Sommaire des motifs de décision portant sur Zolgensma

Décisions d'examen

Le sommaire des motifs de décision explique les raisons pour lesquelles un produit a reçu une autorisation de vente au Canada. Le document comprend les considérations portant sur la réglementation, l’innocuité, l’efficacité et la qualité (sur le plan de la chimie et de la fabrication).


Type de produit:

Médicament
  • Ce document est une traduction française du document anglais approuvé.

Les sommaires des motifs de décision (SMD) présentent des renseignements sur l'autorisation initiale d'un produit. Le SMD portant sur Zolgensma est accessible ci-dessous.

Activité récente relative à Zolgensma

Les SMD relatifs aux médicaments éligibles (tels que décrits dans la Foire aux questions : Phase II du projet de sommaires des motifs de décision [SMD]) autorisés après le 1er septembre 2012 seront mis à jour afin d'inclure des renseignements sous forme de tableau des activités postautorisation (TAPA). Le TAPA comprendra de brefs résumés d'activités telles que les présentations de demandes de nouvelles utilisations, ainsi que les décisions de Santé Canada (positives ou négatives). Les TAPA seront mis à jour régulièrement en ce qui a trait aux activités postautorisation tout au long du cycle de vie du produit.

 

Le tableau suivant décrit les activités postautorisation menées à l’égard de Zolgensma, un produit dont l’ingrédient médicinal est onasemnogène abéparvovec. Pour en savoir plus sur le type de renseignements présentés dans les TAPA, veuillez consulter la Foire aux questions : Phase II du projet de sommaires des motifs de décision (SMD) et à la Liste des abréviations qui se trouvent dans les Tableaux des activités postautorisation (TAPA).

 

Pour de plus amples renseignements sur le processus de présentation de drogues, consultez la Ligne Directrice : Gestion des présentations et des demandes de drogues.

 

Mise à jour : 2024-05-13

 

Identification numérique de drogue (DIN) :

DIN 02509695 – 2 x 1013 génomes de vecteur/ml, onasemnogène abéparvovec, solution pour perfusion intraveineuse

 

Tableau des activités postautorisation (TAPA)

Type et numéro d’activité ou de présentation

Date de présentation

Décision et date

Sommaire des activités

SPDN Nº 274469

2023-04-17

Délivrance d’un AC 2024-03-19

Présentation déposée en tant que Niveau I – Supplément en réponse à une lettre post-décision datée du 16 décembre 2020, émise par Santé Canada pour PDN nº 239719 afin de mener une étude évaluant le potentiel d’intégration de la lignée germinale pour Zolgensma. La présentation a fourni le rapport toxicologique final pour l’étude 2170026. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Un AC a été délivré.

SPDN Nº 275295

2023-05-15

Délivrance d’un AC 2024-01-15

Présentation déposée en tant que Niveau II – Supplément (innocuité) pour mettre à jour la MP en ajoutant de nouveaux renseignements sur l'innocuité. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. À cause du SPDN, des modifications ont été effectuées aux sections suivantes de la MP : Mises en gardes et précautions et Pharmacologie clinique. Des modifications correspondantes ont été effectuées à la partie III intitulée Renseignements pour les patients sur les médicaments et à l’encart d’accompagnement. Un AC a été délivré.

SPDN Nº 273937

2023-03-31

Délivrance d’un AC 2023-11-10

Présentation déposée en tant que Niveau I - Supplément pour l’ajout d’un site de fabrication pour la production de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux et pour un nouveau procédé de fabrication. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Un AC a été délivré.

SPDN Nº 268586

2022-10-07

Délivrance d’un AC 2023-03-07

Présentation déposée en tant que Niveau II – Supplément (innocuité) pour mettre à jour la MP en ajoutant de nouveaux renseignements sur l'innocuité. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. À cause du SPDN, des modifications ont été effectuées aux sections suivantes de la MP : Encadré « Mises en garde et précautions importantes », Mises en gardes et précautions, Effets indésirables, et Posologie et administration. Des modifications correspondantes ont été effectuées à la partie III intitulée Renseignements pour les patients sur les médicaments et à l’encart d’accompagnement. Un AC a été délivré.

PM Nº 270877

2022-12-20

Délivrance d’une LNO 2023-01-24

Présentation déposée en tant que Niveau II (90 jours) - Préavis de modification (changements modérés à la qualité) pour un changement de la durée de conservation du produit médicamenteux. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Une LNO a été délivrée.

SPDN Nº 267184

2022-08-19

Délivrance d’un AC 2022-12-05

Présentation déposée en tant que Niveau II – Supplément (innocuité) pour mettre à jour la MP en ajoutant de nouveaux renseignements sur l'innocuité liés au risque d’insuffisance hépatique aiguë mortelle. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. À cause du SPDN, des modifications ont été effectuées aux sections suivantes de la MP : Encadré « Mises en garde et précautions importantes », Mises en gardes et précautions, Effets indésirables, et Posologie et administration. Des modifications correspondantes ont été effectuées à la partie III intitulée Renseignements pour les patients sur les médicaments et à l’encart d’accompagnement. Un AC a été délivré.

Communication des risques pour les professionnels de la santé

Not applicable

Publié(e) 2022-09-12

Communication des risques pour les professionnels de la santé (Zolgensma [onasemnogène abéparvovec] et des cas mortels d’insuffisance hépatique aiguë), présentant de nouveaux renseignements en matière d’innocuité à l’intention des professionnels de la santé.

PM Nº 265159

2022-06-14

Délivrance d’une LNO 2022-08-24

Présentation déposée en tant que Niveau II (90 jours) - Préavis de modification (changements modérés à la qualité) pour un changement concernant les matières/ réactifs auxiliaires d'origine biologique, protocole de qualification des banques de cellules ou des banques de semences, spécifications relatives à la libération du produit médicamenteux ou à la durée de conservation et les changements ayant une incidence sur les épreuves de contrôle de la qualité du produit médicamenteux (libération et stabilité). La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Une LNO a été délivrée.

SPDN Nº 261251

2022-02-07

Délivrance d’un AC 2022-06-06

Présentation déposée en tant que Niveau II – Supplément (innocuité) pour mettre à jour la MP en ajoutant de nouveaux renseignements sur l'innocuité. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. À cause du SPDN, des modifications ont été effectuées aux sections suivantes de la MP : Effets indésirables et Toxicologie non clinique. Des modifications correspondantes ont été effectuées à la partie III intitulée Renseignements pour les patients sur les médicaments et à l’encart d’accompagnement. Un AC a été délivré.

PM Nº 260495

2022-01-17

Délivrance d’une LNO 2022-03-17

Présentation déposée en tant que Niveau II (90 jours) - Préavis de modification (changements modérés à la qualité) pour un changement aux spécifications des matériaux. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Une LNO a été délivrée.

SPDN Nº 255655

2021-08-11

Délivrance d’un AC 2021-11-02

Présentation déposée en tant que Niveau II – Supplément (innocuité) pour mettre à jour la MP en ajoutant de nouveaux renseignements sur l'innocuité. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. À cause du SPDN, des modifications ont été effectuées aux sections suivantes de la MP : Mises en gardes et précautions et Posologie et administration. Des modifications correspondantes ont été effectuées à la partie III intitulée Renseignements pour les patients sur les médicaments et à l’encart d’accompagnement. Un AC a été délivré.

PM Nº 253868

2021-06-16

Délivrance d’une LNO 2021-09-14

Présentation déposée en tant que Niveau II (90 jours) - Préavis de modification (changements modérés à la qualité) pour un changement aux spécifications relatives à la libération de la substance médicamenteuse ou à la durée de conservation. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Une LNO a été délivrée.

SPDN Nº 249683

2021-02-18

Délivrance d’un AC 2021-06-09

Présentation déposée en tant que Niveau II – Supplément (innocuité) pour mettre à jour la MP en ajoutant de nouveaux renseignements sur l'innocuité, et la faire passer au format 2020. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. À cause du SPDN, des modifications ont été effectuées aux sections suivantes de la MP : Mises en gardes et précautions, Effets indésirables et Posologie et administration. Des modifications correspondantes ont été effectuées à la partie III intitulée Renseignements pour les patients sur les médicaments et à l’encart d’accompagnement. Un AC a été délivré.

PM Nº 249190

2021-02-01

Délivrance d’une LNO 2021-05-03

Présentation déposée en tant que Niveau II (90 jours) - Préavis de modification (changements modérés à la qualité) pour l’ajout d’un nouveau site d'essai du produit médicamenteux. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Une LNO a été délivrée.

Avis de mise en marché d’un produit médicamenteux (DIN 02509695)

Sans objet

Date de la première vente : 2021-02-04

Le fabricant a informé Santé Canada de la date de la première vente conformément à la disposition C.01.014.3 du Règlement sur les aliments et drogues.

PDN Nº 239719

2020-05-21

Délivrance d’un AC 2020-05-21

Délivrance d’un AC relatif à une Présentation de drogue nouvelle.
Sommaire des motifs de décision (SMD) portant sur Zolgensma

SMD émis le : 2021-03-10

L'information suivante concerne la Présentation de drogue nouvelle pour Zolgensma.

Onasemnogène abéparvovec

Identification(s) numérique(s) de drogue(s):

  • DIN 02509695 - Solution pour perfusion intraveineuse, 2 x 1013 génomes de vecteur/ml

Novartis Pharmaceuticals Canada Inc.

Présentation de drogue nouvelle, numéro de contrôle : 239719

 

Le 15 décembre 2020, Santé Canada a émis à l'intention de Novartis Pharmaceuticals Canada Inc. un avis de conformité pour le produit pharmaceutique Zolgensma.

L'autorisation de mise sur le marché s'appuie sur l'information portant sur la qualité (chimie et fabrication), ainsi que les études non cliniques (pharmacologie et toxicologie) et cliniques (pharmacologie, innocuité et efficacité) présentées. D'après l'évaluation des données reçues effectuée par Santé Canada, le profil avantages-risques de Zolgensma est considéré comme étant favorable pour le traitement des patients pédiatriques atteints d'amyotrophie spinale 5q qui sont porteurs de mutations bialléliques du gène de survie du motoneurone 1 (SMN1) et :

  • porteurs de trois copies ou moins du gène SMN2; ou
  • atteints d'amyotrophie spinale infantile.

 

1 Sur quoi l'autorisation porte-t-elle?

 

Zolgensma (onasemnogène abéparvovec) est un vecteur de thérapie génique dérivé d'un virus adéno associé. Il a été autorisé pour le traitement de patients pédiatriques atteints d'atrophie musculaire spinale 5q qui sont porteurs de mutations bialléliques du gène de survie du motoneurone 1 (SMN1) et :

  • porteurs de trois copies ou moins du gène SMN2; ou
  • atteints d'amyotrophie spinale infantile.

Les données sur l'efficacité et l'innocuité à l'appui de l'utilisation de Zolgensma pour le traitement des patients pédiatriques atteints d'amyotrophie spinale proviennent d'essais cliniques ouverts, à un seul groupe, terminés et en cours, chez des patients qui :

  • sont atteints d'amyotrophie spinale infantile et porteurs de deux copies du gène SMN2;
  • sont atteints d'une amyotrophie spinale présymptomatique confirmée par diagnostic génétique et porteurs de deux ou de trois copies du gène SMN2.

La connaissance de l'évolution naturelle de la maladie et l'utilisation de stratégies de gestion qui aident le patient à faire face aux manifestations de l'amyotrophie spinale, qui peuvent inclure le déclin de la fonction motrice, des complications respiratoires graves et des difficultés d'alimentation, demeurent nécessaires pour la gestion globale de la maladie. Zolgensma ne devrait être administré que par des professionnels de la santé qui ont de l'expérience dans le dépistage, le diagnostic et la gestion de patients atteints d'amyotrophie spinale et qui sont formés pour l'utilisation de la thérapie génique.

L'efficacité et l'innocuité de Zolgensma chez les patients pédiatriques âgés de huit mois et plus au moment de la perfusion n'ont pas été établies au cours des essais cliniques.

Zolgensma n'est pas autorisé pour une utilisation gériatrique.

L'utilisation de Zolgensma est contre indiquée chez les patients qui présentent une hypersensibilité à ce médicament ou à tout autre ingrédient dans la formulation, y compris tout ingrédient non médicinal ou composant du contenant.

Zolgensma a été autorisé selon les conditions d'utilisation décrites dans sa monographie de produit, en tenant compte des risques potentiels associés à l'administration du médicament.

Zolgensma se présente sous forme de solution stérile pour perfusion (2 x 1013 génomes de vecteurs [vg]/ml). En plus de l'ingrédient médicinal, la solution contient de l'acide chlorhydrique (pour l'ajustement du pH), du chlorure de magnésium, du poloxamère 188, du chlorure de sodium, de la trométhamine et de l'eau pour injection.

Pour de plus amples renseignements, veuillez consulter les sections Motifs d'ordre clinique, non clinique et qualitatif (caractéristiques chimiques et de fabrication).

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter également la monographie de produit de Zolgensma approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

 

2 Pourquoi Zolgensma a-t-il été autorisé?

 

Santé Canada estime que Zolgensma a un profil avantages risques favorable pour le traitement des patients pédiatriques atteints d'amyotrophie spinale (AS) 5q qui sont porteurs de mutations bialléliques du gène de survie du motoneurone 1 (SMN1) et :

  • porteurs de trois copies ou moins du gène SMN2; ou
  • atteints d'amyotrophie spinale infantile.

L'amyotrophie spinale est une maladie neuromusculaire autosomique récessive rare caractérisée par une dégénérescence progressive des motoneurones entraînant une faiblesse musculaire progressive et une atrophie. L'incidence de l'AS est d'environ 1:10 000 naissances vivantes dans le monde. On estime que chaque année au Canada, on diagnostique 37 nouveaux cas d'AS. L'amyotrophie spinale est la cause génétique la plus courante de mortalité infantile.

La forme la plus courante d'AS résulte d'une mutation ou d'une délétion biallélique du gène SMN1 situé sur le bras long du chromosome 5 (région chromosomique 5q11.2 q13.3). Environ 95 % des cas d'AS 5q sont dus à des délétions homozygotes des exons 7 et 8 du gène SMN1. Les autres cas présentent des délétions hemizygotes avec une mutation ponctuelle sur l'autre chromosome. Chez les humains, il existe deux formes du gène SMN : SMN1 et SMN2. La transcription du gène SMN1 produit des transcriptions complètes d'acide ribonucléique messager (ARNm) qui encodent la protéine SMN, nécessaire à la survie des neurones moteurs. Le gène SMN2 est presque identique au gène SMN1, mais il contient une seule substitution de base qui entraîne l'exclusion préférentielle de l'exon 7 dans la transcription et une protéine SMN tronquée non fonctionnelle dans 85 % à 90 % des cas. Par conséquent, le gène SMN2 n'est pas en mesure de compenser entièrement l'absence ou la déficience du gène SMN1 chez les patients atteints d'AS. Le nombre de copies du gène SMN2 peut varier entre 0 et 4 par chromosome 5 dans la population générale. En général, chez les patients atteints d'AS 5q, un nombre moins élevé de copies du gène SMN2 est corrélé avec une maladie plus grave.

L'amyotrophie spinale comprend un large éventail de phénotypes qui sont classés en groupes cliniques selon l'âge au début de la maladie et les étapes motrices du développement atteintes. Plus de la moitié des patients présentent le phénotype le plus grave d'AS de type 1 (également connu sous le nom d'AS infantile ou de maladie de Werdnig Hoffmann) avec une apparition des symptômes au cours des six premiers mois de vie et une espérance de vie de moins de deux ans.

À l'heure actuelle, le seul médicament autorisé au Canada pour le traitement des patients atteints d'AS 5q est Spinraza (nusinersen). Spinraza est un médicament oligonucléotide antisens conçu pour augmenter la production de la protéine SMN en modulant l'épissage du gène SMN2, compensant ainsi le défaut génétique sous jacent.

Zolgensma est une thérapie génique conçue pour fournir une copie fonctionnelle du gène SMN1 aux motoneurones des patients atteints d'AS afin de traiter la principale cause monogénique de l'AS. En fournissant une autre source d'expression des protéines SMN dans les motoneurones, on s'attend à ce que Zolgensma favorise la survie et la fonction des motoneurones.

L'autorisation de commercialisation de Zolgensma était fondée sur des données provenant de plusieurs essais cliniques ouverts, à un seul groupe et à dose unique, terminés ou en cours, qui ont évalué l'efficacité et l'innocuité d'une seule perfusion intraveineuse de Zolgensma chez des sujets atteints d'AS symptomatique infantile ou d'AS présymptomatique confirmée par diagnostic génétique. Tous les sujets présentaient une délétion biallélique du gène SMN1 et deux ou trois copies du gène SMN2.

Dans un essai clinique terminé de phase III sur l'AS symptomatique, le traitement à l'aide de Zolgensma a donné lieu à une survie sans événement (c'est à dire personne vivante n'ayant pas besoin de ventilation permanente) à l'âge de 14 mois chez environ 90 % des sujets. Environ 60 % des patients ont réussi à s'asseoir seuls pendant au moins 30 secondes, y compris deux patients qui ont réussi à se tenir debout sans soutien et à marcher seuls. On a également observé des améliorations de la fonction locomotrice par rapport au niveau de référence, comme le montre le Children's Hospital of Philadelphia Infant Test of Neuromuscular Disorders (CHOP-INTEND). Environ 95 % des sujets ont obtenu un score ≥ 40 à l'échelle CHOP-INTEND, y compris environ 25 % des sujets qui ont obtenu un score ≥ 60 à l'échelle CHOP-INTEND. D'après l'évolution naturelle d'AS infantile, moins de 25 % des patients devraient survivre au delà de 14 mois, aucun ne devrait réussir à rester assis sans soutien et aucun ne devrait atteindre un score ≥ 40 à l'échelle CHOP-INTEND.

Dans un essai en cours sur l'AS présymptomatique, Zolgensma a donné lieu à une survie sans événement d'environ 9,5 mois chez 100 % des sujets. Chez les sujets qui possédaient deux copies du gène SMN2, le cap consistant à réussir à s'asseoir seul pendant au moins 30 secondes a été atteint par environ 60 % des sujets. De plus, environ 85 % des sujets ont obtenu un score ≥ 60 à l'échelle CHOP-INTEND. Parmi les sujets présentant trois copies du gène SMN2, environ 25 % ont réussi à se tenir debout sans soutien, y compris deux sujets qui ont réussi à marcher seuls. La plupart des sujets qui n'ont pas atteint ces étapes du développement locomoteur au moment de l'interruption des données sont restés dans le créneau de réalisation où le cap serait généralement atteint.

D'après les résultats des essais cliniques et l'expérience post commercialisation, les risques importants déterminés de Zolgensma sont l'hépatotoxicité et la thrombocytopénie. Le risque d'hépatotoxicité (insuffisance hépatique aiguë, atteinte hépatique aiguë et taux élevé d'aminotransférases hépatiques) est mis en évidence dans un encadré Mises en garde et précautions importantes dans la monographie de produit de Zolgensma, ainsi que des recommandations pour évaluer et surveiller la fonction hépatique et administrer la prednisolone orale (ou l'équivalent) à tous les patients, avant et après la perfusion. Les risques potentiels (déterminés à partir d'études non cliniques et de rapports post commercialisation) comprennent la toxicité des ganglions de la racine dorsale, la cardiotoxicité, l'intégration/transmission à la lignée germinale et la microangiopathie thrombotique. L'incertitude demeure quant à l'innocuité de Zolgensma lorsqu'il est utilisé avec d'autres agents pour lutter contre l'AS 5q (p. ex., Spinraza [nusinersen]) ou lorsqu'il est utilisé chez des patients ayant des titrages d'anticorps anti vecteur viral adéno-associé de sérotype 9 (anti VAA9) supérieurs à la proportion 1:50 par rapport au niveau de référence. Ces risques et incertitudes, y compris les stratégies de gestion et de surveillance pertinentes, sont adéquatement décrits dans la monographie de produit de Zolgensma.

Novartis Pharmaceuticals Canada Inc. a présenté à Santé Canada un plan de gestion des risques (PGR) relativement à Zolgensma. Le PGR est destiné à décrire les problèmes d'innocuité connus ou possibles, à présenter le plan de surveillance prévu et, le cas échéant, à décrire les mesures qui seront mises en place pour réduire les risques liés au produit. Après examen, Santé Canada a demandé et le promoteur a accepté plusieurs engagements à prendre après commercialisation (voir Quelles mesures de suivi le promoteur prendra-t-il?).

À l'exception des étiquettes intérieures étrangères, les étiquettes extérieures et la notice d'accompagnement soumis pour Zolgensma répondaient aux exigences réglementaires en matière d'étiquetage, de langage clair et d'éléments de conception. Santé Canada a décidé d'autoriser l'utilisation des étiquettes intérieures étrangères proposées avec l'engagement du promoteur de créer et de mettre en œuvre des étiquettes « volantes » qui seraient apposées sur les étiquettes intérieures étrangères pour se conformer au Règlement sur les aliments et drogues (voir Quelles mesures de suivi le promoteur prendra-t-il?).

Un examen de l'évaluation de la marque nominative présentée, y compris des évaluations des attributs nominatifs à présentation et à consonance semblables, a été effectué et le nom proposé de Zolgensma a été accepté.

Dans l'ensemble, le profil avantages risques de Zolgensma est considéré comme favorable pour la population de patients visée. Les problèmes d'innocuité relevés peuvent être gérés à l'aide de l'étiquetage et d'une surveillance adéquate. La monographie de produit de Zolgensma comporte des mises en garde et des précautions appropriées pour répondre aux préoccupations d'innocuité identifiées.

Cette présentation de drogue nouvelle répond aux exigences des articles C.08.002 et C.08.005.1; par conséquent, Santé Canada a émis l'avis de conformité prévu à l'article C.08.004 du Règlement sur les aliments et drogues. Pour de plus amples renseignements, veuillez consulter les sections Motifs d'ordre clinique, non clinique et qualitatif (caractéristiques chimiques et de fabrication).

 

3 Quelles sont les étapes qui ont mené à l'autorisation de Zolgensma?

 

Le promoteur a demandé un statut d'examen prioritaire pour la présentation de drogue de Zolgensma. À la suite de l'examen des renseignements contenus dans la trousse d'évaluation clinique présentée, Santé Canada a déterminé que la demande du promoteur répondait aux critères établis dans la Politique sur l'évaluation prioritaire. Plus précisément, on a fourni suffisamment de renseignements pour conclure que l'amyotrophie spinale caractérisée par des mutations ou des délétions bialléliques du gène de survie du motoneurone 1 (SMN1) chez les patients âgés de deux ans et moins est une maladie grave, potentiellement mortelle et gravement débilitante, et que le profil avantages risques global de Zolgensma peut être amélioré par rapport aux traitements existants pour cette maladie.

 

Étapes importantes de la présentation: Zolgensma

Étape importante de la présentation Date
Réunion préalable à la présentation 2019-12-10
Demande de traitement prioritaire  
Déposée 2020-03-19
Approuvée par la directrice, Centre d'évaluation des produits radiopharmaceutiques et biothérapeutiques 2020-04-17
Dépôt de la présentation 2020-05-21
Examen préliminaire  
Lettre d'acceptation à l'issue de l'examen préliminaire 2020-06-18
Examen  
Évaluation du plan de gestion des risques terminée 2020-11-13
Évaluation de la qualité terminée 2020-12-15
Évaluation clinique/médicale terminée 2020-12-15
Évaluation biostatistique terminée 2020-12-15
Examen de l'étiquetage terminé 2020-12-15
Délivrance de l'Avis de conformité par la directrice générale, Direction des médicaments biologiques et radiopharmaceutiques 2020-12-15

 

La décision réglementaire canadienne portant sur l'examen clinique et non clinique de Zolgensma est fondée sur une évaluation critique du dossier soumis à Santé Canada. Au cours de l'examen de la présentation, on a consulté des documents contenant des questions posées par des organismes de réglementation étrangers (l'Agence européenne des médicaments et la Food and Drug Administration des États Unis) et les réponses respectives du promoteur.

Pour de plus amples renseignements sur le processus de présentation de drogue, consulter la Ligne directrice de l'industrie : gestion des présentations de drogues et demandes.

 

4 Quelles mesures de suivi le promoteur prendra-t-il?

 

Dans le cadre de l'autorisation de mise en marché de Zolgensma, le promoteur s'est engagé à mener plusieurs activités post-commercialisation à la demande de Santé Canada. Outre les exigences décrites dans la Loi sur les aliments et drogues et le Règlement connexe, les engagements comprennent les suivants (sans s'y limiter) :

  • Le promoteur s'engage à ajouter les préoccupations suivantes en matière d'innocuité à l'addenda canadien au plan européen de gestion des risques (PGR) :
    • l'« intégration de la lignée germinale » en tant que risque potentiel important;
    • l'« utilisation chez les patients âgés de plus de deux ans » et l'« interaction avec d'autres médicaments ciblant l'AS 5q » comme information manquante.
  • Le promoteur s'engage à considérer l'inclusion de la microangiopathie thrombotique comme une préoccupation en matière d'innocuité dans le PGR une fois l'évaluation des signaux est terminée.
  • En ce qui concerne l'important risque potentiel d'intégration de la lignée germinale, le promoteur s'engage à élaborer un plan de pharmacovigilance, qui comprendra la réalisation d'études non cliniques utilisant l'onasemnogène abéparvovec comme médicament d'essai, conformément aux recommandations du Conseil International pour l'Harmonisation. Les ébauches de protocoles pour cette étude seront présentées à Santé Canada dans les trois mois suivant l'autorisation de Zolgensma. Des échéanciers approximatifs pour les principales étapes (p. ex., le lancement, l'achèvement et la présentation du rapport final des études) accompagneront les ébauches de protocoles. Des données probantes émergentes sur l'intégration de la lignée germinale seront surveillées et les constatations seront rapportées dans les rapports périodiques d'évaluation des avantages et des risques (RPEAR) pour Zolgensma. Lorsque le risque d'intégration de la lignée germinale sera mieux défini, le promoteur s'engage à mettre à jour l'addenda canadien au PGR européen avec les mesures appropriées de réduction au minimum des risques, le cas échéant.
  • Le promoteur s'engage à mettre en place une entente d'échange de données avec le « Canadian Neuromuscular Disease Registry » (CNDR) afin de générer des preuves canadiennes du monde réel et de plaider en faveur de l'inscription des patients dans le registre mondial des patients (RESTORE) pour un suivi et une surveillance à long terme.
  • Le promoteur s'engage à élaborer et à distribuer de la documentation éducative complète sur Zolgensma aux professionnels de la santé, aux soignants et aux patients canadiens.
  • En ce qui concerne l'étiquette interne des flacons de produit pharmaceutique, le promoteur s'engage à :
    • élaborer et mettre en œuvre une étiquette « volante » présentant des renseignements canadiens précis (conformément aux exigences d'étiquetage énoncées dans le Règlement sur les aliments et drogues">Règlement sur les aliments et drogues);
    • élaborer et distribuer une communication des risques liés aux produits de santé, avec l'approbation de Santé Canada, afin d'informer les professionnels de la santé du fait que l'étiquette intérieure ne tient pas actuellement compte des exigences canadiennes et qu'elle est présentée en anglais seulement.

 

5 Quelles activités postautorisation ont été menées à l'égard deZolgensma?

 

Les Sommaires des motifs de décision (SMD) relatifs aux médicaments autorisés après le 1er septembre 2012 incluront des renseignements sur les activités postautorisation sous forme de tableau. Le tableau des activités postautorisation (TAPA) comprendra de brefs résumés d'activités telles que les présentations de demandes de nouvelles utilisations, ainsi que les décisions de Santé Canada (positives ou négatives). Le TAPA continuera d'être actualisé durant tout le cycle de vie du produit.

Le TAPA relatif à Zolgensma est accessible ci-dessus.

Pour consulter les derniers avis, mises en garde et retraits concernant des produits commercialisés, consultez MedEffet Canada.

 

6 Quels sont les autres renseignements disponibles à propos des médicaments?

 

Pour obtenir des renseignements à jour sur les produits pharmaceutiques, veuillez suivre les liens suivants :

 

7 Quelle est la justification scientifique sur laquelle s'est fondé Santé Canada?
7.1 Motifs cliniques de la décision

 

Pharmacologie clinique

L'onasemnogène abéparvovec, l'ingrédient médicinal de Zolgensma, est un vecteur viral adéno-associé (VAA) recombinant non répliquant qui utilise la capside VAA9 pour produire un transgène de survie du motoneurone 1 (SMN1) humain stable et entièrement fonctionnel. Le transgène présent dans l'onasemnogène abéparvovec est conçu pour résider sous forme d'acide désoxyribonucléique (ADN) épisomique dans le noyau des cellules transduites et devrait être exprimé de façon stable pendant une longue période dans les cellules post mitotiques. Le transgène est introduit dans les cellules cibles en tant que molécule auto complémentaire à double brin. L'expression du transgène est guidée par un promoteur constitutif (hybride de l'activateur du cytomégalovirus (CMV) et de l'actine β du poulet), qui devrait produire une expression continue et soutenue de la protéine SMN.

Les études pharmacocinétiques cliniques classiques ne s'appliquent pas aux produits de thérapie génique. Au lieu d'études pharmacocinétiques conventionnelles, on a estimé la clairance de l'onasemnogène abéparvovec en mesurant le virus excrété dans un sous ensemble de patients atteints d'amyotrophie spinale (AS) de type 1 traités au moyen de la dose recommandée (1,1 x 1014 génomes de vecteur/kg) dans les essais cliniques. De plus, des données de biodistribution étaient disponibles pour un patient atteint d'AS de sexe féminin et pour un patient de sexe masculin qui sont décédés respectivement 5,7 mois et 1,7 mois après la perfusion d'onasemnogène abéparvovec à la dose recommandée.

L'analyse de l'excrétion vectorielle de l'onasemnogène abéparvovec, qui a évalué la quantité de vecteurs éliminée du corps par la salive, l'urine et les selles, a été effectuée chez cinq patients au cours d'une étude de phase I, l'étude CL-101. Après la perfusion, l'onasemnogène abéparvovec a été excrété dans la salive, l'urine et les selles. L'élimination de l'onasemnogène abéparvovec se faisait principalement par l'intermédiaire des excréments et la majorité a été éliminée dans les 30 jours suivant l'administration de la dose. Les concentrations d'onasemnogène abéparvovec dans l'urine et la salive étaient les plus élevées au premier jour suivant la perfusion et ont diminué par la suite.

La clairance rapide de l'onasemnogène abéparvovec après l'administration de la dose combinée au fait que le médicament est un vecteur VAA recombinant non répliquant suggère qu'il y a un risque minimal d'exposition au moyen des excréments, de la salive et de l'urine des patients.

Les données de biodistribution ont montré que l'on retrouvait les niveaux les plus élevés d'ADN vectoriel dans le foie. On a également détecté l'ADN vectoriel dans la rate, le cœur, le pancréas, les ganglions lymphatiques inguinaux, les muscles squelettiques, les nerfs périphériques, les reins, les poumons, les intestins, les gonades (mâles et femelles), la moelle épinière, le cerveau et le thymus. L'immunocoloration de la protéine SMN a montré une expression généralisée de cette protéine dans les motoneurones de la colonne vertébrale, les cellules neuronales et gliales du cerveau, et dans le cœur, le foie, les muscles squelettiques et d'autres tissus examinés.

Comme les données disponibles suggèrent une distribution systémique de l'onasemnogène abéparvovec, les patients traités ne devraient pas donner de sang, d'organes, de tissus ou de cellules aux fins de transplantation. Ces conseils ont été inclus dans la section Mises en garde et précautions de la monographie de produit de Zolgensma. Les données de biodistribution ont également démontré que l'onasemnogène abéparvovec transduit les gonades mâles et femelles, ce qui soulève une préoccupation quant à l'intégration de la lignée germinale potentielle de l'onasemnogène abéparvovec, qui n'a pas été étudiée dans des études non cliniques. Ce risque potentiel a été inclus dans la section Mises en garde et précautions de la monographie de produit de Zolgensma. De plus, le promoteur est invité à caractériser davantage ce risque en effectuant d'autres études non cliniques pour analyser les niveaux de vecteurs dans les cellules germinales et les cellules gonadiques non germinales comme engagement après commercialisation (voir Quelles mesures de suivi le promoteur prendra-t-il?).

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit de Zolgensma approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Efficacité clinique

On a évalué l'efficacité de Zolgensma dans le cadre d'essais cliniques ouverts à un seul groupe et à une seule dose chez des nourrissons symptomatiques atteints d'AS infantile et porteurs de deux copies du gène SMN2 (études CL-303, CL-101 et CL-302) et chez des nourrissons préymptomatiques atteints d'AS confirmée par diagnostic génétique et porteurs de deux ou de trois copies du gène SMN2 (étude CL-304 ). Tous les sujets participant aux essais possédaient une délétion biallélique du gène SMN1. Les sujets devaient avoir des titrages d'anticorps anti VAA9 à 1:50 ou moins pour être inscrits aux essais.

Nourrissons symptomatiques atteints d'AS infantile et porteurs de deux copies du gène SMN2

Étude CL-303

L'étude CL-303 était un essai multicentrique ouvert de phase III, à un seul groupe et à dose unique qui a permis d'inscrire 22 sujets atteints d'une AS symptomatique de type 1 et porteurs d'une délétion biallélique du gène de survie du motoneurone 1 (SMN1) et de deux copies du gène SMN2 sans mutation du gène modificateur SMN2 (c.859G>C; cette mutation est corrélée à une gravité réduite de la maladie). Tous les sujets ont reçu une seule dose intraveineuse de Zolgensma (génomes de vecteurs 1,1 x 1014 [vg]/kg). Au moment de l'administration du médicament, les sujets étaient âgés de 0,5 à 5,9 mois et pesaient entre 3,9 et 7,5 kg.

Trois sujets ont été retirés de l'étude : un sujet est décédé à l'âge de 7,8 mois des suites de l'évolution de la maladie; un sujet a dû être mis sous ventilation permanente à l'âge de 11,9 mois et un sujet a été retiré à l'âge de 18 mois en raison d'un effet indésirable.

Les paramètres d'efficacité co primaires étaient la survie à l'âge de 14 mois et la proportion de patients qui parviennent à s'asseoir de manière indépendante fonctionnelle pendant au moins 30 secondes à la visite d'étude à l'âge de 18 mois.

Vingt sujets (90,9 %) ont démontré une survie sans événement (c'est à dire personne vivante et n'ayant pas besoin de ventilation permanente) à l'âge de 14 mois. Treize sujets (59,1 %) ont réussi à s'asseoir sans soutien pendant au moins 30 secondes au cours de la visite d'étude prévue à l'âge de 18 mois. De plus, un sujet (4,5 %) a marché avec de l'aide à l'âge de 12,9 mois. Selon l'évolution naturelle de la maladie, les sujets qui rencontrent les critères d'admission à l'étude ne devraient pas réussir à s'asseoir sans soutien. De plus, seulement près de 25 % de ces sujets devraient survivre (c'est à dire être en vie sans ventilation permanente) au delà de 14 mois.

On a également observé des améliorations de la fonction locomotrice par rapport au niveau de référence, comme le montre le Children's Hospital of Philadelphia Infant Test of Neuromuscular Disorders (CHOP-INTEND). Vingt et un sujets (95,5 %) ont obtenu un score ≥ 40 à l'échelle CHOP-INTEND. Les sujets qui n'ont pas reçu de traitement pour l'AS de type 1 n'obtiennent généralement pas un score ≥ 40 à l'échelle CHOP-INTEND. Parmi les sujets traités au cours de cette étude, 14 (64 %) ont obtenu un score ≥ 50 à l'échelle CHOP-INTEND, dont cinq (23 %) qui ont obtenu un score ≥ 60 à l'échelle CHOP-INTEND.

Étude CL-101

L'étude CL-101 était un essai monocentrique ouvert de phase I à un seul groupe et à dose ascendante qui comprenait 15 sujets (trois sujets dans une cohorte à faible dose et 12 sujets dans une cohorte à dose thérapeutique) atteints d'AS symptomatique de type 1 et porteurs d'une délétion biallélique du gène SMN1 et de deux copies du gène SMN2 sans mutation du gène modificateur SMN2 (c.859G>C). Au moment de l'administration de Zolgensma, l'âge moyen des sujets était de 3,4 mois (minimum 0,9 mois, maximum 7,9 mois).

Dans la cohorte à dose thérapeutique (1,1 x 1014 vg/kg), tous les sujets ont démontré une survie sans événement à l'âge de 14 mois. À la fin de l'essai (24 mois après l'administration de la dose), tous les sujets ont continué de démontrer une survie sans événement. Dix sujets (83,3 %) ont réussi à s'asseoir sans soutien pendant ≥ 10 secondes, neuf sujets (75,0 %) ont réussi à asseoir sans soutien pendant ≥ 30 secondes et deux sujets (16,7 %) ont réussi à se tenir debout et marcher sans aide.

Étude CL-302

L'étude CL-302 est un essai en cours multicentrique de phase III ouvert et à dose unique qui a permis d'inscrire 33 sujets âgés de moins de six mois atteints d'AS de type 1 symptomatiques et porteurs d'une délétion biallélique du gène de survie du motoneurone 1 (SMN1) et de deux copies du gène SMN2, sans mutation du gène modificateur SMN2 (c.859G>C). La conception de l'étude et la population étudiée sont semblables à celles de l'étude CL-303.

Les résultats provisoires de l'étude en cours CL-302 étaient conformes aux résultats de l'étude CL-303. Environ 90 % des sujets ont survécu sans avoir besoin d'une ventilation permanente jusqu'à ≥ 10,5 mois; deux patients étaient vivants, mais n'avaient pas encore atteint l'âge de 10,5 mois (le temps de l'analyse primaire). Environ 20 % des sujets ont réussi à s'asseoir sans soutien conformément à l'échelle de réalisation de cette étape chez des enfants en bonne santé. On a démontré des améliorations par rapport au niveau de référence des scores à l'échelle CHOP-INTEND par rapport aux résultats attendus en fonction de l'évolution naturelle de la maladie.

Nourrissons préymptomatiques atteints d'AS confirmée par diagnostic génétique et porteurs de deux ou de trois copies du gène SMN2

Étude CL-304

L'étude CL-304 est un essai de phase III en cours, multicentrique, ouvert, à un seul groupe et à dose unique effectué chez des nouveau nés présymptomatiques jusqu'à l'âge de six semaines dont l'évolution de l'état vers l'AS infantile est prévisible. Tous les sujets sont porteurs d'une délétion biallélique du gène SMN1 et de deux (14 sujets; cohorte 1) ou trois copies (15 sujets; cohorte 2) du gène SMN2.

À la date limite fixée pour la collecte des données, tous les sujets ont démontré une survie sans événement (c'est à dire qu'ils étaient tous vivants et n'avaient pas besoin de ventilation permanente). Dans la cohorte 1, huit sujets (57,1 %) réussissaient à demeurer assis pendant au moins 30 secondes. Ils avaient entre 6,4 et 11,8 mois lorsqu'ils y sont parvenus. Six sujets (42,9 %) n'ayant pas franchi ce cap à la date limite fixée pour la collecte des données avaient moins de 9,2 mois (et étaient donc toujours dans la période normale de réalisation pour ce cap moteur). De plus, 13 sujets (92,9 %) ont obtenu un score ≥ 58 à l'échelle CHOP-INTEND.

Dans la cohorte 2, quatre sujets (26,7 %) réussissaient à se tenir debout sans soutien pendant au moins trois secondes. Ils avaient entre 9,5 et 12,4 mois lorsqu'ils y sont parvenus. Onze sujets (73,3 %) n'ayant pas franchi ce cap à la date limite fixée pour la collecte des données avaient moins de 12,5 mois. En outre, deux sujets (13,3 %) étaient capables de faire cinq pas au moins, sans aide alors que 13 sujets (86,7 % âgés entre 3,3 et 12,5 mois) n'avaient pas encore franchi ce cap.

Indication

La Présentation de drogue nouvelle relative à Zolgensma a été initialement déposée par le promoteur pour l'indication suivante :

  • Zolgensma (onasemnogène abéparvovec) est un vecteur de thérapie génique dérivé d'un virus adéno associé (VAA) indiqué pour le traitement des patients pédiatriques âgés de moins de deux ans atteints d'amyotrophie spinale (AS) qui sont porteurs de mutations bialléliques du gène de survie du motoneurone 1 (SMN1).
     
  • La connaissance de l'évolution naturelle de la maladie et l'utilisation de stratégies de gestion qui aident le patient à faire face aux manifestations de l'AS, qui peuvent inclure le déclin de la fonction motrice, des complications respiratoires graves et des difficultés d'alimentation, demeurent nécessaires pour la gestion globale de la maladie. Le traitement au moyen de Zolgensma ne devrait être entrepris que par des professionnels de la santé qui ont de l'expérience dans la gestion de l'AS.

Santé Canada a révisé l'indication proposée afin de caractériser davantage la population de patients visés par (i) y compris le nombre de copies du gène SMN2 chez les patients pédiatriques atteints d'AS 5q qui sont porteurs de mutations bialléliques du gène SMN1 et (ii) faisant référence à l'AS infantile. De plus, l'indication révisée décrit brièvement la population de patients qui a été étudiée au cours des essais cliniques (essais terminés ou en cours au moment de l'examen), y compris les patients pédiatriques atteints d'AS présymptomatique confirmée par diagnostic génétique et porteurs de deux ou de trois copies du gène SMN2. Par conséquent, Santé Canada a approuvé l'indication suivante :

  • Zolgensma (onasemnogène abéparvovec) est indiqué pour le traitement des patients pédiatriques atteints d'amyotrophie spinale (AS) 5q qui sont porteurs de mutations bialléliques du gène de survie du motoneurone 1 (SMN1) et :
    • porteurs de trois copies ou moins du gène SMN2; ou
    • atteints d'AS infantile.
       
  • Les données sur l'efficacité et l'innocuité à l'appui de l'utilisation de Zolgensma pour le traitement des patients pédiatriques atteints d'AS proviennent d'essais cliniques ouverts et à groupe unique, terminés et en cours, chez des patients qui :
    • sont atteints d'AS infantile et porteurs de deux copies du gène SMN2;
    • sont présymptomatiques atteints d'AS confirmée par diagnostic génétique et porteurs de deux ou de trois copies du gène SMN2.
       
  • Zolgensma est un vecteur de thérapie génique dérivé d'un virus adéno-associé (VAA). La connaissance de l'évolution naturelle de la maladie et l'utilisation de stratégies de gestion qui aident le patient à faire face aux manifestations de l'amyotrophie spinale, qui peuvent inclure le déclin de la fonction motrice, des complications respiratoires graves et des difficultés d'alimentation, demeurent nécessaires pour la gestion globale de la maladie. Zolgensma ne devrait être administré que par des professionnels de la santé qui ont de l'expérience dans le dépistage, le diagnostic et la gestion de patients atteints d'amyotrophie spinale et qui sont formés pour l'utilisation de la thérapie génique.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Zolgensma approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Innocuité clinique

On a évalué l'innocuité de Zolgensma chez 97 sujets qui ont reçu Zolgensma à la dose recommandée de 1,1 x 1014 vg/kg au cours de quatre études cliniques ouvertes (CL-303, CL-101, CL-302 et CL-304 ; décrites dans la section Efficacité clinique). Tous les sujets ont été traités à l'aide d'une dose orale de prednisolone (ou l'équivalent) à partir de la veille de la perfusion de Zolgensma. Le traitement à la prednisolone s'est poursuivi pendant au moins 30 jours suivant la perfusion. Au moment de la perfusion, les sujets étaient âgés de 0,3 mois à 7,9 mois. La durée du suivi pour l'innocuité variait de 1,8 mois à 24 mois suivants la perfusion.

Les événements indésirables les plus fréquemment signalés au cours des essais cliniques étaient les infections des voies respiratoires supérieures et inférieures, la fièvre et les augmentations anormales des enzymes hépatiques.

Les principaux risques indiqués de Zolgensma en fonction des données d'essais cliniques et des rapports post-commercialisation sont l'hépatotoxicité (insuffisance hépatique aiguë/atteinte hépatique) et la thrombocytopénie. Les risques potentiels (déterminés à partir d'études non cliniques et de rapports post commercialisation) comprennent la toxicité des ganglions de la racine dorsale, la cardiotoxicité, l'intégration/transmission à la lignée germinale et la microangiopathie thrombotique.

L'incertitude demeure quant à l'innocuité de Zolgensma lorsqu'il est utilisé avec d'autres agents de l'AS 5q (p. ex., Spinraza [nusinersen]) ou lorsqu'il est utilisé chez des patients ayant des titrages d'anticorps anti VAA9 au niveau de référence supérieurs à 1:50.

Les mises en garde et précautions appropriées sont en place dans la monographie de produit approuvée de Zolgensma pour aborder les préoccupations en matière d'innocuité. Le risque d'hépatotoxicité (insuffisance hépatique aiguë, atteinte hépatique aiguë et taux élevé d'aminotransférases hépatiques) est mis en évidence dans un encadré Mises en garde et précautions importantes, ainsi que des recommandations pour évaluer et surveiller la fonction hépatique et administrer la prednisolone orale (ou l'équivalent) à tous les patients, avant et après la perfusion.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Zolgensma approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

 

 

 

7.2 Motifs non cliniques de la décision

 

L'onasemnogène abéparvovec, est un vecteur viral adéno-associé (VAA) recombinant non répliquant qui utilise la capside VAA9 pour produire un transgène de survie du motoneurone 1 (SMN1) humain stable et entièrement fonctionnel.

Dans les modèles de souris de l'amyotrophie spinale, le traitement au moyen de l'onasemnogène abéparvovec a augmenté les niveaux de protéine SMN dans le cerveau et la moelle épinière. Ces animaux présentaient une meilleure survie et une meilleure fonction motrice.

Chez les singes et les souris, l'onasemnogène abéparvovec transduit les tissus cibles, comme les neurones de la moelle épinière et du cerveau. De nombreux organes non ciblés ont également été transduits (comme démontré par la présence du génome de vecteur et de l'acide ribonucléique messager [ARNm] du gène SMN), y compris les muscles squelettiques et cardiaques, le foie, les poumons, la rate, la glande surrénale, le thymus et les organes reproducteurs.

Des études de toxicité à dose unique chez des souris ont permis d'analyser des doses d'onasemnogène abéparvovec allant de 7,9 x 1013 à 3,91 x 1014 génomes de vecteurs [vg]/kg administrés par injection intraveineuse. Les toxicités liées à l'onasemnogène abéparvovec se sont produites dans le cœur et le foie (p. ex., dégénérescence, nécrose) et les poumons (œdème). La mortalité liée au traitement due à la thrombose auriculaire et au stress animal s'est produite à des doses de ≥ 2,4 x 1014 vg/kg et de ≥ 1,5 x 1014 vg/kg, respectivement. Des résultats liés à l'onasemnogène abéparvovec dans les tissus cardiaques étaient présents à toutes les doses étudiées et on n'a pu indiquer un niveau d'effet indésirable non observé. On a observé des résultats hépatiques à des doses ≥ 1,5 x 1014 vg/kg (approximativement égales à la dose clinique normalisée par rapport au poids). Chez les singes, une dose unique d'onasemnogène abéparvovec de 3 x 1013 vg/animal a causé des dommages au cervelet et aux ganglions de la racine dorsale de la moelle épinière deux semaines après l'injection intrathécale. Les résultats pour le système nerveux central comprenaient la nécrose et la perte neuronale. On a également signalé des changements microscopiques au niveau du cœur et du foie. Pour la présente étude, on n'a pas pu déterminer la dose sans effet nocif observé.

On n'a effectué aucune étude pour évaluer le potentiel cancérogène, génotoxique, reproductif ou développemental de l'onasemnogène abéparvovec.

Dans les études de biodistribution, on a détecté des séquences de vecteurs dans les ovaires et les testicules de souris et de singes après l'injection intraveineuse ou intrathécale. On n'a effectué aucune étude pour évaluer le potentiel d'intégration de l'onasemnogène abéparvovec dans les lignées germinales. Le promoteur s'est engagé à combler cette lacune en matière de données en effectuant des études non cliniques dans un contexte post commercialisation (voir Quelles mesures de suivi le promoteur prendra-t-il?).

La monographie de produit de Zolgensma présente les résultats des études non cliniques ainsi que les risques potentiels pour l'être humain. À la lumière de l'utilisation prévue de Zolgensma, la présentation n'indique aucun problème pharmacologique ou toxicologique qui empêcherait l'autorisation du produit.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Zolgensma approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

 

 

7.3 Motifs d'ordre qualitatif

 

Caractérisation de la substance médicamenteuse

La substance médicamenteuse, l'onasemnogène abéparvovec, est une capside du virus adéno associé recombinant de sérotype 9 (VAA9) auto complémentaire non-répliquant et non intégrant, qui contient l'acide désoxyribonucléique complémentaire (ADNc) du gène de survie du motoneurone 1 (SMN1) sous le contrôle de l'hybride de l'activateur du cytomégalovirus et du promoteur de l'actine β du poulet. L'une des deux répétitions terminales inversées du vecteur VAA a été modifiée afin de promouvoir l'hybridation intramoléculaire du transgène, formant ainsi un transgène à double brin prêt pour la transcription.

On a effectué des études de caractérisation détaillées pour fournir l'assurance que la substance médicamenteuse présente les propriétés physicochimiques et l'activité biologique prévues.

Les résultats des études de validation du procédé indiquent que les méthodes utilisées permettent de contrôler adéquatement les quantités d'impuretés liées au produit et au procédé. Les impuretés qui ont été signalées et caractérisées ne dépassaient pas les limites établies.

Procédé de fabrication et contrôles en cours de la substance médicamenteuse et du produit pharmaceutique

L'onasemnogène abéparvovec est produit par transfection de cellules rénales embryonnaires humaines (HEK293) avec trois plasmides d'ADN. La fabrication de la substance médicamenteuse comprend des procédés de fabrication en amont et en aval.

Le processus de fabrication en amont commence par la décongélation d'un flacon de la banque de cellules de travail HEK293. Après expansion, les cellules sont récoltées et utilisées pour inoculer le bioréacteur. Les cellules sont multipliées dans le bioréacteur et transfectées avec une solution plasmide triple ADN pour produire le vecteur VAA9 contenant le transgène SMN1. Après la culture cellulaire, les cellules sont lysées et la solution de cellules lysées est soumise à une clarification. Le lysat clarifié est concentré et diafiltré, et l'intermédiaire de filtration tangentielle 1 (FT1) qui en résulte est congelé et entreposé à une température inférieure à -60 °C.

Le procédé de fabrication en aval comprend la décongélation et le mélange de l'intermédiaire de FT1, l'ajout d'un tampon, l'acidification et la clarification, suivis des étapes de chromatographie, de filtration et de centrifugation, ainsi que la filtration et le remplissage subséquents de la substance médicamenteuse en vrac dans les bouteilles. La substance médicamenteuse en vrac est congelée et entreposée à -60 °C ou moins.

Les études de validation du processus ont démontré que le procédé de fabrication de la substance médicamenteuse est robuste, qu'il produit du matériel adapté à la prochaine étape du processus de fabrication et qu'il produit systématiquement une substance médicamenteuse qui respecte les spécifications.

Le procédé de fabrication du produit pharmaceutique comprend la décongélation et le mélange de la substance médicamenteuse, la filtration stérile et l'ajustement de la concentration. La substance médicamenteuse en vrac stérile est versée dans un flacon de zénith cristallin de 10 ml avec un volume de remplissage nominal de 5,5 ml ou de 8,3 ml. Après inspection visuelle et étiquetage, les flacons sont entreposés à -60 °C ou moins pendant une période maximale de 12 mois. Après la disposition, les flacons sont emballés dans une trousse commerciale propre au patient et entreposés à une température inférieure à -60 °C jusqu'à ce qu'ils soient prêts à être distribués.

Les études de validation du processus ont démontré que le processus de fabrication du produit pharmaceutique est robuste et produit de façon consistante un produit pharmaceutique qui respecte les critères d'acceptation.

Contrôle de la substance médicamenteuse et du produit pharmaceutique

On a établi les caractéristiques de la substance médicamenteuse et du produit pharmaceutique en fonction des données de libération des lots et de l'expérience clinique, et elles sont jugées acceptables.

On a qualifié de manière adéquate les matériaux de référence primaires et de travail utilisés pour les essais de libération et de stabilité de la substance médicamenteuse et du produit pharmaceutique.

Les tests officinaux et non officinaux sont utilisés comme méthodes analytiques pour les essais en cours de fabrication, de libération et de stabilité. On a validé toutes les méthodes d'analyse de façon appropriée et elles conviennent à l'objectif visé.

Zolgensma est une drogue de l'annexe D (produits biologiques) et est donc assujettie au Programme d'autorisation de mise en circulation des lots de Santé Canada conformément à la Ligne directrice à l'intention des promoteurs : Programme d'Autorisation de Mise en Circulation des Lots de Drogues Visées à l'Annexe D (Produits Biologiques).

Stabilité de la substance médicamenteuse et du produit pharmaceutique

À la lumière des données sur la stabilité présentées, la durée de conservation et les conditions d'entreposage proposées pour la substance médicamenteuse et le produit pharmaceutique étaient adéquatement étayées et sont jugées satisfaisantes.

Les données sur la stabilité appuient la durée de conservation proposée de 12 mois pour le produit pharmaceutique, lorsqu'il est entreposé à une température inférieure à -60 °C.

Installations et équipement

Santé Canada n'a pas pu effectuer une évaluation sur place de l'installation de fabrication de la substance médicamenteuse et du produit pharmaceutique en raison de la pandémie due à la maladie à coronavirus 2019 (COVID-19) et des restrictions de déplacement au moment de l'examen. On a effectué une évaluation de l'adéquation de l'installation au moyen d'un examen approfondi de la documentation supplémentaire fournie à la demande de Santé Canada. Cette évaluation a été jugée suffisante pour appuyer la recommandation finale de l'examen de la qualité.

L'aménagement, le fonctionnement et les mécanismes de contrôle des installations et de l'équipement servant à la production sont jugés acceptables pour les activités et les produits fabriqués.

Évaluation de l'innocuité des agents adventifs

On a incorporé des mesures de contrôle adéquates au processus de fabrication de la substance médicamenteuse pour éviter la contamination et maintenir le contrôle microbien.

Le risque d'introduction d'un virus adéno associé capable de réplication est réduit au minimum par la conception des vecteurs, le processus de fabrication et la stratégie d'analyse. Une analyse approfondie de la banque de cellules maîtresses, de la banque de cellules de travail et de la substance médicamenteuse en vrac non traitée confirme que le substrat cellulaire et les matériaux de base pour le processus de fabrication de la substance médicamenteuse sont exempts d'agents adventifs détectables (bactéries, champignons, mycoplasmes et virus). Les études de clairance virale à l'aide de virus modèles démontrent que le processus de purification est en mesure d'éliminer ou inactiver les virus ayant de vastes gammes de propriétés biochimiques et biophysiques. L'analyse des cellules au delà de la limite de l'âge cellulaire in vitro permet d'évaluer si l'expression des rétrovirus endogènes est induite en raison du processus de production et fournit l'assurance que le processus de production n'est pas sensible à la contamination par des virus adventifs.

Les matières premières biologiques utilisées au cours de la fabrication proviennent de sources présentant un risque minimal ou nul d'encéphalopathie spongiforme transmissible ou d'autres pathogènes humains.

Aucun excipient d'origine humaine ou animale n'est utilisé pour la fabrication du produit pharmaceutique.

 

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