Sommaire des motifs de décision portant sur Corzyna
Décisions d'examen
Le sommaire des motifs de décision explique les raisons pour lesquelles un produit a reçu une autorisation de vente au Canada. Le document comprend les considérations portant sur la réglementation, l’innocuité, l’efficacité et la qualité (sur le plan de la chimie et de la fabrication).
Type de produit:
- Ce document est une traduction française du document anglais approuvé.
Les sommaires des motifs de décision (SMD) présentent des renseignements sur l'autorisation initiale d'un produit. Le SMD portant sur Corzyna est accessible ci-dessous.
Activité récente relative à Corzyna
Les SMD relatifs aux médicaments autorisés après le 1er septembre 2012 seront mis à jour afin d'inclure des renseignements sous forme de tableau des activités postautorisation (TAPA). Le TAPA comprendra de brefs résumés d'activités telles que la présentation de demandes de nouvelles utilisations, ainsi que les décisions de Santé Canada (positives ou négatives). Les TAPA seront mis à jour régulièrement en ce qui a trait aux activités postautorisation tout au long du cycle de vie du produit.
Le tableau suivant décrit les activités postautorisation menées à l’égard de Corzyna, un produit dont l’ingrédient médicinal est ranolazine. Pour en savoir plus sur le type de renseignements présentés dans les TAPA, veuillez consulter la Foire aux questions : Phase II du projet de sommaires des motifs de décision (SMD) et à la liste des abréviations qui se trouvent dans les TAPA.
Pour de plus amples renseignements sur le processus de présentation de drogues, consultez le document intitulé 
Gestion des présentations et des demandes de drogues.
Mise à jour : 2023-07-11
Identification numérique de drogue (DIN) :
- DIN 02510219 – 500 mg ranolazine, comprimé (à libération prolongée), administration orale
- DIN 02510227 –1 000 mg ranolazine, comprimé (à libération prolongée), administration orale
Tableau des activités postautorisation (TAPA)
| Type et numéro d’activité ou de présentation | Date de présentation | Décision et date | Sommaire des activités |
|---|---|---|---|
| Avis de mise en marché d’un produit pharmaceutique (DIN 02510227) | Sans objet | Date de la première vente : 2023-05-24 | Le fabricant a informé Santé Canada de la date de la première vente conformément à la disposition C.01.014.3 du Règlement sur les aliments et drogues. |
| Avis de mise en marché d’un produit pharmaceutique (DIN 02510219) | Sans objet | Date de la première vente : 2021-05-03 | Le fabricant a informé Santé Canada de la date de la première vente conformément à la disposition C.01.014.3 du Règlement sur les aliments et drogues. |
| PDN Nº 239943 | 2020-05-27 | Délivrance d’un AC 2020-12-31 | Délivrance d’un AC relatif à une Présentation de drogue nouvelle. |
Sommaire des motifs de décision (SMD) portant sur Corzyna
SMD émis le : 2021-03-31
L'information suivante concerne la Présentation de drogue nouvelle pour Corzyna.
Ranolazine
Identification(s) numérique(s) de drogue(s):
- DIN 02510219 - Comprimés de ranolazine (à libération prolongée) de 500 mg, administration par voie orale
- DIN 02510227 - Comprimés de ranolazine (à libération prolongée) de 1 000 mg, administration par voie orale
KYE Pharmaceuticals Inc.
Présentation de drogue nouvelle, numéro de contrôle : 239943
Le 31 décembre 2020, Santé Canada a émis à l'intention de KYE Pharmaceuticals Inc. un avis de conformité pour le produit pharmaceutique Corzyna.
L'autorisation de mise en marché s'appuie sur l'information portant sur la qualité (chimie et fabrication), ainsi que les études non cliniques (pharmacologie et toxicologie) et cliniques (pharmacologie, innocuité et efficacité) présentées. D'après l'évaluation des données reçues effectuée par Santé Canada, le profil avantages‑effets nocifs‑incertitudes de Corzyna, en tant que traitement d'appoint est considéré comme étant favorable pour le traitement symptomatique des patients atteints d'angine de poitrine stable et insuffisamment contrôlés ou intolérants aux traitements antiangineux de première intention (y compris les bêtabloquants et les inhibiteurs calciques).
1 Sur quoi l'autorisation porte-t-elle?
Corzyna, un agent antiangineux, a été autorisé à titre de traitement d'appoint pour le traitement symptomatique des patients atteints d'angine de poitrine stable et insuffisamment contrôlés ou intolérants aux traitements antiangineux de première intention (y compris les bêtabloquants et les inhibiteurs calciques).
Aucune donnée n'est disponible à Santé Canada au sujet de l'utilisation de Corzyna chez les patients de moins de 18 ans. Par conséquent, Santé Canada n'a pas autorisé d'indication pour une utilisation chez des patients pédiatriques.
Les données probantes des études cliniques suggèrent que l'utilisation de Corzyna chez les patients âgés de 75 ans ou plus est associée à une incidence accrue d'événements indésirables, d'événements indésirables graves et d'interruptions des médicaments en raison d'événements indésirables.
Corzyna est contre‑indiqué pour les patients :
- qui prennent de puissants inhibiteurs du cytochrome P450 3A4 (CYP3A4), comme le kétoconazole, la clarithromycine, les inhibiteurs de la protéase tels que le nelfinavir, et le jus de pamplemousse;
- qui prennent des antiarythmiques de classe IA (p. ex., la quinidine, la procaïnamide et la disopyramide) ou de classe III (p. ex., le sotalol, l'ibutilide, l'amiodarone et la dronédarone);
- qui prennent des inducteurs du CYP3A4, comme la rifampine, le phénobarbital, la carbamazépine et le millepertuis;
- qui sont atteints d'insuffisance rénale grave, c'est‑à‑dire qu'ils ont un taux de filtration glomérulaire estimé (TFGe) ≤ 30 ml/min/1,73 m2;
- qui sont atteints d'une insuffisance hépatique modérée à grave;
- qui souffrent d'hypersensibilité à la ranolazine ou à l'un des excipients.
Corzyna a été autorisé selon les conditions d'utilisation décrites dans sa monographie de produit, en tenant compte des risques potentiels associés à l'administration du médicament.
Corzyna (500 mg ou 1 000 mg de ranolazine) se présente sous forme de comprimé. En plus de l'ingrédient médicinal, le comprimé contient de l'hypromellose, du stéarate de magnésium, un copolymère d'acide méthacrylique, de la cellulose microcristalline, de l'Opadry II 85F570040 beige, de l'Opadry II 32K520117 jaune, de l'eau purifiée et de l'hydroxyde de sodium.
Pour de plus amples renseignements, veuillez consulter les sections Motifs d'ordre clinique, non clinique et qualitatif (caractéristiques chimiques et de fabrication).
Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter également la monographie de produit de Corzyna approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
2 Pourquoi Corzyna a-t-il été autorisé?
Santé Canada estime que Corzyna, en tant que traitement d'appoint, a un profil avantages‑effets nocifs‑incertitudes favorable pour le traitement symptomatique des patients atteints d'angine de poitrine stable et insuffisamment contrôlés ou intolérants aux traitements antiangineux de première intention (y compris les bêtabloquants et les inhibiteurs calciques).
L'angine de poitrine (également appelée angine) est la douleur ou l'inconfort associés à l'ischémie myocardique, c'est‑à‑dire un approvisionnement sanguin insuffisant au myocarde, le plus souvent dû à l'obstruction athérosclérotique d'une ou de plusieurs artères coronaires. Habituellement, l'angine est décrite comme une gêne ennuyeuse et contraignante localisée à l'avant de la poitrine, souvent avec un rayonnement au cou, aux épaules, à la mâchoire ou aux bras. Les déclencheurs les plus courants de l'angine sont l'effort physique, le froid extrême, les repas copieux ou le stress émotionnel. L'angine réfractaire est une condition débilitante définie comme étant de l'angine qui n'est pas adéquatement contrôlée par les traitements conventionnels. En plus des risques de mortalité associés à la maladie coronarienne sous‑jacente, les patients atteints d'angine réfractaire ont une qualité de vie nettement diminuée, y compris une déficience fonctionnelle dans les activités de la vie quotidienne, une détresse psychologique et une dépendance accrue envers les autres. L'angine de poitrine est donc une maladie grave et, dans certains cas, gravement débilitante.
Selon l'Agence de la santé publique du Canada, plus de deux millions d'adultes au Canada vivent avec une maladie cardiaque ischémique diagnostiquée. On estime que près de 500 000 de ces Canadiens peuvent présenter des symptômes d'angine non résolus. La prévalence de cette condition devrait augmenter à mesure que la population vieillissante croîtra.
En plus du traitement médical et chirurgical standard de la maladie coronarienne athérothrombotique sous‑jacente pour améliorer le pronostic, la gestion actuelle de l'angine nécessite un traitement avec des bêtabloquants, des inhibiteurs calciques et des nitrates à action prolongée pour le contrôle des symptômes de la maladie. Malheureusement, de nombreux patients auront un contrôle inadéquat de leur angine malgré ces traitements, même lorsqu'ils sont combinés.
La ranolazine, l'ingrédient médicinal de Corzyna, est un dérivé de la piperazine, qui semble avoir des effets antiangineux indépendants des réductions de la fréquence cardiaque ou de la pression artérielle. Le mécanisme d'action antiangineux de la ranolazine n'est pas entièrement compris, mais peut être dû à l'inhibition du courant de sodium (INa) entrant tardif dans les tissus cardiaques, ce qui entraîne des réductions de l'accumulation de sodium intracellulaire, avec une limitation de la surcharge de calcium intracellulaire.
La commercialisation de la ranolazine a été autorisé aux États‑Unis en 2006 et cette substance médicamenteuse a une large indication pour le traitement de l'angine chronique. En 2008, la ranolazine a obtenu une autorisation de commercialisation en Europe, avec une indication plus restreinte comme traitement d'appoint pour le traitement symptomatique de patients atteints d'angine de poitrine stable qui est insuffisamment contrôlée ou qui sont intolérants aux traitements antiangineux de première ligne (comme les bêtabloquants et les antagonistes du calcium). Au Canada, la ranolazine a été offerte dans le cadre du Programme d'accès spécial de Santé Canada.
Conformément aux conditions et aux exigences énoncées dans la Ligne directrice : Présentations de drogue fondées sur les données de tierces parties (Source documentaire et expérience de commercialisation), le promoteur a fourni des données probantes provenant de la documentation médicale et de l'expérience de commercialisation démontrant l'efficacité et l'innocuité de la ranolazine à libération prolongée pour la population de patients visés. Des données probantes pivots proviennent de deux essais cliniques randomisés, à double insu et contrôlés par placebo, l'essai CARISA et l'essai ERICA. Les résultats publiés des essais cliniques randomisés, à double insu et contrôlés par placebo MARISA, TERISA et MERLIN‑TIMI 36 ont fourni des données probantes supplémentaires sur l'efficacité et l'innocuité. Un autre essai de soutien, RIVER‑PCI, a fourni des données d'innocuité pour l'évaluation globale de l'innocuité de la ranolazine à libération prolongée. Au total, 11 739 patients ont participé à ces essais, dont plus de la moitié ont été exposés à la ranolazine à libération prolongée.
Le promoteur a également fourni des données probantes sur le fait que le produit utilisé dans les études rapportées dans la documentation (c'est‑à‑dire le produit de référence) est représentatif de Corzyna, en présentant les résultats d'études comparatives de biodisponibilité, qui a comparé Corzyna et Ranexa (ranolazine à libération prolongée autorisée aux États‑Unis), chez des volontaires en bonne santé dans des conditions de jeûne et dans des conditions d'alimentation riches en gras et en calories.
Au cours du premier essai pivot, l'essai CARISA, 823 patients atteints d'angine chronique stable ont été répartis aléatoirement pour recevoir une dose de 750 mg de ranolazine à libération prolongée, une dose de 1 000 mg de ranolazine à libération prolongée ou un placebo, deux fois par jour pendant 12 semaines, en plus de leur traitement de base d'une dose fixe d'un seul agent antiangineux. Le traitement antiangineux de base consistait en un bêtabloquant (aténolol à une dose de 50 mg une fois par jour) ou un inhibiteur calcique (diltiazem à une dose de 180 mg une fois par jour ou amlodipine à une dose de 5 mg une fois par jour). À la 12e semaine, la durée de l'exercice à la concentration minimale de ranolazine, c'est‑à‑dire 12 heures après l'administration de la dose, a augmenté de 115,6 secondes par rapport au niveau de référence dans les groupes regroupés traités au moyen de la ranolazine comparativement à 91,7 secondes dans le groupe traité à l'aide d'un placebo (p = 0,01). De même, la durée de l'exercice à la concentration de pointe de la ranolazine, c'est‑à‑dire quatre heures après l'administration de la dose, le temps de début de l'angine aux concentrations minimales et maximales, et le temps de dépression du segment ischémique ST à la concentration maximale ont augmenté de façon importante dans les deux groupes traités au moyen de la ranolazine à libération prolongée comparativement au groupe placebo, avec des effets minimes sur la pression artérielle et la fréquence cardiaque. Les résultats étaient systématiquement plus robustes à la concentration maximale qu'à la concentration minimale. De plus, la fréquence des épisodes d'angine et l'utilisation de nitroglycérine à courte durée d'action ont été réduites de manière importante avec les deux doses de ranolazine à libération prolongée proportionnellement à la dose.
Dans le deuxième essai pivot, l'essai ERICA, 565 patients atteints d'angine chronique stable ont été répartis aléatoirement pour recevoir soit 1 000 mg de ranolazine à libération prolongée deux fois par jour, soit un placebo pendant six semaines, après une première phase d'adaptation d'une semaine avec une dose de 500 mg de ranolazine à libération prolongée deux fois par jour ou un placebo. Comme traitement antiangineux de base, tous les patients ont reçu la dose maximale recommandée de l'inhibiteur calcique, l'amlodipine (10 mg par jour). Quarante‑cinq pour cent des patients ont également reçu des nitrates à action prolongée. Des nitrates sublinguaux ont été administrés au besoin pour traiter les épisodes d'angine. L'essai a démontré une réduction importante du nombre d'épisodes hebdomadaires d'angine chez les patients traités au moyen de la ranolazine à libération prolongée comparativement aux patients traités à l'aide d'un placebo (2,9 par rapport à 3,3; p = 0,03) et une réduction importante de la consommation hebdomadaire de nitroglycérine de sauvetage (à courte durée d'action) (2,0 par rapport à 2,7; p = 0,01).
Les réactions indésirables les plus courantes observées avec le traitement à la ranolazine au cours des études considérées comme pivots comprenaient les étourdissements, les maux de tête, la constipation et les nausées. On a également constaté au cours des études pharmacodynamiques que la ranolazine prolongeait l'intervalle QT corrigé (QTc) proportionnellement à la dose. L'allongement de l'intervalle QTc crée un environnement électrophysiologique qui prédispose le patient à un risque accru de torsade de pointes, une forme de tachycardie ventriculaire. Si elle persiste, la torsade de pointes peut dégénérer en fibrillation ventriculaire et causer une mort subite d'origine cardiaque. Les stratégies visant à atténuer le risque de proarhythmie au cours du traitement avec un médicament de prolongation de l'intervalle QTc comprennent (i) l'évitement de l'utilisation chez les patients ayant des facteurs de risque sous‑jacents, y compris, mais sans s'y limiter, le syndrome du QT long congénital, la bradycardie et l'hypokaliémie et (ii) l'évitement de l'utilisation concomitante de médicaments connus pour prolonger l'intervalle QT qui peuvent entraîner la diminution des électrolytes. La surveillance périodique des électrocardiogrammes et des taux d'électrolytes sériques est un autre élément de la stratégie d'atténuation des risques. Même si le potentiel de la ranolazine à mener à l'apparition de torsades de pointes et d'arythmies ventriculaires potentiellement mortelles n'est pas tout à fait clair, un encadré « Mises en garde et précautions » est inclus dans la monographie de produit de Corzyna pour mettre en évidence l'effet de prolongation de l'intervalle QT de Corzyna et pour avertir qu'il ne faut pas dépasser des doses de 1 000 mg deux fois par jour. De plus, Corzyna est contre‑indiqué chez les patients qui sont traités avec des médicaments antiarythmiques qui ont des propriétés proéminentes de prolongation de l'intervalle QT et chez les patients traités avec de puissants inhibiteurs du CYP3A4. Des mises en garde visant à éviter l'utilisation de Corzyna chez les patients atteints du syndrome du QT long acquis, chez les patients atteints de la plupart des formes de syndrome du QT long congénital, et avec d'autres médicaments connus pour prolonger l'intervalle QT ou induire des torsades de pointes, ont également été incluses dans la monographie de produit de Corzyna.
On a observé des concentrations plasmatiques considérablement plus élevées de ranolazine chez des patients atteints d'insuffisance hépatique modérée. Certains patients atteints d'insuffisance rénale grave ont développé une insuffisance rénale aiguë après avoir reçu de la ranolazine. Sur la base de ces résultats, l'utilisation de Corzyna est contre‑indiquée chez les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée à grave ainsi que chez les patients atteints d'insuffisance rénale grave.
KYE Pharmaceuticals Inc. a présenté à Santé Canada un plan de gestion des risques (PGR) relativement à Corzyna. Le PGR est destiné à décrire les problèmes d'innocuité connus ou possibles, à présenter le plan de surveillance prévu et, le cas échéant, à décrire les mesures qui seront mises en place pour réduire les risques liés au produit. Au moment de la délivrance de l'Avis de conformité, aucun problème lié au plan de gestion des risques ne faisait obstacle à l'autorisation de Corzyna.
Les étiquettes interne et externe, la notice d'accompagnement et la section des renseignements pour les patients sur les médicaments de la monographie de produit de Corzyna qui ont été présentées répondent aux exigences réglementaires relatives à l'étiquetage, à l'utilisation d'un langage clair et aux éléments de conception.
Un examen de l'évaluation de la marque présentée, y compris des évaluations des attributs nominatifs à présentation et à consonance semblables, a été effectué et le nom proposé de Corzyna a été accepté.
D'après les renseignements fournis, le profil avantages‑effets nocifs‑incertitudes de Corzyna est considéré comme favorable lorsqu'il est utilisé comme traitement d'appoint pour le traitement symptomatique des patients atteints d'angine de poitrine stable et insuffisamment contrôlés ou intolérants aux traitements antiangineux de première intention (y compris les bêtabloquants et les inhibiteurs calciques). Les problèmes d'innocuité relevés peuvent être gérés à l'aide de l'étiquetage et d'une surveillance adéquate. La monographie de produit de Corzyna comporte des mises en garde et des précautions appropriées pour répondre aux préoccupations d'innocuité identifiées.
Cette présentation de drogue nouvelle répond aux exigences des articles C.08.002 et C.08.005.1; par conséquent, Santé Canada a émis l'avis de conformité prévu à l'article C.08.004 du Règlement sur les aliments et drogues. Pour de plus amples renseignements, veuillez consulter les sections Motifs d'ordre clinique, non clinique et qualitatif (caractéristiques chimiques et de fabrication).
3 Quelles sont les étapes qui ont mené à l'autorisation de Corzyna?
Le promoteur a demandé un statut d'examen prioritaire pour la présentation de drogue nouvelle (PDN) de Corzyna. À la suite de l'examen des renseignements contenus dans la trousse d'évaluation clinique présentée, Santé Canada a déterminé que la demande du promoteur répondait aux critères établis dans la Politique sur l'évaluation prioritaire. Plus précisément, l'angine de poitrine est répertoriée comme étant une affection grave ou mortelle à la section 2.1 de la Ligne directrice à l'intention de l'industrie : Évaluation prioritaire des présentations de drogues de Santé Canada. Dans sa demande, le promoteur a présenté suffisamment de données probantes d'un profil avantages‑risques potentiellement favorable pour la ranolazine pour le traitement des patients atteints d'angine de poitrine qui sont demeurés symptomatiques malgré le traitement antiangineux de première ligne actuellement disponible, y compris les bêtabloquants, les inhibiteurs calciques et les nitrates à action prolongée.
Par la suite, la PDN pour Corzyna a été déposée conformément aux conditions et aux exigences énoncées dans la Ligne directrice de Santé Canada : Présentations de drogues fondées sur les données de tierces parties (Source documentaire et expérience de commercialisation). Même si une présentation fondée sur des données de tiers puisse différer dans la source d'information utilisée pour appuyer l'innocuité et l'efficacité, elle doit respecter les mêmes normes d'approbation qu'une présentation classique (qui contient des rapports d'étude complets sur l'innocuité et l'efficacité cliniques), c'est‑à‑dire fournir des données probantes substantielles sur l'innocuité et l'efficacité, comme le stipule le Règlement sur les aliments et drogues.
Étapes importantes de la présentation: Corzyna
| Étape importante de la présentation | Date |
|---|---|
| Demande de traitement prioritaire | |
| Déposée | 2020-03-18 |
| Approuvée par le directeur, Bureau des sciences médicales | 2020-04-16 |
| Dépôt de la présentation | 2020-05-27 |
| Examen préliminaire | |
| Avis d'insuffisance émis lors de l'examen préliminaire | 2020-06-10 |
| Réponse déposée | 2020-06-11 |
| Lettre d'acceptation à l'issue de l'examen préliminaire | 2020-07-06 |
| Examen | |
| Évaluation biopharmaceutique terminée | 2020-11-16 |
| Évaluation du plan de gestion des risques terminée | 2020-12-16 |
| Évaluation de la qualité terminée | 2020-12-18 |
| Évaluation non clinique terminée | 2020-12-22 |
| Examen de l'étiquetage terminé | 2020-12-23 |
| Évaluation clinique/médicale terminée | 2020-12-29 |
| Délivrance de l'Avis de conformité par le directeur général, Direction des produits thérapeutiques | 2020-12-31 |
La décision réglementaire canadienne portant sur l'examen de Corzyna est fondée sur une évaluation critique du dossier soumis à Santé Canada. L'examen effectué à l'étranger par la Food and Drug Administration (FDA) des États‑Unis a servi de référence pour confirmer le lien entre la formulation commerciale canadienne de Corzyna et les formulations de ranolazine à libération prolongée utilisées dans les études pivots évaluées dans la présente présentation.
Pour de plus amples renseignements sur le processus de présentation de drogue, consulter la Ligne directrice de l'industrie : gestion des présentations de drogues et demandes.
4 Quelles mesures de suivi le promoteur prendra-t-il?
Les exigences en matière d'activités post‑commercialisation sont décrites dans la Loi sur les aliments et drogues et le Règlement connexe.
6 Quels sont les autres renseignements disponibles à propos des médicaments?
Pour obtenir des renseignements à jour sur les produits pharmaceutiques, veuillez suivre les liens suivants :
- Consulter MedEffet Canada pour connaître les derniers avis, mises en garde et retraits concernant les produits commercialisés.
- Voir la Base de données des avis de conformité (AC) pour accéder à la liste des dates d'autorisation de tous les médicaments ayant reçu un AC depuis 1994.
- Consulter la Base de données sur les produits pharmaceutiques (BDPP) pour obtenir la dernière monographie de produit. La BDPP contient des renseignements précis sur les médicaments dont l'utilisation a été approuvée au Canada.
- Voir l'Avis de conformité avec conditions (AC-C) et les documents connexes pour les produits ayant reçu un AC en vertu de la Ligne directrice sur les avis de conformité avec conditions (AC-C), le cas échéant. En cliquant sur les liens correspondant au nom du produit (selon le cas), vous pouvez accéder la fiche de renseignements, partie III - Renseignements pour les patients sur les médicaments, l'avis d'admissibilité, et/ou la « Lettre aux professionnels de santé ».
- Consulter le Registre des brevets pour obtenir la liste des brevets déposés relativement à des ingrédients médicinaux, le cas échéant.
- Consulter le Registre des drogues innovantes pour obtenir la liste des drogues admissibles à la protection des données en vertu de l'article C.08.004.1 du Règlement sur les aliments et drogues, le cas échéant.
7 Quelle est la justification scientifique sur laquelle s'est fondé Santé Canada?
7.1 Motifs cliniques de la décision
Pharmacologie clinique
Les données pharmacologiques cliniques appuient l'usage de Corzyna (ranolazine) pour l'indication recommandée.
Aux concentrations thérapeutiques, la ranolazine inhibe le courant de sodium (INa) tardif cardiaque. Cependant, la relation entre cette inhibition et les effets antiangineux de la ranolazine n'est pas certaine.
La phase d'absorption de Corzyna, un comprimé à libération prolongée, est prolongée, avec des concentrations plasmatiques maximales (Cmax) de ranolazine observées de 2 à 5 heures après l'administration de la dose. La demi‑vie finale apparente de la ranolazine est de 7 heures. L'état d'équilibre est généralement atteint dans les trois jours suivant une administration biquotidienne de ranolazine.
La ranolazine est largement métabolisée par l'enzyme du cytochrome P450 (CYP) 3A4 (CYP3A4) et, dans une moindre mesure, par le CYP2D6. On n'a pas bien caractérisé l'activité pharmacologique des métabolites. Moins de 5 % d'une dose orale unique est excrétée sous forme de médicament inchangé dans l'urine et les selles.
Après une seule administration orale, environ 75 % de la dose est excrétée dans l'urine et 25 % dans les selles.
La pharmacocinétique de la ranolazine n'est pas affectée par le sexe, l'âge, la nourriture, l'insuffisance cardiaque congestive et le diabète sucré.
L'exposition à la ranolazine (représentée par la surface sous la courbe de concentration plasmatique en fonction du temps, SSC) augmente jusqu'à deux fois avec l'aggravation de l'insuffisance rénale. La Cmax de la ranolazine a augmenté de 80 % chez les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée par rapport aux patients sans insuffisance hépatique. Par conséquent, Corzyna est contre‑indiqué chez les patients atteints d'insuffisance rénale grave et les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée à grave.
Dans une étude d'évaluation des électrocardiogrammes (ECG) à double insu, randomisée, contrôlée par placebo et à conception parallèle, des patients en bonne santé ont été traités au moyen d'une dose de 1 500 mg de ranolazine à libération prolongée deux fois par jour (nombre de sujets [n] = 10) ou à l'aide d'un placebo (n = 10) pendant trois jours. Selon un modèle pharmacocinétique‑pharmacodynamique, les différences prédites par rapport au placebo dans le changement moyen par rapport à l'intervalle QT corrigé selon la formule de Fridericia (QTcF) au niveau de référence (QTcF = QT/RR0,33) aux concentrations plasmatiques maximales suivant les doses thérapeutiques recommandées de 500 mg deux fois par jour et de 1 000 mg deux fois par jour sont de 16,3 ms (intervalle de confiance [IC] à 90 % : de 10,1 à 22,6) et de 33,4 ms (IC à 90 % : de 22,7 à 44,6), respectivement. Ces différences prédites par rapport au placebo sont fondées sur des valeurs de Cmax moyennes géométriques à l'état d'équilibre de 1 450 ng/ml pour la dose de 500 mg deux fois par jour et de 3 590 ng/ml pour la dose de 1 000 mg deux fois par jour qui ont été rapportées au cours d'un essai croisé effectué chez 14 sujets en bonne santé. Au cours de cette étude, on n'a pas observé que la ranolazine avait des effets notables sur l'intervalle PR, la durée du complexe QRS ou la fréquence cardiaque ventriculaire.
Comme Corzyna est largement métabolisé par le CYP3A4 et, dans une moindre mesure, par le CYP2D6, l'exposition concomitante de Corzyna à de puissants inhibiteurs du CYP3A4 (p. ex., le cétoconazole, la clarithromycine, le nelfinavir, le jus de pamplemousse) et à des inducteurs du CYP3A4 (p. ex., la rifampicine, amazarbitale, épine, le millepertuis) est contre‑indiquée. L'utilisation de Corzyna avec des médicaments antiarythmiques de classe IA (p. ex., la procainamide, la disopyramide) et de classe III (p. ex., le sotalol, l'amiodarone) est également contre‑indiquée. La dose maximale de Corzyna doit être limitée à 500 mg deux fois par jour lorsqu'elle est utilisée en même temps que les inhibiteurs modérés du CYP3A4 (p. ex., le diltiazem et le verapamil). On doit également procéder à des ajustements de dose de certains autres médicaments lorsqu'ils sont utilisés en association avec Corzyna (p. ex., la simvastatine, la metformine).
Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit de Corzyna approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
Efficacité clinique
On a obtenu des données probantes de l'efficacité clinique de Corzyna comme traitement symptomatique d'appoint chez les patients atteints d'angine de poitrine stable à partir de références publiées. Des données pivots sur l'efficacité proviennent de deux essais cliniques randomisés, à double insu et contrôlés par placebo, l'essai CARISA et l'essai ERICA. Les résultats publiés des essais cliniques randomisés, à double insu et contrôlés par placebo MARISA, TERISA et MERLIN‑TIMI 36 ont fourni des données probantes supplémentaires sur l'efficacité.
Au cours de l'essai CARISA, 823 patients atteints d'angine chronique stable ont été répartis aléatoirement pour recevoir une dose de 750 mg de ranolazine à libération prolongée, une dose de 1 000 mg de ranolazine à libération prolongée ou un placebo, deux fois par jour pendant 12 semaines, en plus de leur traitement de base d'une dose fixe d'un seul agent antiangineux. Le traitement antiangineux de base consistait en un bêtabloquant (aténolol à une dose de 50 mg une fois par jour) ou un inhibiteur calcique (diltiazem à une dose de 180 mg une fois par jour ou amlodipine à une dose de 5 mg une fois par jour).
Le principal paramètre de l'essai CARISA était la durée de l'exercice à la concentration minimale de ranolazine, c'est‑à‑dire 12 heures après l'administration de la dose, à l'aide d'un test sur tapis roulant d'exercice, effectué à la 12e semaine. Les paramètres secondaires comprenaient la durée de l'exercice à la concentration maximale de ranolazine (c'est‑à‑dire, quatre heures après l'administration de la dose), le temps de début de l'angine aux concentrations minimales et maximales de ranolazine, le temps de dépression du segment ST ischémique (≥ 1 mm) aux concentrations minimales et maximales de ranolazine, la fréquence hebdomadaire de l'angine et la consommation hebdomadaire de nitroglycérine. À la 12e semaine, la durée de l'exercice à la concentration minimale a augmenté de 115,6 secondes par rapport au niveau de référence dans les groupes regroupés traités au moyen de la ranolazine comparativement à 91,7 secondes dans le groupe traité à l'aide d'un placebo (p = 0,01). De même, la durée de l'exercice à la concentration de pointe, le temps de début de l'angine aux concentrations minimales et maximales, et le temps de dépression du segment ischémique ST à la concentration maximale ont augmenté de façon importante dans les deux groupes traités au moyen de la ranolazine à libération prolongée comparativement au groupe à l'aide du placebo, avec des effets minimes sur la pression artérielle et la fréquence cardiaque. Cependant, le temps d'ischémie électrocardiographique à la concentration minimale ne différait pas de façon importante entre les groupes traités au moyen de la ranolazine à libération prolongée et le groupe traité à l'aide d'un placebo. La fréquence des épisodes hebdomadaire d'angine et l'utilisation de nitroglycérine à courte durée d'action ont également été réduites de manière importante avec les deux doses de ranolazine à libération prolongée d'une manière apparemment liée à la dose.
Dans l'essai ERICA, 565 patients atteints d'angine chronique stable ont été répartis aléatoirement pour recevoir soit 1 000 mg de ranolazine à libération prolongée deux fois par jour, soit un placebo pendant six semaines, après une première phase d'adaptation d'une semaine avec une dose de 500 mg de ranolazine à libération prolongée deux fois par jour ou un placebo. Comme traitement antiangineux de base, tous les patients ont reçu la dose maximale recommandée de l'inhibiteur calcique, l'amlodipine (10 mg par jour). Quarante‑cinq pour cent des patients ont également reçu des nitrates à action prolongée. Des nitrates sublinguaux ont été administrés au besoin pour traiter les épisodes d'angine. Les patients recevants de la ranolazine avaient une fréquence hebdomadaire d'épisodes d'angine beaucoup plus faible que les patients recevant le placebo (valeurs moyennes tronquées de 2,9 par rapport à 3,3; p = 0,03). La consommation hebdomadaire moyenne tronquée de nitroglycérine de sauvetage (à courte durée d'action) a également été considérablement réduite (2,0 pour les patients traités au moyen de la ranolazine par rapport à 2,7 pour les patients traités à l'aide d'un placebo; p = 0,01). Les valeurs moyennes tronquées excluaient les valeurs individuelles des patients dans les 2 % supérieurs et inférieurs des valeurs mesurées.
Le principal essai de soutien, l'essai MARISA, était un essai croisé sur quatre périodes à double insu, randomisé et contrôlé par placebo, effectué chez 191 patients atteints d'angine chronique stable. Il a évalué la ranolazine à libération prolongée comme monothérapie à des doses de 500 mg, de 750 mg et de 1 000 mg, administrées deux fois par jour pendant une semaine, selon la conception du croisement. Le traitement antiangineux de base n'a pas été autorisé pour cette étude. Le principal paramètre était la durée totale de l'exercice évaluée à la concentration minimale de la ranolazine à l'aide du test du tapis roulant d'exercice. D'autres évaluations de l'efficacité au cours du test du tapis roulant d'exercice comprenaient la durée totale de l'exercice à la concentration maximale de la ranolazine, ainsi que le temps de début de l'angine et le temps de dépression du segment ST de 1 mm, qui ont été évalués à la fois à la concentration minimale et à la concentration maximale de la ranolazine. Comparativement au placebo, le traitement au moyen de la ranolazine à toutes les doses a donné lieu à des améliorations statistiquement importantes et proportionnelles à la dose dans les paramètres du test du tapis roulant d'exercice à la fois à des concentrations minimales et à des concentrations maximales. La ranolazine à une dose de 1 000 mg deux fois par jour a augmenté la durée totale de l'exercice par rapport au placebo de 34 secondes à la concentration minimale (p < 0,001) et de 50 secondes à la concentration maximale (p < 0,001).
Dans l'essai TERISA, on a évalué l'efficacité de la ranolazine à libération prolongée par rapport au placebo chez les patients qui avaient un diabète sucré de type 2, une maladie coronarienne avec une angine chronique stable et qui sont restés symptomatiques malgré le traitement avec un ou deux agents antiangineux. Au total, 462 patients ont reçu 1 000 mg de ranolazine deux fois par jour et 465 patients ont reçu un placebo. Dans l'ensemble, 44 % des patients prenaient deux agents antiangineux de base. La plupart des patients (90 %) ont reçu des bêtabloquants, 29 % des patients ont été traités avec des inhibiteurs calciques et 34 % des patients ont été traités avec des nitrates à action prolongée. Le principal paramètre d'efficacité était la fréquence hebdomadaire d'angine déterminée au cours des six dernières semaines de la période de traitement de l'étude de huit semaines. Chez les patients traités au moyen de la ranolazine, la fréquence hebdomadaire de l'angine était très inférieure à celle des patients traités à l'aide d'un placebo (3,8 épisodes par semaine par rapport à 4,3 épisodes par semaine, p = 0,008). De même, au cours de la période allant de la deuxième à la huitième semaine après la répartition aléatoire, l'utilisation hebdomadaire de la nitroglycérine sublinguale de sauvetage a été très réduite avec la ranolazine par rapport au placebo (1,7 par rapport à 2,1, p = 0,003).
L'essai MERLIN‑TIMI 36 était un important essai sur les résultats cardiovasculaires chez 6 560 patients randomisés pour recevoir de la ranolazine ou un placebo, initié par voie intraveineuse dans les 48 heures suivant l'apparition des symptômes ischémiques au cours d'un épisode de syndrome coronarien aigu sans élévation du segment ST. Les patients ont ensuite reçu 1 000 mg de ranolazine à libération prolongée par voie orale deux fois par jour ou un placebo, et ont fait l'objet d'un suivi pendant une médiane de 348 jours. Les patients ont également reçu un traitement standard à la suite du syndrome coronarien aigu sans élévation du segment ST. On n'a observé aucun effet de la ranolazine sur le paramètre d'efficacité primaire, qui a été défini comme étant la première occurrence d'un élément quelconque de l'ensemble de la mortalité cardiovasculaire, de l'infarctus du myocarde ou de l'ischémie récurrente. Cependant, la composante ischémique récurrente a été réduite dans le groupe traité au moyen de la ranolazine (13,9 %) comparativement au groupe traité à l'aide d'un placebo (16,1 %; rapport de risque [RR], 0,87; IC à 95 % : de 0,76 à 0,99; p = 0,03). De plus, une analyse du sous‑groupe de 3 565 patients qui avaient des antécédents d'angine chronique au début de l'étude a démontré que comparativement au placebo, la ranolazine a entraîné une diminution importante de l'ischémie récurrente (RR 0,78; IC à 95 % : de 0,67 à 0,91; p = 0,002).
Dans l'ensemble, les renseignements présentés ont fourni des données probantes sur les effets bénéfiques constants lorsqu'on a utilisé la ranolazine à libération prolongée à des doses allant jusqu'à 1 000 mg deux fois par jour dans plusieurs essais cliniques comme traitement d'appoint pour divers traitements recommandés par les lignes directrices pour la gestion symptomatique de l'angine chronique stable, y compris les bêtabloquants, les inhibiteurs calciques et les nitrates à action prolongée.
Indication
La Présentation de drogue nouvelle relative à Corzyna a été initialement déposée par le promoteur pour l'indication suivante :
- Corzyna est indiqué chez les adultes comme traitement d'appoint pour le traitement symptomatique de patients atteints d'angine de poitrine stable qui est insuffisamment contrôlée ou qui sont intolérants aux traitements antiangineux de première ligne (comme les bêtabloquants et les antagonistes du calcium).
- Corzyna peut être utilisé avec les bêtabloquants, les nitrates, les inhibiteurs calciques, le traitement antiplaquettaire, le traitement hypolipidémiant, les inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine et les inhibiteurs des récepteurs de l'angiotensine.
À la suite de l'examen de la documentation fournie dans la présentation, Santé Canada a approuvé l'indication suivante :
- Corzyna (comprimés à libération prolongée de ranolazine) est indiqué comme traitement d'appoint pour le traitement symptomatique des patients souffrant d'angine de poitrine stable et insuffisamment contrôlés ou intolérants aux traitements antiangineux de première intention (y compris les bêtabloquants et les inhibiteurs calciques).
Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Corzyna approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
Innocuité clinique
On a évalué le profil d'innocuité de la ranolazine à partir des références publiées et de l'expérience postcommercialisation.
Dans les essais cliniques contrôlés, les réactions indésirables les plus fréquemment signalées au traitement au moyen de la ranolazine étaient les étourdissements, les maux de tête, la constipation et les nausées. On a également observé des épisodes occasionnels d'hypotension et de syncope. De plus, on a signalé des prolongations de l'intervalle QTc et des événements rares de torsade de pointes dans l'expérience postcommercialisation.
Dans le cadre de l'essai clinique à double insu randomisé et contrôlé par placebo (MERLIN‑TIMI 36, décrit dans la section Efficacité clinique) mené auprès de 6 560 patients atteints d'un syndrome coronarien aigu, l'utilisation de la ranolazine n'a pas entraîné d'augmentation des résultats cardiaques indésirables. De même, au cours d'un autre essai clinique élargi (l'essai RIVER‑PCI) qui a évalué 2 651 patients atteints d'angine chronique stable et de revascularisation incomplète après une intervention coronarienne percutanée, les taux d'événements cardiovasculaires indésirables majeurs, de mortalité toutes causes confondues, d'accident vasculaire cérébral et d'hospitalisation pour insuffisance cardiaque ne différait pas entre les patients traités au moyen de la ranolazine et ceux traités à l'aide d'un placebo. Cependant, chez les patients âgés de 75 ans et plus, le taux d'événements cardiovasculaires indésirables majeurs a augmenté par rapport au placebo (RR 1,79; IC à 95 % : de 1,06 à 3,06; p = 0,03). Ces constatations et un avertissement pertinent ont été inclus dans la monographie de produit de Corzyna.
On a démontré que la ranolazine prolonge l'intervalle QTc proportionnellement à la dose et à la concentration. On a signalé des événements rares de torsade de pointes et de fibrillation ventriculaire au cours de l'utilisation post‑commercialisation. Un encadré « Mises en garde et précautions » est inclus dans la monographie de produit de Corzyna pour mettre en évidence l'effet de prolongation de l'intervalle QT de Corzyna et pour avertir qu'il ne faut pas dépasser des doses de 1 000 mg deux fois par jour. De plus, Corzyna est contre‑indiqué chez les patients qui sont traités avec des médicaments antiarythmiques qui ont des propriétés proéminentes de prolongation de l'intervalle QT et chez les patients traités avec de puissants inhibiteurs du CYP3A4. Des mises en garde visant à éviter l'utilisation de Corzyna chez les patients atteints du syndrome du QT long acquis, chez les patients atteints de la plupart des formes de syndrome du QT long congénital, et avec d'autres médicaments connus pour prolonger l'intervalle QT ou induire des torsades de pointes, ont également été incluses dans la monographie de produit de Corzyna.
On a observé des concentrations plasmatiques considérablement plus élevées de ranolazine chez des patients atteints d'insuffisance hépatique modérée. Certains patients atteints d'insuffisance rénale grave ont développé une insuffisance rénale aiguë après avoir reçu de la ranolazine. D'après ces données, l'utilisation de Corzyna est contre‑indiquée chez les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée à grave ainsi que chez les patients atteints d'insuffisance rénale grave.
Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Corzyna approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
7.2 Motifs non cliniques de la décision
Les données non cliniques fournies pour Corzyna (ranolazine) reposent sur des sources documentaires.
Les publications examinées ont indiqué le courant de sodium (INa) tardif cardiaque comme étant la principale cible de la ranolazine. Dans les bandes musculaires ventriculaires des cœurs humains présentant une insuffisance terminale et dans les myocytes cardiaques des cochons d'Inde, des lapins et des chiens, il a été démontré que la ranolazine cause une inhibition directe et indirecte de la concentration, de la tension et de la fréquence de l'INa tardif.
On a démontré les effets antiischémiques de la ranolazine dans les modèles de rat et de chien d'ischémie réversible. Chez les chiens, les effets antiischémiques se sont produits à des doses de ranolazine semblables aux doses thérapeutiques humaines. La ranolazine a augmenté le rendement cardiaque chez les chiens ayant une insuffisance cardiaque induite par des microemboliations en série, sans affecter la fréquence cardiaque, la pression artérielle, la contractilité ventriculaire gauche ou la résistance vasculaire systémique.
On sait que la ranolazine cause une inhibition dépendante de la concentration du canal potassium du gène humain apparenté au gène éther‑à‑go‑go (hERG) dans les systèmes d'expression hétérologues, avec une concentration inhibitrice de 20 % (CI20) et une concentration inhibitrice de 50 % (CI50) de 1,9 µM et de 8,3 µM respectivement. Le gène HERG encode la sous‑unité alpha de formation de pores du canal K+ humain rectifiant retardé rapide (IKr). La suppression du courant IKr fournit une explication mécanique de la prolongation de l'intervalle QT corrigé (QTc) observée avec la ranolazine chez l'humain.
D'après les publications présentées, la relation entre l'inhibition de l'INa tardif par la ranolazine et ses effets antiangineux n'est pas certaine. Par conséquent, on n'a pas déterminé le mécanisme des effets antiangineux de la ranolazine. Cependant, il est reconnu que les effets antiangineux de la ranolazine ne dépendent pas de la réduction de la fréquence cardiaque ou de la pression artérielle.
Les études de cancérogénicité chez les rats et les souris n'ont pas démontré le potentiel cancérogène de la ranolazine. Une étude publiée rapporte que la ranolazine favorise la formation de tumeurs et la progression vers la tumeur maligne lorsqu'elle est administrée à des souris transgéniques APC(min/+) à une dose de 30 mg/kg deux fois par jour. L'importance clinique de cette constatation n'est pas claire.
La ranolazine n'a pas présenté de génotoxicité au cours des essais effectués.
Dans les études sur les animaux, la ranolazine à des expositions de 1,5 fois (lapins) à 2 fois (rats) supérieures à l'exposition habituelle chez l'humain a eu des effets toxiques chez la mère, une déformation des sternèbres, et une croissance réduite des os chez la progéniture. Ces doses chez les rats et les lapins ont été associées à une augmentation de la mortalité chez les mères.
La monographie de produit de Corzyna présente les résultats des études non cliniques ainsi que les risques potentiels pour l'être humain. À la lumière de l'utilisation prévue de Corzyna, la présentation n'indique aucun problème pharmacologique ou toxicologique qui empêcherait l'autorisation du produit.
Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Corzyna approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
7.3 Motifs d'ordre qualitatif
L'information soumise sur les caractéristiques chimiques et la fabrication de Corzyna montre que la substance médicamenteuse et le produit pharmaceutique peuvent être fabriqués de façon à répondre systématiquement aux spécifications approuvées. Des études appropriées au développement et à la validation ont été menées, et des contrôles adéquats sont en place pour les procédés commerciaux.
D'après les données sur la stabilité soumises, la durée de conservation proposée de 24 mois est jugée acceptable lorsque le produit est entreposé à la température ambiante (entre 15 °C et 30 °C).
On estime que les limites proposées concernant les impuretés liées au médicament ont été raisonnablement qualifiées, c'est‑à‑dire qu'elles se situent dans les limites établies par l'International Council for Harmonisation et/ou qu'elles sont qualifiées à partir d'études toxicologiques.
Les installations participant à la production sont conformes aux bonnes pratiques de fabrication.
Tous les ingrédients non médicinaux (c'est‑à‑dire les excipients décrits précédemment) présents dans le produit pharmaceutique peuvent être utilisés dans les médicaments conformément au Règlement sur les aliments et drogues. Aucun excipient d'origine humaine ou animale n'est utilisé pour la fabrication du produit pharmaceutique.
Produits pharmaceutiques connexes
| Nom du produit | DIN | Entreprise | Ingrédient(s) actif(s) & concentration |
|---|---|---|---|
| CORZYNA | 02510219 | KYE PHARMACEUTICALS INC. | Ranolazine 500 MG |
| CORZYNA | 02510227 | KYE PHARMACEUTICALS INC. | Ranolazine 1000 MG |