Sommaire des motifs de décision portant sur Enhertu

Pharmacologie clinique

Enhertu (trastuzumab déruxtécan) est un conjugué anticorps-médicament ciblant HER2 constitué de trois composants :

1. un anticorps monoclonal humanisé de type immunoglobuline G1 (IgG1) anti-HER2 ayant la même séquence d’acides aminés que le trastuzumab, lié par covalence à
2. un inhibiteur de la topoïsomérase I, dérivé de l’exatécan par un
3. segment de liaison clivable à base de tétrapeptides.

Le déruxtécan est composé du segment de liaison et de l’inhibiteur de la topoïsomérase I. Enhertu présente une activité antitumorale spécifique à HER2 grâce à un mécanisme d’action qui combine la spécificité de l’anticorps monoclonal et la large cytotoxicité de la drogue libérée. Après s’être lié au domaine extracellulaire HER2 des cellules tumorales cibles, Enhertu est internalisé et clivé par des enzymes lysosomales exprimées préférentiellement dans les cellules tumorales. Le composant inhibiteur de la topoisomérase I à perméabilité membranaire endommage l’acide désoxyribonucléique (ADN) et cause la mort cellulaire par apoptose. Par ailleurs, Enhertu présente une inhibition de la phosphorylation de la protéine kinase B (Akt) induite par HER2 et une activité cytotoxique cellulaire dépendante des anticorps grâce à l’anticorps monoclonal.

La pharmacocinétique du trastuzumab déruxtécan et de son métabolite actif libéré (MAAA-1181a) a été caractérisée dans cinq études cliniques. L’administration intraveineuse de trastuzumab déruxtécan a entraîné un taux de plasma involontaire, mais faible du médicament cytotoxique libéré, qui était directement proportionnel à la quantité de trastuzumab déruxtécan en perfusion.

Une analyse pharmacocinétique de population a consisté en un modèle à deux segments du médicament intact, fournissant une injection pseudo-sous-cutanée dans un modèle segmenté du métabolite actif, avec une élimination linéaire et variable dans le temps. Le programme de modélisation non linéaire à effets mixtes a présenté un rétrécissement important de certains des paramètres, de sorte que le modèle final a été jugé trop rudimentaire pour permettre la détermination de la posologie recommandée de 5,4 mg/kg toutes les 3 semaines. La dose recommandée était principalement soutenue par les données d’efficacité et d’innocuité.

Le traitement avec toute protéine thérapeutique s’accompagne du risque d’immunogénicité, c’est-à-dire du développement d’anticorps-médicament (ADA) qui ont le potentiel de neutraliser l’activité biologique du médicament. L’incidence des ADA était faible. Quatre (0,6 %) patientes ont présenté un ADA lié au traitement. L’impact des ADA sur la pharmacocinétique du trastuzumab, du déruxtécan et du MAAA-1181a n’est pas connu en raison du nombre limité de patientes présentant des ADA positifs. 

Allongement de l’intervalle QT

Dans une étude de phase I, ouverte, à un seul bras, portant sur l’administration d’Enhertu à des patientes (n = 49) atteintes d’un cancer du sein HER2 inopérable ou métastatique, aucune augmentation moyenne importante de l’intervalle QTc par rapport à la ligne de base (c’est-à-dire >20 ms) n’a été détectée après le traitement par Enhertu à la dose de 6,4 mg/kg toutes les 3 semaines (1,2 fois supérieure à la dose recommandée) au cycle 1 ou au cycle 3, 7 heures après la dose.

Dans une étude distincte (étude A104), 2/40 (5,0 %) des patientes ont présenté une augmentation de l’intervalle QTc > 30 ms pendant l’étude et aucun patient de l’une ou l’autre cohorte n’a présenté une augmentation de l’intervalle QTc > 60 ms. Un patient (2,5 %) a présenté un QTcF > 480 ms. Cette observation est considérée comme cliniquement significative pour les patientes recevant une dose de 5,4 mg/kg.

Il a été demandé au promoteur de surveiller et d’analyser le risque d’allongement de l’intervalle QT dans les études cliniques en cours sur Enhertu et dans le cadre de la post-commercialisation.

Interactions médicamenteuses

Le ritonavir et l’itraconazole n’ont pas affecté les paramètres d’exposition d’Enhertu ou de l’inhibiteur de la topoisomérase I libéré.

Aucun ajustement de la dose n’est nécessaire lors de la coadministration d’Enhertu avec des médicaments qui sont des inhibiteurs du polypeptide de transport des anions organiques 1B (OATP1B) ou du cytochrome P450 (CYP) 3A.

Les données pharmacologiques cliniques appuient l’utilisation d’Enhertu pour l’indication recommandée. Pour plus de détails, veuillez consulter la monographie de produit d’Enhertu, approuvée par Santé Canada et disponible dans la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Les données pharmacologiques cliniques appuient l’usage d’Enhertu pour l’indication recommandée. Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit d’Enhertu approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Efficacité clinique

L’efficacité et l’innocuité d’Enhertu pour le traitement des patientes adultes atteintes d’un cancer du sein du récepteur 2 du facteur de croissance épidermique humain (HER2) positif inopérable ou métastatique qui ont déjà reçu un traitement par trastuzumab emtansine (T-DM1) ont été évaluées dans l’étude pivot de phase II U201 et l’étude de soutien de phase I J101.

Étude pivot

L’étude pivot U201 était une étude de phase II, en deux parties, multicentrique et ouverte, menée auprès de 253 patientes inscrites et traités dans l’un des soixante-douze sites de l’étude en Asie, en Europe et aux États-Unis. Cette étude en deux parties a été conçue pour justifier la dose recommandée d’Enhertu et pour étudier de manière plus approfondie son innocuité et son efficacité chez les patientes atteintes d’un cancer du sein HER2 positif inopérable ou métastatique qui ont déjà reçu un traitement par trastuzumab emtansine (T-DM1). La partie 1 de l’étude était randomisée et se composait de deux étapes : une étape pharmacocinétique et une étape de détermination de la dose. La partie 2 n’était pas randomisée, et toutes les patientes ont reçu Enhertu à la dose recommandée déterminée dans la partie 1.

L’étude a porté sur des patientes adultes atteintes d’un cancer du sein HER2 positif inopérable ou métastatique qui ont déjà reçu un traitement par T-DM1. Les patientes avaient reçu au moins deux traitements antérieurs contre HER2, dont le T-DM1 (100 %), le trastuzumab (100 %) et le pertuzumab (65,8 %). Des échantillons archivés de tumeurs mammaires étaient requis afin de confirmer la positivité pour HER2, définie comme un score de 3+ par immunohistochimie (IHC) ou un résultat positif par hybridation in-situ (ISH). Étaient exclues de l’étude les patientes ayant des antécédents de pneumopathie interstitielle traitée ou de pneumopathie interstitielle au moment de la sélection, les patientes présentant des métastases cérébrales symptomatiques n’ayant pas été traitées et les patientes ayant des antécédents de cardiopathie cliniquement importante. Enhertu a été administré par perfusion intraveineuse à une dose de 5,4 mg/kg une fois toutes les 3 semaines jusqu’à la progression de la maladie, jusqu’au décès, jusqu’au retrait du consentement ou jusqu’à l’apparition d’effets toxiques inacceptables.

Les caractéristiques démographiques et de la maladie de base des patientes incluse dans l’étude étaient les suivantes : âge médian de 55 ans (plage de 28 à 96); sexe féminin (100 %); race blanche (54,9 %), asiatique (38,0 %) et noire ou afro-américaine (2,2 %); indice fonctionnel ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0 (55,4 %) ou de 1 (44,0 %); positivité pour les récepteurs hormonaux (52,7 %); présence d’une maladie viscérale (91,8 %); présence de métastases cérébrales stables (13 %); nombre médian de traitements antérieurs dans un contexte de maladie métastatique : 5 (plage de 2 à 17); somme des diamètres des lésions cibles (< 5 cm : 42,4 %, ≥ 5 cm : 50,0 %). Les données démographiques et les caractéristiques initiales de la maladie des patientes incluse dans l’étude ont été considérées comme étant généralement représentatives des patientes canadiennes, à l’exception du fait que les patientes inscrites avaient tendance à avoir un bon état de rendement et des comorbidités moins importantes du fait qu’elles répondaient aux critères d’admissibilité de l’étude. Les hommes étaient admissibles selon le protocole, mais n’ont pas été inscrits à l’étude, probablement en raison de l’incidence relativement faible du cancer du sein chez les hommes. Étant donné que les hommes atteints d’un cancer du sein HER2 positif sont généralement pris en charge de la même manière que les femmes, les données cliniques issues des études sur le cancer du sein pour Enhertu peuvent être généralisées aux hommes.

La fin de la collecte des données pour l’analyse primaire a eu lieu lorsque toutes les patientes avaient au moins 6 mois de suivi ou avaient abandonné l’étude. Au moment de la fin de la collecte des données, la durée médiane de l’étude (intervalle entre la dernière visite de suivi et la première dose), toutes doses confondues, était de 7,8 mois (intervalle : 0,7 à 17,2 mois). 

Le critère principal d’efficacité était le taux de réponse objective confirmée, évalué par une revue centrale indépendante sur la base des numérisations de tumeurs dans la population à traiter. Le taux de réponse objective a été défini comme la proportion de patientes ayant obtenu une meilleure réponse globale de type réponse complète ou réponse partielle, avec confirmation de la réponse, selon les critères RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) version 1.1. Un critère secondaire clé était la durée de la réponse.

Les résultats de l’étude ont démontré que chez les 184 patientes recrutées pour recevoir Enhertu à 5,4 mg/kg une fois toutes les 3 semaines, le taux de réponse objective confirmée était de 60,9 % (intervalle de confiance [IC] à 95 % : 53,4, 68,0) et la durée médiane de la réponse était de 14,8 mois (IC à 95 % : 13,8, 16,9). La survie sans progression et la survie globale ont également été mesurées dans l’étude; cependant, les résultats de ces paramètres sont difficiles à interpréter sans inférence statistique et sans traitement de comparaison.

Étude à l’appui

L’étude J101 était une étude de phase I en deux parties (escalade de la dose suivie d’une expansion de la dose), multicentrique, non randomisée, ouverte, à doses multiples, première étude sur des cas humains d’Enhertu, avec des sites d’étude au Japon et aux États-Unis. La partie d’augmentation de la dose (partie 1, 27 patientes) était destinée à identifier la dose maximale tolérée et la dose recommandée d’Enhertu. La partie ultérieure d’extension de la dose (partie 2, 265 patientes) avait pour but d’évaluer davantage l’innocuité, la tolérance et l’efficacité du trastuzumab déruxtécan aux deux doses sélectionnées dans la partie 1 (5,4 mg/kg et 6,4 mg/kg).

Dans l’étude J101, l’analyse primaire d’efficacité a été effectuée sur l’ensemble d’analyse des patientes inscrites (population à traiter), qui comprenait toutes les patientes enregistrées atteintes d’un cancer du sein HER2 positif métastatique qui ont reçu une dose de 5,4 mg/kg d’Enhertu soit dans la partie d’escalade de la dose, soit dans la partie extension de la dose à l’étude. En incluant tous les types de tumeurs et toutes les doses dans l’escalade et l’expansion de la dose, 292 patientes ont été inscrites dans l’étude. Sur ces 292 patientes, 51 patients atteints d’un cancer du sein HER2 positif métastatique ont été recrutés et affectés à recevoir 5,4 mg/kg d’Enhertu. Parmi ces patients, 50/51 (98,0 %) étaient des femmes; l’âge médian était de 58,0 ans (intervalle : de 28 à 77), avec 34/51 (66,7 %) patients de moins de 65 ans et 17/51 (33,3 %) patients de 65 ans et plus. Le statut de performance de l’Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) était de 0 pour 33/51 (64,7 %) patients et de 1 pour 17/51 (33,3 %) patients; aucun patient n’avait un ECOG PS de 2 conformément au protocole. Trente-deux des 51 patients (62,7 %) étaient positifs aux récepteurs hormonaux (RH), 31/51 (60,8 %) étaient positifs aux récepteurs d’œstrogènes et 21/51 (41,2 %) étaient positifs aux récepteurs de progestérone.

Dans l’ensemble, les résultats d’efficacité de l’étude J101 étaient généralement conformes à ceux de l’étude pivot. Le taux de réponse objective confirmée basé sur la revue centrale indépendante était de 51,0 % (IC 95 % : 36,6, 65,2), avec 26/51 patients présentant une réponse : 2/51 (3,9 %) patients ont eu une meilleure réponse globale (MRG) confirmée de réponse complète (RC) et 24/51 (47,1 %) patiente ont eu une MRG confirmée par réponse partielle. 

Pour faciliter l’interprétation des résultats d’efficacité des études U201 et J101, le promoteur a effectué deux analyses : 1) une analyse des données réelles dans une cohorte de patients correspondant aux caractéristiques des patientes de l’étude U201, et 2) une revue systématique des études publiées chez les patients atteints d’un cancer du sein HER2 positif inopérable ou métastatique ayant déjà reçu un ou plusieurs traitements. Le taux de réponse objective était de 12,2 % dans la cohorte d’appariement dans le monde réel et variait de 8 % à 47 % dans les études incluses dans l’analyse documentaire du promoteur.

En comparaison, Enhertu en monothérapie à la dose recommandée a démontré des taux de réponse objective numériquement plus élevés dans les études U201 et J101, indiquant qu’Enhertu a le potentiel de fournir une augmentation significative de l’efficacité. Par conséquent, les résultats d’efficacité, principalement le taux de réponse objective, soutenus par les preuves de durabilité sont considérés comme des preuves d’efficacité prometteuses.

Indication

La présentation de drogue nouvelle relative à Enhertu a été initialement déposée par le promoteur pour l’indication suivante :

Enhertu (trastuzumab déruxtécan) en monothérapie est indiqué pour le traitement des patientes adultes atteintes d’un cancer du sein HER2 positif inopérable ou métastatique qui ont déjà reçu au moins deux traitements à base d’anti-HER2.

Santé Canada a recommandé que la population cible de l’indication soit modifiée pour inclure les patientes ayant déjà reçu un traitement par T-DM1. Cette description correspond mieux aux critères d’admissibilité de l’étude pivot et clarifie la place thérapeutique d’Enhertu, c’est-à-dire après le traitement par T-DM1. Le promoteur a accepté cette recommandation. Par conséquent, Santé Canada a approuvé l’indication suivante : 

Enhertu (trastuzumab déruxtécan) en monothérapie est indiqué pour le traitement des patientes adultes atteintes d’un cancer du sein HER2 positif inopérable ou métastatique qui ont déjà reçu un traitement par trastuzumab emtansine (T-DM1).

Analyse globale de l’efficacité

Enhertu représente une nouvelle option thérapeutique pour les patientes adultes atteintes d’un cancer du sein HER2 positif inopérable ou métastatique qui ont déjà reçu un traitement par T-DM1. Sur la base des preuves examinées, le profil avantages-risque est considéré comme favorable pour Enhertu dans les conditions d’utilisation recommandées.

Le bénéfice clinique d’Enhertu dans les conditions d’utilisation recommandées doit être confirmé sur la base des résultats de l’étude de phase III en cours U301 qui compare Enhertu 5,4 mg/kg trois fois par semaine à un traitement comparatif choisi par le chercheur dans une population de patientes semblable à celle de l’étude U201.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit d’Enhertu approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Innocuité clinique

L’évaluation de l’innocuité d’Enhertu repose principalement sur les données d’une analyse groupée de 234 patientes atteintes d’un cancer du sein HER2 positif inopérable ou métastatique ayant reçu au moins une dose d’Enhertu à 5,4 mg/kg dans les études U201 et J101 (décrites dans la section Efficacité clinique).

Les réactions indésirables les plus fréquentes (survenues avec une fréquence ≥ 20 %) ont été les nausées, la fatigue, les vomissements, l’alopécie, la constipation, la diminution de l’appétit, l’anémie, la diminution du nombre de neutrophiles, la diarrhée, la toux, la leucopénie, les céphalées et la diminution du nombre de plaquettes. Des réactions indésirables graves sont survenues chez 20 % des patientes recevant Enhertu. Les réactions indésirables graves survenues chez > 1 % des patientes ayant reçu Enhertu ont été une pneumopathie interstitielle, des vomissements, des nausées et une hypokaliémie. Des décès dus à des événements indésirables sont survenus chez 5,1 % des patientes, dont 2,6 % des patientes ayant développé une pneumopathie interstitielle (2,6 %).

Des interruptions de dose dues à des réactions indésirables sont survenues chez 25 % des patientes traitées par Enhertu. Les réactions indésirables les plus fréquentes (> 2 %) associées à une interruption de dose ont été la neutropénie (14,5 %), l’anémie (3,4 %), l’infection des voies respiratoires supérieures (3,0 %), la leucopénie (3,0 %), la pneumopathie interstitielle (2,6 %), la thrombocytopénie (2,6 %) et la fatigue (2,1 %). Des réductions de dose sont survenues chez 15 % des patientes traitées par Enhertu. Les réactions indésirables les plus fréquentes (> 2 %) associées à une réduction de dose étaient la fatigue (3,8 %), les nausées (3,4 %) et la neutropénie (3,4 %). L’arrêt du traitement en raison d’une réaction indésirable est survenu chez 11 % des patientes traitées par Enhertu. La réaction indésirable la plus fréquente (> 2 %) associée à un arrêt définitif était la pneumopathie interstitielle (9,4 %).

Les résultats de laboratoire anormaux cliniquement importants comprenaient une diminution du nombre de globules blancs, une anémie, une diminution du nombre de neutrophiles, une diminution du nombre de plaquettes, une augmentation de l’aspartate aminotransférase, une augmentation de l’alanine aminotransférase et une hypokaliémie. Au total, 37 des 219 patientes (16,9 %) ont répondu aux critères d’une réduction de la fraction d’éjection ventriculaire gauche de grade 2 pendant l’étude.

La plupart des réactions indésirables et des modifications anormales des résultats de laboratoire semblaient pouvoir être gérées par une surveillance étroite, un traitement symptomatique et un ajustement de la dose (c’est-à-dire une interruption, une réduction de la dose ou un arrêt du traitement).

Comme les patientes éligibles dans les études cliniques doivent répondre aux critères d’éligibilité prédéfinis, l’innocuité d’Enhertu n’a pas été évaluée chez les patientes ayant des fonctions organiques inadéquates au départ. Enhertu n’a pas été étudié chez les patientes ayant des antécédents de réactions d’hypersensibilité sévères à d’autres médicaments anticorps. L’innocuité n’a pas été étudiée de manière adéquate chez les patientes âgées de ≥ 75 ans. 

Sur la base d’études non cliniques, Enhertu est toxique pour l’embryon et le fœtus et peut entraîner une altération de la fonction de reproduction et de la fertilité masculines. Enhertu peut causer des dommages au fœtus lorsqu’il est administré à une femme enceinte. Il n’existe pas de données disponibles sur l’utilisation d’Enhertu chez la femme enceinte; cependant, dans les rapports de post-commercialisation, l’utilisation du trastuzumab pendant la grossesse a entraîné des cas d’oligohydramnios se manifestant par une hypoplasie pulmonaire fatale, des anomalies du squelette et la mort néonatale. D’après les résultats obtenus chez l’animal et son mécanisme d’action, le composant inhibiteur de la topoisomérase I d’Enhertu peut également causer des dommages à l’embryon et au fœtus lorsqu’il est administré à une femme enceinte. Enhertu ne doit pas être administré aux femmes enceintes et les patientes doivent être informées des risques pour le fœtus avant de devenir enceintes.

Enhertu a le potentiel de nuire aux nourrissons par l’exposition lors de l’allaitement. Il n’existe pas de données concernant la présence d’Enhertu dans le lait maternel. Comme l’IgG humaine est excrétée dans le lait humain, Enhertu, une IgG1 humaine conjuguée au déruxtécan, peut être excrété dans le lait humain. En raison du risque de réactions indésirables graves chez les nourrissons allaités, les femmes doivent interrompre l’allaitement avant de commencer le traitement par Enhertu. Les femmes peuvent commencer à allaiter 7 mois après la fin du traitement.

La monographie de produit approuvée d’Enhertu présente les mises en garde et les mesures de précaution appropriées concernant les problèmes d’innocuité relevés. 

Les mises en garde suivantes ont été incluses dans un encadré Mises en garde et précautions importantes de la monographie de produit d’Enhertu : pneumopathie interstitielle et pneumonite; toxicité embryofoetale; et risque d’erreur de médication entre Enhertu (trastuzumab déruxtécan) et le trastuzumab ou le trastuzumab emtansine. Des mises en garde supplémentaires sont incluses dans la section Mises en garde et précautions et comprennent la diminution de la fraction d’éjection ventriculaire gauche, la limitation de la conduite automobile et de l’utilisation de machines, la neutropénie et des réactions liées à la perfusion.

Analyse globale de l’innocuité

Dans l’ensemble, le profil d’innocuité d’Enhertu est considéré comme acceptable dans le contexte de cette maladie grave et potentiellement mortelle. La plupart des réactions indésirables et des modifications anormales des résultats de laboratoire semblent pouvoir être gérées par une surveillance étroite, un traitement symptomatique et un ajustement de la dose (c’est-à-dire une interruption, une réduction de la dose ou un arrêt du traitement). Dans le cadre de l’autorisation de mise sur le marché, le promoteur a accepté de fournir le rapport final de l’étude clinique de phase III U301 afin de confirmer le bénéfice clinique d’Enhertu.

L’innocuité d’Enhertu chez les patientes dont l’état de rendement est médiocre ou qui présentent des comorbidités importantes au départ n’a pas été évaluée de manière adéquate et constitue une source d’incertitude. Les principaux critères d’admissibilité, ainsi que les caractéristiques démographiques et pathologiques, sont décrits de manière adéquate dans la monographie de produit d’Enhertu afin d’informer les professionnels de la santé de la population étudiée. La monographie de produit d’Enhertu indique également l’absence de données probantes chez les patientes atteintes d’insuffisance rénale grave ou d’insuffisance hépatique modérée à grave.

Les risques associés à Enhertu seront surveillés dans le cadre de la post-commercialisation. Le promoteur a soumis un plan de gestion des risques (PGR), qui a été examiné par Santé Canada. Le PGR a été révisé en fonction des recommandations de Santé Canada afin d’atténuer les problèmes d’innocuité notés et la version finale a été jugée acceptable. Afin d’atténuer le risque de pneumopathie interstitielle, le promoteur a proposé du matériel éducatif pour les professionnels de la santé et les patientes ainsi qu’une carte d’alerte pour les patientes. Ces mesures supplémentaires d’atténuation des risques ont été jugées acceptables.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit d’Enhertu approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.