Sommaire des motifs de décision portant sur Mektovi
Décisions d'examen
Le sommaire des motifs de décision explique les raisons pour lesquelles un produit a reçu une autorisation de vente au Canada. Le document comprend les considérations portant sur la réglementation, l’innocuité, l’efficacité et la qualité (sur le plan de la chimie et de la fabrication).
Type de produit:
- Ce document est une traduction française du document anglais approuvé.
Les sommaires des motifs de décision (SMD) présentent des renseignements sur l'autorisation initiale d'un produit. Le SMD portant sur Mektovi est accessible ci-dessous.
Activité récente relative à Mektovi
Les SMD relatifs aux médicaments autorisés après le 1er septembre 2012 seront mis à jour afin d'inclure des renseignements sous forme de tableau des activités postautorisation (TAPA). Le TAPA comprendra de brefs résumés d'activités telles que la présentation de demandes de nouvelles utilisations, ainsi que les décisions de Santé Canada (positives ou négatives). Les TAPA seront mis à jour régulièrement en ce qui a trait aux activités postautorisation tout au long du cycle de vie du produit.
Le tableau suivant décrit les activités postautorisation menées à l’égard de Mektovi, un produit dont l’ingrédient médicinal est binimétinib. Pour en savoir plus sur le type de renseignements présentés dans les TAPA, veuillez consulter la Foire aux questions : Phase II du projet de sommaires des motifs de décision (SMD) et à la liste des abréviations qui se trouvent dans les TAPA.
Pour de plus amples renseignements sur le processus de présentation de drogues, consultez le document intitulé 
Gestion des présentations et des demandes de drogues.
Mise à jour : 2023-07-12
Identification numérique de drogue (DIN) :
DIN 02513080 –15 mg binimétinib, comprimé, administration orale
Tableau des activités postautorisation (TAPA)
| Type et numéro d’activité ou de présentation | Date de présentation | Décision et date | Sommaire des activités |
|---|---|---|---|
| Avis de mise en marché d’un produit pharmaceutique (DIN 02513080) | Sans objet | Date de la première vente : 2021-07-05 | Le fabricant a informé Santé Canada de la date de la première vente conformément à la disposition C.01.014.3 du Règlement sur les aliments et drogues. |
| PDN Nº 237410 | 2020-03-20 | Délivrance d’un AC 2021-03-02 | Délivrance d’un AC relatif à une Présentation de drogue nouvelle. |
Sommaire des motifs de décision (SMD) portant sur Mektovi
SMD émis le : 2021-06-08
L'information suivante concerne la Présentation de drogue nouvelle pour Mektovi.
Binimétinib
Identification(s) numérique(s) de drogue(s):
- DIN 02513080 - comprimés de 15 mg de binimétinib, administration orale
Pfizer Canada ULC
Présentation de drogue nouvelle, numéro de contrôle : 237410
Le 2 mars 2021, Santé Canada a émis à l’intention de Pfizer Canada ULC un avis de conformité pour le produit pharmaceutique Mektovi.
L’autorisation de mise en marché s’appuie sur l’information portant sur la qualité (chimie et fabrication), ainsi que les études non cliniques (pharmacologie et toxicologie) et cliniques (pharmacologie, innocuité et efficacité) présentées. D’après l’évaluation des données reçues effectuée par Santé Canada, le profil avantages-effets nocifs-incertitudes de Mektovi, en association avec l’encorafénib, est favorable pour le traitement des patients atteints d’un mélanome non résécable ou métastatique porteur d’une mutation V600 du gène BRAF objectivée par une épreuve validée.
1 Sur quoi l'autorisation porte-t-elle?
Mektovi (binimétinib) est un inhibiteur de la protéine kinase. Il a été autorisé pour utilisation en association avec un autre inhibiteur de la protéine kinase, l’encorafénib, pour le traitement des patients atteints d’un mélanome non résécable ou métastatique porteur d’une mutation V600 du gène BRAF objectivée par une épreuve validée.
Les données cliniques appuyant l’utilisation de Mektovi pour le traitement des patients porteurs d’une mutation V600 du gène BRAF sont limitées aux patients porteurs de mutations V600E ou V600K.
L’innocuité et l’efficacité de Mektovi n’ont pas été établies chez les patients pédiatriques (âgés de moins de 18 ans). Par conséquent, Santé Canada n’a pas autorisé d’indication pour une utilisation chez des patients pédiatriques.
On n’a pas observé de différence globale dans l’innocuité ou l’efficacité de Mektovi administré en association avec l’encorafénib chez les patients âgés de plus de 65 ans comparativement aux patients plus jeunes.
Mektovi est contre-indiqué chez les patients qui présentent une hypersensibilité à ce médicament ou à tout autre ingrédient dans la formulation, y compris à tout ingrédient non médicinal ou à tout composant du contenant.
Mektovi a été autorisé selon les conditions d’utilisation décrites dans sa monographie de produit, en tenant compte des risques potentiels associés à l’administration du médicament.
Mektovi (15 mg de binimétinib) se présente sous forme de comprimé. En plus de l’ingrédient médicinal, le comprimé contient du dioxyde de silicium colloïdal, de la croscarmellose sodique, du lactose monohydraté, du stéarate de magnésium d’origine végétale et de la cellulose microcristalline. Le revêtement des comprimés contient de l’oxyde de fer jaune, de l’oxyde ferrosoferrique, du polyéthylèneglycol, de l’alcool de polyvinyle, du talc et du dioxyde de titane.
Pour de plus amples renseignements, veuillez consulter les sections Motifs d’ordre clinique, non clinique et qualitatif (caractéristiques chimiques et de fabrication).
Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter également la monographie de produit de Mektovi approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
2 Pourquoi Mektovi a-t-il été autorisé?
Santé Canada estime que Mektovi, en association avec l’encorafénib, a un profil avantages-effets nocifs-incertitudes favorable pour le traitement des patients atteints d’un mélanome non résécable ou métastatique porteur d’une mutation V600 du gène BRAF objectivée par une épreuve validée.
Les données cliniques appuyant l’utilisation de Mektovi pour le traitement des patients porteurs d’une mutation V600 du gène BRAF sont limitées aux patients porteurs de mutations V600E ou V600K.
Le mélanome est la forme la plus mortelle de cancer de la peau en raison de sa propension à se métastaser dans les organes vitaux, y compris le cerveau, les poumons, le foie et d’autres organes viscéraux. L’exposition à la lumière ultraviolette, y compris les antécédents de coups de soleil graves et l’exposition au bronzage intérieur, est parmi les facteurs de risque du mélanome. Les Caucasiens sont plus exposés au risque de développer un mélanome que les autres populations. Selon la Société canadienne du cancer, environ 8 200 Canadiens recevront un diagnostic de mélanome en 2021. On estime que plus de 1 000 Canadiens meurent chaque année du mélanome.
Environ 50 % des patients atteints d’un mélanome métastatique ont des mutations du gène BRAF (proto-oncogène B-Raf, sérine/théonine kinase). Plus de 95 % de ces mutations sont dans l’exon 15 du gène BRAF de la mutation V600 (l’acide aminé valine à la position 600). Les mutations V600 les plus courantes sont les mutations V600E et V600K, qui représentent respectivement de 66 % à 91 % et de 7 % à 30 % de toutes les mutations V600 du gène BRAF. Ces mutations mènent à l’activation constitutive de la protéine BRAF et à la transduction du signal en aval dans la voie de signalisation intracellulaire de la protéine kinase activée par les mitogènes (MAPK) (également appelée voie de signalisation RAS/RAF/MEK/ERK), favorisant la prolifération et la survie des cellules cancéreuses. Dans une étude prospective menée auprès de 197 patients atteints d’un mélanome métastatique, les mutations du gène BRAF ont été associées à des caractéristiques de mélanome à risque élevé, y compris la région troncale de la tumeur primaire, l’âge à l’apparition des premiers symptômes, l’absence de lésions cutanées chroniques et la survie raccourcie. Les options de traitement actuelles pour les patients atteints d’un mélanome avancé présentant une mutation V600 du gène BRAF comprennent des inhibiteurs du point de contrôle immunitaire et des combinaisons d’inhibiteurs de BRAF et de MEK.
Le binimétinib, l’ingrédient médicinal de Mektovi, est un inhibiteur non compétitif réversible de l’activité de la kinase régulée par le signal extracellulaire activé par mitogène (mitogen-activated extracellular signal regulated kinase, MEK) 1et MEK2. Les protéines de MEK sont des régulateurs en amont de la voie de la kinase liée au signal extracellulaire (ERK).
L’efficacité et l’innocuité cliniques de Mektovi en association avec l’encorafénib (un inhibiteur de BRAF) ont été appuyées par des données dérivées d’une étude pivot de phase III randomisée, contrôlée activement et ouverte (étude COLUMBUS), effectuée chez des patients atteints d’un mélanome non résécable ou métastatique porteur d’une mutation V600E ou V600K du gène BRAF. Les patients ont été répartis aléatoirement selon un ratio de 1:1:1 pour recevoir soit 45 mg de Mektovi deux fois par jour en association avec 450 mg d’encorafénib une fois par jour (groupe traité au moyen de Combo 450), avec 300 mg d’encorafénib une fois par jour (groupe traité au moyen de l’encorafénib) ou avec 960 mg de vemurafénib deux fois par jour (groupe de traitement au moyen de vemurafénib). Le traitement a continué jusqu’à la progression de la maladie ou jusqu’à ce qu’une toxicité inacceptable se produise.
Le principal paramètre d’efficacité était la survie sans progression, comme évaluée par un examen central indépendant à l’aveugle, pour les patients traités au moyen de Mektovi en association avec l’encorafénib comparativement aux patients traités à l’aide du vemurafénib. On a observé une amélioration statistiquement et cliniquement importante de la survie sans progression chez les patients traités au moyen de Combo 450 comparativement aux patients traités à l’aide du vemurafénib. Les temps de survie médians sans progression étaient de 14,9 mois (intervalle de confiance à 95 % [IC] : 11,0, 18,5) chez les patients traités au moyen de Combo 450 et de 7,3 mois (IC à 95 % : 5,6, 8,2) chez les patients traités à l’aide du vemurafénib, ce qui correspondait à un rapport de risque de 0,54 (IC à 95 % : 0,41, 0,71; log-rangs stratifié à un côté p < 0,001).
Les paramètres d’efficacité secondaires, y compris le taux de réponse objective, la durée de la réponse et la survie globale, même s’ils n’ont pas été mis à l’essai au cours de la stratégie d’analyse hiérarchique précisée par le protocole, appuyaient un avantage clinique du traitement Combo 450 comparativement au traitement à l’aide du vemurafénib.
Les données d’innocuité présentées provenant de l’étude de Columbus, fondées sur une durée médiane de traitement de 51,2 semaines pour le groupe traité au moyen du Combo 450 et de 27,1 semaines pour le groupe traité à l’aide du vemurafénib, étaient conformes aux données précédemment présentées pour les patients traités avec d’autres combinaisons d’inhibiteurs de MEK et de BRAF.
Chez les patients qui ont reçu Mektovi en association avec l’encorafénib, les réactions indésirables les plus courantes (observées chez au moins 20 % des patients) étaient la fatigue, les nausées, la diarrhée, les vomissements, la constipation, les douleurs abdominales, les maux de tête, les éruptions cutanées, l’hyperkératose, l’arthralgie, la myopathie et les troubles visuels.
Un encadré « Mises en garde et précautions importantes » a été inclus dans la monographie de produit de Mektovi afin de mettre en évidence les réactions indésirables importantes suivantes déterminées comme étant provoquées par Mektovi : dysfonction ventriculaire gauche, thromboembolie veineuse, hémorragies graves, décollement de l’épithélium pigmentaire rétinien et occlusion veineuse, pneumopathie interstitielle et rhabdomyolyse.
Pfizer Canada ULC a présenté à Santé Canada un plan de gestion des risques (PGR) relativement à Mektovi. Après examen, ce PGR a été jugé acceptable. Le PGR est destiné à décrire les problèmes d’innocuité connus ou possibles, à présenter le plan de surveillance prévu et, le cas échéant, à décrire les mesures qui seront mises en place pour réduire les risques liés au produit.
Les étiquettes interne et externe, la notice d’accompagnement et la section des renseignements pour les patients sur les médicaments de la monographie de produit de Mektovi qui ont été présentées répondent aux exigences réglementaires relatives à l’étiquetage, à l’utilisation d’un langage clair et aux éléments de conception.
Un examen de l’évaluation de la marque présentée, y compris des évaluations des attributs nominatifs à présentation et à consonance semblables, a été effectué et le nom proposé de Mektovi a été accepté.
Dans l’ensemble, le profil d’innocuité de Mektovi en association avec l’encorafénib est considéré comme acceptable pour la population de patients ciblée. Les problèmes d’innocuité relevés peuvent être gérés à l’aide de l’étiquetage et d’une surveillance adéquate. La monographie de produit de Mektovi comporte des mises en garde et des précautions appropriées pour répondre aux préoccupations d’innocuité identifiées.
Cette présentation de drogue nouvelle répond aux exigences des articles C.08.002 et C.08.005.1; par conséquent, Santé Canada a émis l’avis de conformité prévu à l’article C.08.004 du Règlement sur les aliments et drogues. Pour de plus amples renseignements, veuillez consulter les sections Motifs d’ordre clinique, non clinique et qualitatif (caractéristiques chimiques et de fabrication).
3 Quelles sont les étapes qui ont mené à l'autorisation de Mektovi?
Étapes importantes de la présentation: Mektovi
| Étape importante de la présentation | Date |
|---|---|
| Dépôt de la présentation | 2020-03-20 |
| Examen préliminaire | |
| Lettre d’acceptation à l’issue de l’examen préliminaire | 2020-05-07 |
| Examen | |
| Évaluation du plan de gestion des risques terminée | 2020-11-28 |
| Évaluation biopharmaceutique terminée | 2020-12-10 |
| Évaluation non clinique terminée | 2021-02-12 |
| Examen de l’étiquetage terminé | 2021-02-25 |
| Évaluation de la qualité terminée | 2021-02-26 |
| Évaluation clinique/médicale terminée | 2021-03-01 |
| Délivrance de l’Avis de conformité par le directeur général, Direction des produits thérapeutiques | 2021-03-02 |
La décision réglementaire canadienne portant sur l’examen clinique et non clinique de Mektovi est fondée sur une évaluation critique du dossier soumis à Santé Canada. Les examens effectués à l’étranger par l’Agence européenne des médicaments (EMA) et par la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis ont servi de références supplémentaires.
Pour de plus amples renseignements sur le processus de présentation de drogue, consulter la Ligne directrice de l’industrie : gestion des présentations de drogues et demandes.
4 Quelles mesures de suivi le promoteur prendra-t-il?
Les exigences en matière d’activités post-commercialisation sont décrites dans la Loi sur les aliments et drogues et le Règlement connexe.
6 Quels sont les autres renseignements disponibles à propos des médicaments?
Pour obtenir des renseignements à jour sur les produits pharmaceutiques, veuillez suivre les liens suivants :
- Consulter MedEffet Canada pour connaître les derniers avis, mises en garde et retraits concernant les produits commercialisés.
- Voir la Base de données des avis de conformité (AC) pour accéder à la liste des dates d’autorisation de tous les médicaments ayant reçu un AC depuis 1994.
- Consulter la Base de données sur les produits pharmaceutiques (BDPP) pour obtenir la dernière monographie de produit. La BDPP contient des renseignements précis sur les médicaments dont l’utilisation a été approuvée au Canada.
- Voir l’Avis de conformité avec conditions (AC-C) et les documents connexes pour les produits ayant reçu un AC en vertu de la Ligne directrice sur les avis de conformité avec conditions (AC-C), le cas échéant. En cliquant sur les liens correspondant au nom du produit (selon le cas), vous pouvez accéder à la fiche de renseignements, partie III – Renseignements pour les patients sur les médicaments, à l’avis d’admissibilité, et/ou à la « Lettre aux professionnels de santé ».
- Consulter le Registre des brevets pour obtenir la liste des brevets déposés relativement à des ingrédients médicinaux, le cas échéant.
- Consulter le Registre des drogues innovantes pour obtenir la liste des drogues admissibles à la protection des données en vertu de l’article C.08.004.1 du Règlement sur les aliments et drogues, le cas échéant.
7 Quelle est la justification scientifique sur laquelle s'est fondé Santé Canada?
7.1 Motifs cliniques de la décision
Pharmacologie clinique
On a étudié la pharmacocinétique du binimétinib, l’ingrédient médicinal de Mektovi, chez des patients en bonne santé et des patients atteints de tumeurs solides.
Après l’administration orale, au moins 50 % de la dose de binimétinib a été absorbée avec un temps médian jusqu’à la concentration plasmatique maximale observée (Tmax) de 1,6 heure. La demi-vie terminale (le coefficient de variation en pourcentage [CV %]) moyenne du binimétinib était de 3,5 heures (28,5 %) et l’élimination apparente moyenne (CV %) était de 20,2 L/h (24 %). Après un dosage deux fois par jour, le binimétinib a présenté une accumulation de 1,5 fois. L’exposition systémique au binimétinib est approximativement proportionnelle à la dose. L’apport alimentaire concomitant n’a pas d’effet important sur les propriétés pharmacocinétiques du binimétinib.
Le binimétinib est éliminé principalement par le métabolisme dans le foie. Dans une étude clinique spécialisée, une insuffisance hépatique légère n’a eu aucun effet cliniquement significatif sur l’exposition au binimétinib. Cependant, comparativement aux participants ayant une fonction hépatique normale, les participants atteints d’insuffisance hépatique modérée ou grave avaient une exposition totale au binimétinib deux fois plus élevée (mesurée par la surface sous la courbe de concentration en fonction du temps [SSC]) et une exposition au binimétinib libre trois fois plus élevée. Mektovi associé à l’encorafénib n’est pas recommandé chez les patients atteints d’insuffisance hépatique modérée ou grave.
Le binimétinib est métabolisé principalement par glucuroconjugaison, induite par l’enzyme uridine diphosphate glucuronosyltransférase 1A1 (UGT1A1). Les différents génotypes UGT1A1 et le tabagisme (un inducteur UGT1A1 établi) n’ont pas d’effet cliniquement important sur l’exposition au binimétinib. On n’a observé aucune différence dans l’exposition au binimétinib lorsque le binimétinib est coadministré avec l’encorafénib (un inhibiteur de l’UGT1A1). Les simulations pharmacocinétiques fondées sur la physiologie prédisent un faible potentiel d’interactions médicamenteuses cliniquement importantes entre le binimétinib et l’atazanavir (un inhibiteur de l’UGT1A1). Étant donné que cela n’a pas été évalué au cours d’une étude clinique officielle, les inducteurs ou inhibiteurs de l’UGT1A1 devraient être administrés avec prudence.
Le binimétinib a une élimination rénale limitée (6,5 % de binimétinib est excrété sans modification dans l’urine). Au cours d’une étude clinique spécialisée, on n’a observé aucun changement cliniquement important de l’exposition au binimétinib chez les participants atteints d’insuffisance rénale grave (taux estimé de filtration glomérulaire ≤ 29 ml/min/1,73 m2) comparativement aux participants ayant une fonction rénale normale. Aucun ajustement de dose n’est recommandé pour les patients atteints d’insuffisance rénale au niveau de référence.
Dans les analyses pharmacocinétiques de la population, l’âge (de 20 à 94 ans), le sexe ou le poids corporel (de 42 à 168 kg) n’a pas eu d’effet cliniquement important sur l’exposition systémique au binimétinib.
Le binimétinib administré seul n’est pas associé à une prolongation de l’intervalle QT à la dose thérapeutique recommandée. L’ajout de binimétinib a atténué certaines toxicités de l’encorafénib, probablement en bloquant l’activation paradoxale de la voie de signalisation intracellulaire de la protéine kinase activée par les mitogènes (MAPK) induite par l’encorafénib.
Dans l’ensemble, les données de pharmacologie clinique appuient l’utilisation prévue de Mektovi en association avec l’encorafénib pour l’indication précisée.
Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit de Mektovi approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
Efficacité clinique
L’efficacité cliniques de Mektovi en association avec l’encorafénib a été évalué au cours d’une étude pivot de phase III randomisée, contrôlée activement et ouverte (étude COLUMBUS), effectuée chez des patients atteints d’un mélanome non résécable ou métastatique porteur d’une mutation V600E ou V600K du gène BRAF. Les patients inscrits ont été autorisés à recevoir une immunothérapie en situation adjuvante et une gamme antérieure d’immunothérapie pour une maladie non résécable localement avancée ou métastatique. L’utilisation préalable d’inhibiteurs de BRAF ou d’inhibiteurs de MEK n’était pas autorisée. Les patients ont été répartis aléatoirement (1:1:1) pour recevoir soit 45 mg de Mektovi deux fois par jour en association avec 450 mg d’encorafénib une fois par jour (groupe traité au moyen de Combo 450 mg), avec 300 mg d’encorafénib une fois par jour (groupe traité au moyen de l’encorafénib) ou avec 960 mg de vemurafénib deux fois par jour (groupe de traitement au moyen de vemurafénib). Le traitement a continué jusqu’à la progression de la maladie ou jusqu’à ce qu’une toxicité inacceptable se produise.
Le principal paramètre d’efficacité était la survie sans progression, comme évaluée par un examen central indépendant à l’aveugle, pour les patients traités au moyen de Mektovi en association avec l’encorafénib comparativement aux patients traités à l’aide du vemurafénib. Les autres mesures d’efficacité comprenaient la survie globale, le taux de réponse objective et la durée de la réponse, qui ont également été évalués par un examen central indépendant à l’aveugle.
L’étude a démontré une amélioration statistiquement et cliniquement importante de la survie sans progression chez les patients traités au moyen de Combo 450 comparativement aux patients traités à l’aide du vemurafénib. Les temps de survie médians sans progression étaient de 14,9 mois (intervalle de confiance à 95 % [IC] : 11,0, 18,5) chez les patients traités au moyen de Combo 450 et de 7,3 mois (IC à 95 % : 5,6, 8,2) chez les patients traités à l’aide du vemurafénib, ce qui correspondait à un rapport de risque (RR) de 0,54 (IC à 95 % : 0,41, 0,71; log-rank stratifié à un côté p < 0,001).
Le taux de réponse objective confirmé par un examen central était de 63,0 % (IC à 95 % : 55,8 %, 69,9 %) dans le groupe de traitement du Combo 450, comparativement à 40,3 % (IC à 95 % : 33,3 %, 47,6 %) dans le groupe de traitement du vemurafénib.
Les réponses étaient durables, avec une durée médiane de réponse confirmée par examen central de 16,6 mois (IC à 95 % : 12,2, 20,4) chez les patients traités au moyen de Combo 450 et de 12,3 mois (IC à 95 % : 6,9, 16,9) chez les patients traités à l’aide du vemurafénib.
Dans une analyse provisoire du paramètre de survie globale, effectuée conformément au protocole d’étude lorsqu’on a observé 232 événements dans les groupes traités au moyen du Combo 450 et du vemurafénib combinés, les données sur la survie globale ont été analysées de façon descriptive sans analyse de l’importance statistique officielle, en raison des règles d’analyse hiérarchique précisées par le protocole. On a observé une réduction estimée de 39 % du risque de décès chez les patients répartis aléatoirement dans le groupe traité au moyen du Combo 450 comparativement à ceux répartis aléatoirement dans le groupe traité à l’aide du vemurafénib (RR = 0,61; IC à 95 % : 0,47, 0,79), avec une survie globale médiane (IC à 95 %) de 33,6 mois (24,4, 39,2) et de 16,9 mois (14,0, 24,5), respectivement.
Indication
La Présentation de drogue nouvelle relative à Mektovi a été initialement déposée par le promoteur pour l’indication suivante :
- Mektovi (binimétinib), en association avec l’encorafénib, est indiqué pour le traitement des patients atteints d’un mélanome non résécable ou métastatique porteur d’une mutation V600 du gène BRAF.
Après examen des données présentées, Santé Canada a révisé l’indication proposée pour : i) faire référence à une analyse validée de détection des mutations V600 du gène BRAF et ii) inclure une mise en garde tenant compte de la population de patients étudiée. Par conséquent, Santé Canada a approuvé l’indication suivante :
- Mektovi, en association avec l’encorafénib, est indiqué pour le traitement des patients atteints d’un mélanome non résécable ou métastatique porteur d’une mutation V600 du gène BRAF objectivée par une épreuve validée.
- Les données cliniques appuyant l’utilisation de Mektovi pour le traitement des patients porteurs d’une mutation V600 du gène BRAF sont limitées aux patients porteurs d’une mutation V600E ou V600K.
Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Mektovi approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
Innocuité clinique
L’évaluation de l’innocuité de Mektovi en association avec l’encorafénib est fondée principalement sur des données provenant de 192 patients atteints d’un mélanome non résécable ou métastatique porteur d’une mutation V600 du gène BRAF qui ont été traités avec Mektovi (45 mg deux fois par jour) en association avec l’encorafénib (450 mg une fois par jour) au cours de l’étude randomisée, ouverte et contrôlée activement COLUMBUS (décrite dans la section Efficacité clinique). En fonction d’une durée médiane de traitement de 51,2 semaines, les données sur l’innocuité étaient conformes aux données précédemment présentées pour les patients traités avec d’autres combinaisons d’inhibiteurs de MEK et de BRAF.
Chez les patients qui ont reçu Mektovi en association avec l’encorafénib, les réactions indésirables les plus courantes (observées chez au moins 20 % des patients) étaient la fatigue, les nausées, la diarrhée, les vomissements, la constipation, les douleurs abdominales, les maux de tête, les éruptions cutanées, l’hyperkératose, l’arthralgie, la myopathie et les troubles visuels.
Les toxicités importantes détectées associées à Mektovi comprennent le dysfonction ventriculaire gauche, la thromboembolie veineuse, les hémorragies graves, le décollement de l’épithélium pigmentaire rétinien et l’occlusion veineuse, la pneumopathie interstitielle et la rhabdomyolyse.
Moins de patients recevant Mektovi en association avec l’encorafénib (57,8 %) ont connu des événements indésirables de niveau 3/4 comparativement aux patients recevant le vemurafénib (63,4 %).
Une proportion légèrement plus élevée de patients du groupe traité à l’aide du vemurafénib (37,1 %) ont connu au moins un événement indésirable grave comparativement au groupe traité au moyen de Mektovi en association avec l’encorafénib (34,4 %). Les événements indésirables graves les plus souvent signalés dans le groupe traité au moyen de Mektovi en association avec l’encorafénib étaient la pyrexie, les douleurs abdominales, l’anémie, les lésions rénales aiguës, l’hémorragie cérébrale, la détérioration générale de la santé physique, la pneumonie, l’embolie pulmonaire et les vomissements.
Des réactions indésirables nécessitant des interruptions de dose de Mektovi se sont produites chez 33 % des patients recevant Mektovi en association avec l’encorafénib. Les interruptions de dose étaient le plus souvent dues à une dysfonction ventriculaire gauche (6 %) et à une rétinopathie séreuse (5 %).
Des réactions indésirables menant à des réductions de dose de Mektovi se sont produites chez 19 % des patients recevant Mektovi en association avec l’encorafénib. Les réactions indésirables les plus courantes qui ont entraîné une réduction de la dose ont été le dysfonction ventriculaire gauche (3 %), la rétinopathie séreuse (3 %) et la colite (2 %).
Les réactions indésirables ont mené à l’interruption permanente de Mektovi chez 5 % des patients recevant Mektovi en association avec l’encorafénib. Les hémorragies (2 %) et les maux de tête (1 %) étaient les réactions indésirables les plus courantes nécessitant l’interruption permanente de Mektovi.
Des mises en garde et des mesures de précaution appropriées, y compris des recommandations pour des modifications de la dose, sont en place dans la monographie de produit Mektovi pour répondre aux préoccupations en matière d’innocuité. Un encadré « Mises en garde et précautions importantes » met en évidence les réactions indésirables importantes suivantes déterminées comme étant provoquées par Mektovi : dysfonction ventriculaire gauche, thromboembolie veineuse, hémorragies graves, décollement de l’épithélium pigmentaire rétinien et occlusion veineuse, pneumopathie interstitielle et rhabdomyolyse.
Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Mektovi approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
7.2 Motifs non cliniques de la décision
Le binimétinib, l’ingrédient médicinal de Mektovi, est un inhibiteur non compétitif réversible de l’activité de la kinase régulée par le signal extracellulaire activé par mitogène (mitogen-activated extracellular signal regulated kinase, MEK) 1et MEK2. Les protéines de MEK sont des régulateurs en amont de la voie de la kinase liée au signal extracellulaire (ERK).
In vitro, dans des systèmes acellulaires, le binimétinib a inhibé la phosphorylation de l’ERK. Dans les cellules cultivées, le binimétinib a inhibé la phosphorylation dépendant de MEK et la viabilité de lignées de cellules de mélanome humain exprimant une mutation du gène BRAF.
In vivo, le binimétinib a inhibé la phosphorylation de la protéine kinase ERK et la croissance tumorale dans des modèles de xénogreffes du mélanome humain porteur d’une mutation du gène BRAF.
Le binimétinib (un inhibiteur de MEK) et l’encorafénib (un inhibiteur de BRAF) ciblent deux protéines kinase distinctes de la voie de signalisation du RAS/RAF/MEK/ERK. Comparativement à l’un de ces deux médicaments lorsqu’il est administré seul, la combinaison ces deux médicaments s’est traduite par une augmentation de l’activité antiproliférative in vitro à l’égard des lignées cellulaires porteuses d’une mutation du gène BRAF et par une augmentation de l’activité antitumorale dans des modèles in vivo de xénogreffe de mélanome humain porteur de la mutation V600E du gène BRAF. En outre, l’association du binimétinib et de l’encorafénib a retardé l’apparition d’une résistance chez les souris nues ayant reçu une xénogreffe de mélanome humain porteur de la mutation V600E du gène BRAF.
Les évaluations toxicologiques du binimétinib ont été effectuées chez des rats et des singes. Chez les rats, le principal organe cible de la toxicité était la peau, conformément aux réactions dermatologiques graves signalées cliniquement. Le principal organe cible de toxicité chez les singes était le tractus gastro-intestinal.
On n’a mené aucune étude de carcinogénicité sur le binimétinib. Dans les études de génotoxicité standard, le binimétinib n’a pas présenté de génotoxicité.
Dans les études de toxicité reproductive, l’administration de binimétinib à des rates gestantes au cours de la période d’organogenèse a entraîné une toxicité pour la mère, une diminution des poids fœtaux et une augmentation des variations d’ossification à des doses ≥ 30 mg/kg/jour (environ 37 fois l’exposition humaine obtenue à la dose clinique recommandée de 45 mg deux fois par jour). Chez les lapines gestantes, l’administration de binimétinib pendant la période d’organogenèse a entraîné une toxicité maternelle, une diminution du poids corporel fœtal, une augmentation des malformations et une augmentation de la perte après implantation, y compris la perte totale de grossesse à des doses ≥ 10 mg/kg/jour (environ cinq fois l’exposition humaine obtenue à la dose clinique recommandée de 45 mg deux fois par jour). Une augmentation significative de l’incidence de la communication interventriculaire et des altérations du tronc pulmonaire a été observée lorsque le binimétinib a été administré à la dose de 20 mg/kg/jour (dose associée à une exposition moins de huit fois supérieure à celle observée chez l’humain à la dose clinique recommandée, soit 45 mg deux fois par jour).
La monographie de produit de Mektovi présente les résultats des études non cliniques ainsi que les risques potentiels pour l’être humain. Compte tenu de l’utilisation prévue de Mektovi, en association avec l’encorafénib, la présentation n’indique aucun problème pharmacologique ou toxicologique qui empêcherait l’autorisation du produit.
Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Mektovi approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
7.3 Motifs d'ordre qualitatif
L’information soumise sur les caractéristiques chimiques et la fabrication de Mektovi montre que la substance médicamenteuse et le produit pharmaceutique peuvent être fabriqués de façon à répondre systématiquement aux spécifications approuvées. Des études appropriées au développement et à la validation ont été menées, et des contrôles adéquats sont en place pour les procédés commerciaux. Les modifications apportées au procédé de fabrication et à la formulation effectuées tout au long du développement du produit pharmaceutique ont été examinées et jugées acceptables. D’après les données sur la stabilité soumises, la durée de conservation proposée de 60 mois est jugée acceptable lorsque le produit est entreposé à la température ambiante (entre 15 ºC et 30 ºC).
On estime que les limites proposées concernant les impuretés liées au médicament ont été raisonnablement qualifiées (c’est-à-dire qu’elles se situent dans les limites établies par l’International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use).
Les installations participant à la production sont conformes aux bonnes pratiques de fabrication.
Tous les ingrédients non médicinaux (décrits précédemment) présents dans le produit pharmaceutique sont autorisés en vertu du Règlement sur les aliments et drogues pour usage dans les médicaments. L’excipient de lactose monohydraté est dérivé de lait obtenu d’animaux sains sous les mêmes conditions que du lait recueilli aux fins de consommation humaine. Des renseignements satisfaisants ont été fournis pour établir que cet excipient ne pose pas un risque de contamination par des agents d’encéphalopathie spongiforme transmissible.
Produits pharmaceutiques connexes
| Nom du produit | DIN | Entreprise | Ingrédient(s) actif(s) & concentration |
|---|---|---|---|
| MEKTOVI | 02513080 | PFIZER CANADA ULC | Binimétinib 15 MG |