Sommaire des motifs de décision portant sur Increlex

 

Pharmacologie clinique

Increlex (mécasermine) est un facteur de croissance insulinomimétique de type 1 humain dérivé de l'acide désoxyribonucléique (ADN) recombinant (rhIGF‑1) produit par Escherichia coli. Increlex est identique au peptide humain naturel, le facteur de croissance insulinomimétique 1 humain (IGF‑1), qui est un médiateur hormonal clé de la croissance statique.

Dans des circonstances normales, l'hormone de croissance (GH) se lie à son récepteur dans le foie et d'autres tissus. Cette liaison stimule la synthèse et la sécrétion de l'IGF‑1. Dans les tissus cibles, l'IGF‑1 active le récepteur IGF‑1 de type 1. La signalisation intracellulaire qui en résulte stimule de multiples processus qui entraînent la croissance staturale. Les actions métaboliques de l'IGF‑1 comprennent également la stimulation de l'absorption de glucose, d'acides gras et d'acides aminés afin que le métabolisme appuie les tissus en croissance.

La pharmacocinétique de la mécasermine après administration sous‑cutanée (SC) a été caractérisée en se fondant sur deux études de pharmacocinétique effectuées chez des patients pédiatriques présentant un déficit primaire sévère en facteur de croissance insulinomimétique de type 1 (IGF‑1) et une analyse de modélisation de la pharmacocinétique de la population fondée sur des données de pharmacocinétique recueillies au cours de deux études de pharmacocinétique de phase II et deux études de phase III.

La mécasermine présente une pharmacocinétique non linéaire. L'exposition a augmenté moins que proportionnellement avec des doses SC uniques allant de 0,015 mg/kg à 0,12 mg/kg chez les patients présentant un déficit primaire en IGF‑1. La biodisponibilité absolue de l'IGF‑1 après l'administration SC chez des sujets sains a été estimée à près de 100 % en fonction d'une comparaison des études croisées. À la suite de l'administration unique d'une dose de 0,12 mg/kg par voie SC de mécasermine, la clairance était de 0,053 L/h/kg (coefficient de variation de 69 % [CV]), la demi‑vie était de 5,8 h (CV de 64 %), et le volume de distribution était d'environ 0,31 L/kg chez les patients présentant un déficit primaire sévère confirmé en facteur de croissance insulinomimétique de type 1. Après une administration sous‑cutanée d'une dose allant de 0,04 mg/kg à 0,12 mg/kg deux fois par jour de mécasermine, on a atteint un état stationnaire après environ quatre jours avec un rapport d'accumulation d'environ 1,1 à 1,5, selon l'analyse pharmacocinétique de la population. Les valeurs du score d'écart‑type inférieur ou égal ont été calculées à partir des concentrations d'IGF‑1 par rapport à la moyenne de la population ajustée en fonction de l'âge et du sexe. À l'état stationnaire, le score d'écart‑type moyen de l'IGF‑1 se situait à l'intérieur de l'intervalle normal (de -2 à +2) pour les patients pédiatriques présentant un déficit primaire sévère en IGF‑1, le score d'écart‑type supérieur étant atteint à des doses plus élevées.

Les données pharmacologiques cliniques appuient l'usage d'Increlex pour l'indication recommandée.

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit d'Increlex approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Efficacité clinique

L'efficacité clinique d'Increlex a été principalement appuyée par les données de l'étude pivot de prolongation de phase III 1419, qui comprenait les données de quatre études antérieures. Les données de ces études ont été regroupées pour évaluer l'efficacité du traitement de remplacement à long terme au moyen d'Increlex chez les patients présentant un retard de croissance en raison d'un déficit primaire sévère en IGF‑1.

On a analysé des données complémentaires dans le cadre de l'étude en cours du Registre européen (UE) 2‑79‑52800‑002, qui permet actuellement d'obtenir des données à long terme sur l'innocuité et l'efficacité d'Increlex chez les enfants présentant un retard de croissance.

Étude 1419

L'étude 1419 était une étude de prolongation de phase III ouverte et multicentrique effectuée chez les patients atteints d'un retard de croissance dû à un déficit primaire sévère en IGF‑1. L'étude a été conçue pour suivre les patients jusqu'à ce qu'ils atteignent leur taille adulte. La plupart des patients avaient été traités continuellement avec Increlex pendant plusieurs années au cours de quatre études antérieures (étude de phase II F0206s et études de phase III F0375g, F0632g et F0671g). Les résultats de chaque patient étaient liés aux résultats des études antérieures.

L'étude 1419 et les études précédentes ont évalué l'innocuité et l'efficacité du traitement de remplacement au moyen d'Increlex (dose de 0,06 mg à 0,12 mg/kg par voie sous‑cutanée deux fois par jour) chez 92 enfants présentant un retard de croissance attribuable au déficit primaire sévère en IGF‑1.

Le paramètre d'efficacité primaire était le changement de la vitesse de croissance en taille (cm/an) de la mesure avant le traitement chez les patients n'ayant jamais été traités au moyen d'Increlex (ceux qui n'avaient pas reçu de traitement Increlex avant l'inscription à la présente étude ou à l'une des études antérieures). Quatre‑vingt‑un des 92 patients n'avaient jamais reçu de traitement au moment du début du traitement à l'étude et ont effectué au moins un an de traitement au moyen d'Increlex. Soixante‑quinze de ces 81 patients avaient des vitesses de croissance en taille au niveau de référence et des vitesses de croissance en taille après traitement.

Les paramètres secondaires d'efficacité étaient les scores d'écart‑type de vitesse de croissance en taille et les scores d'écart‑type de taille chez les patients qui n'ont jamais été traités. On a comparé la vitesse de croissance en taille et la taille à celles prévues pour les enfants selon l'âge et le sexe dans la population générale en calculant les scores d'écart‑type.

Au niveau de référence, les patients étaient sévèrement petits avec un score d'écart‑type moyen de grandeur de -6,9 (intervalle de -12,1 à -2,8) et un score d'écart‑type moyen de IGF‑1 au niveau de référence de -3,9 (intervalle de -9,5 à -0,6). De plus, au niveau de référence, les patients avaient un âge chronologique moyen de 6,8 ans (intervalle de 1,7 à 15,2 ans) avec un âge osseux moyen correspondant de 3,8 ans (intervalle de 0,1 à 12,3 ans). Au niveau de référence, quatre‑vingt‑onze pour cent (91 %) des patients étaient prépubères (stade pubertaire 1).

Les résultats pour le paramètre d'efficacité primaire ont démontré que la vitesse de croissance moyenne en taille a augmenté à 8,0 cm/an, passant de 2,6 cm/an (± 1,7 cm/an) au niveau de référence après une année de traitement au moyen d'Increlex. Ces résultats provenaient de 75 enfants qui n'ont jamais été traités au moyen d'Increlex. Les vitesses de croissance moyennes pour la deuxième à la septième année sont restées meilleures qu'au niveau de référence (respectivement 5,9, 5,5, 5,2, 4,9, 4,8, 4,3, et 4,4 cm/an).

En ce qui concerne les résultats du paramètre d'efficacité secondaire, le score d'écart-type moyen de la vitesse de croissance en taille avant le traitement était de -3,4 comparativement à une moyenne de 1,7 après une année de traitement au moyen d'Increlex chez les enfants n'ayant jamais été traités à l'aide de ce médicament. Le score d'écart‑type moyen de la vitesse de croissance en taille pour la période couvrant la deuxième à la 8^e année est demeuré meilleur qu'au niveau de référence (-0,0, -0,1, -0,2, -0,3, -0,2, -0,5, et -0,2 respectivement). Deuxièmement, le score d'écart‑type moyen de la taille au niveau de référence était de -6,9 comparativement à une moyenne de ‑6,1 après une année de traitement au moyen d'Increlex chez les enfants n'ayant jamais été traité à l'aide de ce médicament. Le score d'écart‑type moyen de la vitesse de croissance en taille pour la période couvrant la deuxième à la 8e année est demeuré meilleur qu'au niveau de référence (‑5,6, -5,3, -5,1, -5,0, -4,9, -4,9, et ‑5,1, respectivement).

Après cinq ans de traitement au moyen d'Increlex, l'âge osseux a progressé en moyenne de 0,9 an par rapport à l'âge chronologique. Vingt‑six des 91 patients (dont 21 n'avaient jamais été traités au moyen d'Increlex) ont atteint une taille proche de celle des adultes, 57 patients se sont retirés avant d'atteindre une taille proche de celle des adultes et huit patients suivaient toujours le traitement lorsqu'on a recueilli les données de l'étude.

Le nombre de patients a diminué au fur et à mesure que l'étude 1419 progressait. Malgré le petit nombre de participants à l'étude, ce qui est prévu dans le contexte d'une maladie rare, les tendances des résultats pour les paramètres primaires et secondaires sont considérées comme cliniquement significatives et appuient l'indication proposée pour Increlex.

Études à l'appui

Registre européen

On a obtenu des données d'appui supplémentaires sur l'efficacité à partir d'un registre en cours. Le Registre européen (UE) 2‑79‑52800‑002 est une étude du registre de surveillance post‑autorisation descriptive, multicentrique, observationnelle, prospective, ouverte et non interventionnelle conçue pour obtenir des données probantes réelles sur l'innocuité et l'efficacité du traitement au moyen d'Increlex chez les enfants présentant un déficit primaire sévère en IGF‑1.

Au total, 242 patients de 10 pays européens ont participé au registre. Les patients avaient un âge chronologique moyen de 10,2 ans pour les garçons et de 8,9 ans pour les filles. La dose moyenne initiale administrée était de 0,04 mg/kg (de 0,01 mg/kg à 0,27 mg/kg) deux fois par jour. Entre le 18e et le 114e mois, on a augmenté la dose à 0,12 mg/kg deux fois par jour. Malgré diverses limites, après une année de traitement au moyen d'Increlex, les résultats globaux pour les vitesses de croissance en taille et les scores d'écart‑type pour la taille chez les enfants au moyen d'Increlex présentant un déficit primaire sévère en IGF‑1 étaient cohérents avec ceux de l'étude 1419.

Analyse globale de l'efficacité

En conclusion, l'étude 1419 a démontré l'efficacité d'Increlex pour le traitement du déficit primaire sévère en IGF‑1 à la dose recommandée administrée deux fois par jour. Le Registre de l'UE 2‑79‑52800‑002 a confirmé l'efficacité d'Increlex administré deux fois par jour dans des conditions de soins cliniques de routine à la dose recommandée. Les résultats, en termes de vitesse de croissance en taille au cours de la première année de traitement, concordent dans les études pivotales et les études à l'appui.

Indication

La Présentation de drogue nouvelle relative à Increlex a été initialement déposée par le promoteur pour l'indication suivante :

• Increlex (mécasermine) est indiqué pour le traitement du retard de croissance chez les enfants et les adolescents âgés de deux à 18 ans présentant un déficit primaire sévère confirmé en facteur de croissance insulinomimétique de type 1 (IGF‑1). Un déficit primaire sévère en IGF‑1 est défini par les caractéristiques suivantes :
  • un score d'écart‑type pour la taille inférieur ou égal à ‑3,0 et;
  • un taux d'IGF‑1 initial inférieur au 2,5^e percentile pour l'âge et le sexe et;
  • un taux d'hormone de croissance (GH) adéquat.
  • Une exclusion des formes secondaires de déficit en IGF‑1 (malnutrition, hypopituitarisme, hypothyroïdie ou traitement prolongé par des stéroïdes anti‑inflammatoires à dose pharmacologique).
     
• Les patients atteints d'un déficit primaire sévère en IGF‑1 comprennent les cas de mutation du gène du récepteur de l'hormone de croissance (syndrome de Laron), d'altération de la signalisation en aval du récepteur de l'hormone de croissance et d'altération du gène de l'IGF‑1. Ces patients ne présentent pas un déficit en hormone de croissance et par conséquent, un traitement par une hormone de croissance exogène ne leur convient pas.

Pour assurer l'utilisation sécuritaire et efficace du produit, Santé Canada a approuvé l'indication susmentionnée en supprimant la mention « à long terme » de la première phrase. La durée du traitement au moyen d'Increlex sera déterminée par le médecin en fonction de la réaction de chaque patient.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit d'Increlex approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Innocuité clinique

Les données de l'étude pivot 1419 (décrite dans la section Efficacité clinique) et de quatre études antérieures ont été mises en commun pour les analyses de l'innocuité et ont formé la base de données intégrée sur l'innocuité, qui comprenait 92 enfants présentant un déficit primaire sévère en IGF‑1 et qui ont reçu au moins une dose d'Increlex. La durée moyenne de l'exposition pour les patients dans l'étude 1419 était de 6,0 ans (516 années‑patients). De plus, on a fourni des données de soutien à partir d'une étude du registre américain (États‑Unis [É.-U.]) et d'une étude du registre européen (UE). Il y a eu 1 342 patients et 246 patients présentant un retard de croissance en raison de diverses causes (certaines pour des raisons autres que le déficit primaire sévère en IGF‑1) dans les études des registres aux É.‑U. et dans l'UE, respectivement, qui ont reçu au moins une dose d'Increlex. Une base de données sur l'innocuité de cette taille est jugée suffisante pour une maladie rare. Toutefois, la base de données sur l'innocuité contenait des résultats provenant de différentes populations de patients. La plupart des études, y compris l'étude pivot 1419, n'étaient pas contrôlées, ce qui rendait difficile l'évaluation de la question de savoir si les événements indésirables signalés étaient attribuables à Increlex ou à d'autres facteurs.

Dans l'étude 1419, 76 patients (83 %) ont déclaré avoir subi au moins un événement indésirable survenu durant le traitement (EIT). Les EIT les plus courants étaient l'hypoglycémie (47 %), l'hypersensibilité (35 %), l'hypertrophie au point d'injection (35 %), les maux de tête (27 %) et le ronflement (22 %). Dans la même étude, 18 patients (20 %) ont connu au moins un événement indésirable grave (EIG). Les événements indésirables graves les plus fréquemment signalés étaient l'hypertrophie des amygdales et l'hypertrophie des végétations adénoïdes chez six patients (6,5 %). On a signalé que les six cas étaient liés à Increlex.

Aucune des études cliniques n'a fait état de décès. Il y a eu quatre décès dans les études sur le registre, dont un a été enregistré comme étant soudain, inattendu et possiblement lié à Increlex. On ne considère pas que les trois autres décès étaient liés à Increlex.

Tumeurs malignes

Au cours de l'étude 1419, personne n'a signalé de néoplasmes malins. Par contre, sept patients (8 %) ont signalé des néoplasmes bénins : un nævus mélanocytaire chez quatre patients (4 %, deux étaient considérés comme étant liés au traitement), un acrochordon (bout de peau) chez trois patients (3 %, un était considéré comme étant lié au traitement) et un papillome cutané (verrues sur les orteils) chez deux patients (2 %, sans lien de causalité).

On a détecté un cas de cancer de la thyroïde papillaire au cours de l'étude du registre de l'UE. Dans les données post‑commercialisation, on a signalé 23 cas de néoplasmes bénins et 19 cas de néoplasmes malins, ce qui représentait une variété de tumeurs malignes et incluait des tumeurs malignes rares qui ne se retrouvent habituellement pas chez les enfants.

L'une des limites des données sur l'innocuité était le fait que les cas signalés à partir de sources de post‑commercialisation provenaient de plusieurs sources et étaient principalement fondés sur des signalements spontanés. Par conséquent, il n'a pas été possible d'estimer de façon fiable l'incidence des néoplasmes, l'ampleur du risque ou de cerner des groupes de patients particuliers présentant un risque plus élevé. Comme l'IGF‑1 est un mitogène reconnu, une association causale entre l'utilisation d'Increlex et la néoplasie/tumeurs malignes ne peut être exclue. Par conséquent, le néoplasme et les tumeurs malignes sont considérés comme un risque identifié d'Increlex.

Hypoglycémie

L'hypoglycémie ou les convulsions dues à hypoglycémie étaient les EIT les plus fréquemment signalés. Dans l'étude 1419, 43 patients (47 %) ont vécu au moins un épisode d'hypoglycémie pendant le traitement au moyen d'Increlex. Sept patients (8 %) ont connu un épisode d'hypoglycémie grave (exigeant aide et traitement) et sept patients (8 %) ont présenté au moins une fois des convulsions hypoglycémiques/une perte de conscience.

Les analyses d'hypoglycémie suggèrent que la fréquence des épisodes d'hypoglycémie était plus élevée au cours du premier mois de traitement et que les épisodes étaient plus fréquents chez les plus jeunes enfants. L'hypoglycémie symptomatique était habituellement évitée lorsqu'un repas était consommé un peu avant ou après l'administration d'Increlex.

Réactions d'hypersensibilité

Toutes les protéines thérapeutiques, y compris Increlex, risquent de provoquer des réactions d'hypersensibilité. On a signalé des réactions d'hypersensibilité à Increlex au cours des études cliniques et de l'expérience post‑commercialisation. Ces réactions allaient des réactions localisées (au point d'injection) (p. ex., urticaire, prurit, érythème) aux réactions systémiques, y compris l'anaphylaxie, l'urticaire généralisé, l'angio‑œdème et la dyspnée. Certains patients ont dû être hospitalisés.

Dans l'étude 1419, 33 patients (35 %) ont signalé une réaction d'hypersensibilité locale ou systémique, y compris de la toux, une éruption cutanée, de la dyspnée, une éruption prurigineuse, de l'hypersensibilité médicamenteuse, de l'hypersensibilité, du prurit, de l'asthme, de l'urticaire et de l'urticaire au site d'injection. Au cours de la période de post‑commercialisation, on a estimé que la fréquence des cas d'anaphylaxie était de 0,3 %. Les symptômes comprenaient de l'urticaire, de l'angio‑œdème et de la dyspnée. Certains patients ont dû être hospitalisés.

Hypertension intracrânienne

Dans l'étude 1419, six patients (7 %) et 25 patients (27 %), respectivement, ont signalé de l'hypertension intracrânienne et des maux de tête. Un patient a été atteint d'une hypertension intracrânienne grave classée comme une réaction indésirable grave (RIG) connexe. Dans les études sur le registre, il y a eu deux événements d'hypertension intracrânienne potentiellement mortels et nécessitant une hospitalisation.

Hypertrophie des amygdales

Le facteur de croissance insulinomimétique de type 1 peut stimuler le système immunitaire et causer l'hypertrophie des amygdales et des végétations adénoïdes. L'hypertrophie des amygdales et des végétations adénoïdes était l'un des EIT courants et la RIG la plus commune de l'étude 1419. On a observé une hypertrophie des amygdales chez 19 patients (21 %), particulièrement au cours de la première et de la deuxième année de traitement accompagnée d'une diminution de la croissance des amygdales au cours des années suivantes. Le ronflement s'est généralement produit au cours de la première année de traitement et a été signalé chez 20 patients (22 %).

Lipohypertrophie

Au cours de l'étude 1419, 32 patients (35 %) ont connu une hypertrophie au site d'injection. Aucun de ces événements n'était grave. En général, cet événement a été résolu lorsque les injections ont été convenablement dispersées.

Épiphysiolyse fémorale supérieure et scoliose

L'épiphysiolyse fémorale supérieure (pouvant mener à une nécrose avasculaire) et l'évolution de la scoliose sont possibles chez les patients qui connaissent une croissance rapide. Au cours de l'étude 1419, on a signalé une scoliose et une déformation de la colonne vertébrale.

Cardiomégalie/Organomégalie

On a observé chez quelques sujets des signes échocardiographiques de cardiomégalie/valvulopathie sans symptômes cliniques connexes. Le lien entre ces altérations cardiaques et le traitement au moyen d'Increlex ne peut être évalué en raison de la maladie sous‑jacente et de l'absence de groupe témoin.

Évaluations de laboratoires cliniques

On a observé de légères augmentations des taux sériques d'aspartate aminotransférase (AST) et de lactate‑déshydrogénase (LDH) chez une proportion importante des patients avant et pendant le traitement. L'augmentation du taux de ces enzymes sériques n'a pas entraîné l'abandon du traitement. Pendant le traitement, on a parfois observé des augmentations du taux d'alanine aminotransférase (ALT). Les taux de cholestérol et de triglycérides ont parfois dépassé la limite supérieure de la normale avant et pendant le traitement. Le lien entre ces changements et le traitement au moyen d'Increlex ne peut être évalué en raison de la maladie sous‑jacente et de l'absence de groupe témoin.

Immunogénicité

On a analysé les anticorps anti‑IGF‑1 qu'au cours des études antérieures. Des 23 patients pédiatriques présentant un déficit primaire sévère en IGF‑1, 11 patients ont obtenu des résultats positifs pour les anticorps anti‑IGF‑1 à au moins une reprise au cours de la première année de traitement. Il n'y a pas de différence statistiquement importante entre les vitesses moyennes de croissance en taille au cours de la première année pour les patients ayant des anticorps anti‑médicament (AAM) et ceux qui n'en ont pas.

Analyse globale de l'innocuité

Le profil d'innocuité d'Increlex dans les études cliniques semble être conforme aux mécanismes d'action connus de l'IGF‑1. L'événement indésirable survenu durant le traitement le plus courant était l'hypoglycémie. Il y a un risque accru de néoplasie bénigne et maligne chez les enfants et les adolescents traités à l'aide d'Increlex. Parmi les autres problèmes d'innocuité cernés dans la présentation se trouvent les réactions allergiques, y compris l'anaphylaxie, l'hypertension intracrânienne, l'hypertrophie tonsillaire, l'hypertrophie des sites d'injection, l'épiphysiolyse fémorale supérieure, l'aggravation de la scoliose, l'organomégalie et l'immunogénicité.

Les problèmes d'innocuité relevés sont gérés au moyen d'avertissements et de précautions particuliers inclus dans la monographie de produit approuvée d'Increlex et dans le plan de gestion des risques.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit d'Increlex approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.