. La durée totale de l'étude était de 54 semaines, avec une période de traitement de base de 15 semaines (de la 1^re à la 16^e semaine), suivie d'une période de traitement prolongée de 37 semaines (de la 16^e à la 52^e semaine, avec traitement à la 50^e semaine) et d'une période de suivi en matière d'innocuité.

Un total de 443 patients ont été répartis aléatoirement selon un rapport de 1:1 pour recevoir soit Idacio (nombre de patients [n] = 222), soit Humira‑EU (n = 221). Les doses ont été administrées sous forme d'injection sous‑cutanée au moyen d'une seringue préremplie à une dose initiale de 80 mg au premier jour de la première semaine (période de référence), suivie de 40 mg toutes les deux semaines à compter de la deuxième semaine (une semaine après l'administration de la dose initiale) jusqu'à la 14^e semaine inclusivement.

Après l'achèvement de la période de traitement de base, les patients qui ont obtenu une réduction du pointage à l'indice d'étendue et de gravité du psoriasis (PASI) de ≥ 50 % par rapport à la base de référence (PASI 50) ont entamé une période de traitement prolongée de 37 semaines, y compris une transition de traitement. Les patients traités à l'aide de Humira‑EU ont été de nouveau répartis aléatoirement selon un rapport de 1:1 pour recevoir soit Idacio, soit Humira‑EU à la 16^e semaine (les patients traités au moyen d'Idacio ont poursuivi ce traitement). Tous les patients ont reçu des doses de 40 mg toutes les deux semaines jusqu'à la 50^e semaine, avec une évaluation finale à la 52^e semaine (fin de la période de traitement prolongée). Un total de 93,7 % des patients a terminé la période de traitement de base et 90 % des patients qui ont poursuivi la période de traitement prolongée l'ont terminée.

Les variables démographiques étaient bien équilibrées entre les deux groupes de traitement répartis aléatoirement au niveau de référence. Parmi les patients participants, 67 % étaient de sexe masculin et 91 % étaient de race blanche. L'âge moyen des patients était de 43,6 ans (intervalle de 19 à 74 ans) et le poids moyen des patients était d'environ 80 kg. Au niveau de référence, 86,7 % des patients avaient déjà utilisé un traitement biologique pour le psoriasis en plaques. Le pointage moyen du PASI était de 21 (intervalle de 12 à 61,8), le pourcentage moyen de surface corporelle touchée était de 29 %, 70 % des participants avaient un pointage à l'Évaluation médicale globale (ÉMG) de 3 (modérée) et les 30 % restants avaient un pointage à l'ÉMG de 4 (grave).

Le paramètre principal était l'atteinte du PASI 75, le pourcentage de patients ayant une réduction de 75 % de leur pointage du PASI par rapport au niveau de référence, à la 16^e semaine. Il s'agit d'une méthode validée et couramment utilisée pour évaluer l'amélioration des signes et des symptômes du psoriasis en plaques. L'analyse primaire a utilisé une marge d'équivalence préspécifiée de l'IC à 95 % de la différence moyenne entre les groupes se situant dans l'intervalle de ± 18 %.

À la 16^e semaine, 86,0 % des patients traités au moyen d'Idacio et 83,3 % des patients traités à l'aide de Humira‑EU ont atteint le PASI 75, ce qui représente une différence moyenne de 2,7 % et un IC à 95 % de -4,00 % à +9,57 %, ce qui permet d'atteindre l'équivalence. Les analyses préplanifiées de sensibilité et des sous‑groupes étaient conformes à l'analyse primaire. Les paramètres de soutien, y compris le PASI 90, le PASI 100 et la réaction de l'ÉMG, ont montré des réactions semblables dans les groupes traités au moyen d'Idacio et à l'aide de Humira‑EU. À la 52^e semaine, parmi les patients qui avaient obtenu au moins une réaction partielle (≥ PASI 50) à la 16^e semaine, environ 86 % ont conservé une réaction au PASI 75, environ 78 % ont conservé une réaction au PASI 90 et environ 67 % ont conservé une réaction au PASI 100.

L'étude clinique a indiqué qu'en ce qui concerne l'efficacité, il n'y a pas de différences cliniques importantes entre le produit biosimilaire et le médicament biologique de référence.

En ce qui concerne le profil d'innocuité clinique, on a observé quelques différences entre le groupe traité au moyen d'Idacio et le groupe traité à l'aide de Humira‑EU. Un nombre plus élevé de patients ont connu des événements indésirables graves (EIG) dans le groupe traité au moyen d'Idacio que dans le groupe traité à l'aide de Humira‑EU. D'autres paramètres d'innocuité étaient généralement semblables entre les deux groupes de traitement. Dans l'ensemble, environ 76 % des patients ont connu des événements indésirables apparus en cours de traitements (EIT), environ 33 % ont connu des réactions indésirables aux médicaments (RIM) et environ 7 % ont connu des EIG. Les types d'événements indésirables (EI) qui ont été observés dans l'étude étaient conformes au profil connu de Humira, les infections étant les plus courantes dans les deux groupes de traitement (19,5 %). Les événements indésirables apparus en cours de traitements qui se sont produits chez ≥ 5 % des patients au cours de la période de traitement de base comprenaient la nasopharyngite (6,4 %), l'érythème au site d'injection (5,5 %) et la douleur au site d'injection (5,0 %), et ces événements se sont produits dans des proportions semblables de patients pour chaque groupe.

On a également évalué l'innocuité et la tolérabilité d'Idacio, par rapport à celles de Humira‑US et de Humira‑EU, comme objectif secondaire dans l'étude de phase I EMR200588‑01 (décrite dans la section Pharmacocinétique comparative) effectuée chez des participants en santé. On n'a signalé aucun décès ou EIG lié au médicament à l'étude. On a déclaré au moins un EIT déclaré chez 49 participants (62,8 %; 95 EIT) dans le groupe traité au moyen d'Idacio, chez 45 participants (56,3 %, 82 EIT) dans le groupe traité à l'aide de Humira‑US et chez 49 participants (62,0 %; 86 EIT) dans le groupe traité à l'aide de Humira‑EU.

Les EIT les plus souvent signalés étaient des maux de tête. On n'a signalé aucune infection. On a signalé des réactions d'hypersensibilité chez deux participants (2,6 %) dans le groupe traité au moyen d'Idacio, chez deux participants (2,5 %) dans le groupe traité à l'aide de Humira‑US et chez six participants (7,6 %) dans le groupe traité à l'aide de Humira‑EU. On n'a signalé aucune préoccupation en matière d'innocuité fondée sur des mesures en laboratoire, des signes vitaux ou un électrocardiogramme (ECG) à 12 dérivations.

D'après les résultats des études ci‑dessus, les profils d'innocuité entre Idacio et le produit de référence, Humira‑EU, sont cliniquement comparables et sont conformes au profil d'innocuité connu de Humira tel qu'il est actuellement étiqueté au Canada. Les écarts entre les groupes n'étaient pas d'une ampleur ou d'une cohérence importante pour conclure à des différences cliniquement significatives dans le profil d'innocuité entre les deux médicaments.

Comme pour Humira, les mises en garde et les précautions appropriées sont en place dans la monographie de produit d'Idacio approuvée pour résoudre les préoccupations sur l'innocuité soulevées. De plus, comme pour Humira, on a inclus un encadré « Mises en garde et précautions importantes » décrivant les signalements de lymphome T hépatopslénique, d'infections et de tumeurs malignes pédiatriques chez les patients traités avec des inhibiteurs du TNF dans la monographie de produit d'Idacio.

Dans l'ensemble, le profil d'innocuité d'Idacio est considéré comme étant comparable à celui qui a été établi pour le médicament biologique de référence Humira. Les préoccupations en matière de sécurité soulevées sont convenablement traitées dans l'encadré « Mises en garde et précautions » et dans la section « Mise en garde et précautions » de la monographie de produit d'Idacio, comme ils le sont dans la monographie de produit pour Humira.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit d'Idacio approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Études cliniques comparatives de l'immunogénicité

Le traitement à l'aide d'une protéine thérapeutique est accompagné du risque d'immunogénicité (le développement d'anticorps anti‑médicament [AAM], qui ont le potentiel de neutraliser l'activité biologique du médicament). On a évalué l'immunogénicité d'Idacio par rapport à son médicament biologique de référence, Humira, dans l'étude pivot de phase III EMR200588‑002. De plus, on a évalué l'immunogénicité comme objectif secondaire dans l'étude de phase I EMR200588‑01 (décrite dans la section Pharmacocinétique comparative).

Dans le cadre de l'étude de phase III, environ 90 % des patients de chaque groupe de traitement ont développé des AAM et environ la moitié d'entre eux ont développé des anticorps neutralisants. Conformément à l'incidence connue des AAM et des anticorps neutralisants sur Humira, les niveaux d'adalimumab sérique et l'efficacité clinique connexe ont été réduits chez les patients qui ont développé des anticorps. Toutefois, étant donné le taux élevé de développement d'AAM, l'ampleur de la différence ne peut être quantifiée définitivement en fonction des données réelles des patients. En ce qui concerne l'innocuité, il n'y a pas de tendances fortes ou cohérentes indiquant des risques accrus au fil du temps, car de plus de patients ont développé des AAM ou après que les taux aient atteint un plateau pendant le traitement d'entretien à plus long terme. Il n'y avait aucune différence entre les taux d'AAM d'Idacio et de Humira‑EU ni leurs effets sur la pharmacocinétique ou l'efficacité.

Les résultats de l'étude de phase I ont démontré que l'incidence des AAM était comparable dans les trois groupes de traitement. Le taux d'incidence global des AAM était de 82,1 % (64 patients sur 78), de 81,3 % (65 patients sur 80) et de 83,5 % (66 patients sur 79) pour Idacio, Humira‑US et Humira‑EU, respectivement. Les concentrations sériques globales semblent être plus faibles chez les participants ayant des résultats positifs pour les AAM que chez les participants ayant des résultats négatifs pour les AAM pour les trois groupes de traitement. Les données pharmacocinétiques étaient semblables dans les trois groupes de traitement pour l'analyse des sous‑groupes ayant des résultats positifs pour les AAM par rapport à ceux ayant des résultats négatifs pour les AAM.

Indications

Idacio est considéré comme étant un agent biologique similaire à Humira, le médicament biologique de référence. Humira est autorisé et mis en marché au Canada pour plusieurs indications et utilisations cliniques. Les maladies spécifiques pour lesquelles Humira est autorisée sont la polyarthrite rhumatoïde, la spondyloarthrite axiale (y compris la spondylarthrite ankylosante et la spondyloarthrite axiale sans preuve radiographique de spondylarthrite ankylosante), la polyarthrite psoriasique, le psoriasis en plaques chronique, la maladie de Crohn, la colite ulcéreuse, l'hidrosadénite suppurée et l'uvéite.

Dans le cadre de la présente présentation de drogue, le promoteur a soumis pour Idacio une demande d'autorisation relative aux indications actuellement autorisées pour Humira.

La similarité entre Idacio et Humira a été établie conformément à la ligne directrice intitulée Exigences en matière de renseignements et de présentation relatives aux médicaments biologiques biosimilaires. La démonstration de similarité entre le biosimilaire et le médicament biologique de référence permet au promoteur d'appliquer au biosimilaire les renseignements relatifs à l'innocuité et à l'efficacité du médicament biologique de référence, ce qui fait en sorte qu'il n'est pas nécessaire de recourir à des essais cliniques pour valider chacune des indications. Les indications ont été autorisées sur la base d'une similarité démontrée entre Idacio et le médicament biologique de référence dans les études structurelles et fonctionnelles, pour le mécanisme d'action, l'effet pharmacologique, le mécanisme pathophysiologique des maladies ou des troubles en cause, le profil d'innocuité, le schéma posologique et l'expérience clinique avec le médicament biologique de référence.