Sommaire des motifs de décision portant sur Padcev

Pharmacologie clinique

L’enfortumab védotine, l’ingrédient médicinal de Padcev, est un conjugué anticorps‑médicament (CAM) dirigé contre la nectine‑4, une protéine d’adhésion située sur la surface de la plupart des cellules urothéliales cancéreuses. Le conjugué anticorps‑médicament est composé d’un anticorps d’immunoglobulines de type G1 kappa (IgG1‑kappa) entièrement humain, conjugué à un agent perturbant les microtubules, la monométhylauristatine E (MMAE), par l’intermédiaire d’un segment de liaison clivable par protéases. Au cours de la liaison à la nectine‑4, l’enfortumab védotine est internalisé et le segment de liaison est clivé par des protéases lysosomiques, ce qui conduit à la libération intracellulaire de la MMAE. La libération de la MMAE se lie aux microtubules et tue les cellules qui se divisent en inhibant la division cellulaire et en induisant l’apoptose.

Le profil pharmacologique clinique de l’enfortumab védotine a été caractérisé à partir de données tirées d’études cliniques de phase I, II et III, ainsi que d’une analyse de la modélisation et de la simulation validée. On n’a effectué aucune étude pharmacocinétique indépendante. Chez les patients atteints d’un carcinome urothélial localement avancé ou métastatique, une augmentation dépendante de la dose de l’enfortumab védotine et de la charge utile de la MMAE a été démontrée à des doses d’enfortumab védotine allant de 0,5 mg/kg à 1,25 mg/kg administrées sous forme d’injection intraveineuse pendant 30 minutes aux premier, huitième et quinzième jours d’un cycle de 28 jours.

D’après les données fournies, les valeurs moyennes (± écart‑type [ET]) de la concentration plasmatique maximale (C_max) de l’enfortumab védotine et de la MMAE étaient respectivement de 28 (± 6,1) µg/ml et de 5,5 (± 3,0) ng/ml. On a déterminé que la surface sous la courbe de concentration en fonction du temps du jour zéro au 28^e jour (SSC_0‑28j) était de 110 (± 26) µg·d/ml pour l’enfortumab védotine et de 85 (± 50) ng·d/ml pour la MMAE. De plus, le temps médian dérivé pour atteindre la concentration plasmatique maximale (t_max) pour l’enfortumab védotine variait de 0,53 heure à 1,06 heure. Comme la MMAE est libérée après un clivage protéolytique du conjugué anticorps‑médicament, la t_max médiane pour la MMAE variait de 24,50 heures à 67,68 heures. De plus, à la dose proposée de 1,25 mg/kg (jusqu’à un maximum de 125 mg pour les patients pesant 100 kg et plus) administrée sous forme de perfusion intraveineuse sur 30 minutes les premier, huitième et quinzième jours d’un cycle de 28 jours, on a observé une accumulation intracyclaire minimale non seulement pour l’enfortumab védotine, mais aussi pour la MMAE. Par conséquent, étant donné que l’on n’a observé aucune accumulation intracyclaire importante dans les analyses pharmacocinétiques, le schéma posologique fondé sur le poids proposé pour Padcev est considéré comme acceptable.

Le promoteur a également caractérisé l’effet de diverses covariables sur les paramètres pharmacocinétiques de l’enfortumab védotine. Les données des analyses pharmacocinétiques de la population ont montré que la race et l’âge (intervalle : de 24 à 90 ans), en tant que covariables, n’a pas eu d’incidence cliniquement significative sur les paramètres pharmacocinétiques de l’enfortumab védotine. De plus, il n’y a pas eu d’effet important au niveau de l’insuffisance rénale sur l’exposition au conjugué anticorps‑médicament ou à la MMAE chez les patients atteints d’insuffisance rénale légère, modérée ou grave après l’administration de 1,25 mg/kg d’enfortumab védotine. Ces données suggèrent que l’ajustement de la dose n’est pas nécessaire chez les patients atteints d’insuffisance rénale.

Cependant, les données disponibles ont montré que l’insuffisance hépatique légère a entraîné une augmentation de 37 % de l’exposition à la MMAE non conjuguée, laquelle était associée à une incidence accrue d’événements indésirables graves apparus au cours du traitement. Ces événements ont été ressentis par 53,6 % des patients présentant une insuffisance hépatique légère contre 45,3 % des patients ayant une fonction hépatique normale. Il n’y a pas suffisamment de données pour caractériser l’incidence d’une insuffisance hépatique modérée ou grave sur l’exposition à l’enfortumab védotine ou à la MMAE chez les patients traités au moyen de Padcev. Comme les patients atteints d’insuffisance hépatique modérée ou grave sont susceptibles d’avoir une exposition accrue à la MMAE, on devrait éviter d’utiliser Padcev chez ces patients.

Même si des études d’interaction entre médicaments n’ont pas été effectuées avec l’enfortumab védotine, des études d’interaction entre médicaments effectuées antérieurement avec un conjugué anticorps‑médicament similaire, le brentuximab védotine (contenant la même charge utile de védotine), ont démontré que l’exposition à la MMAE est augmentée après administration concomitante avec les inhibiteurs des enzymes du cytochrome P450 (CYP) 3A4/5, p. ex., le kétoconazole. Par conséquent, compte tenu de la même charge utile de la MMAE dans l’enfortumab védotine, l’administration concomitante de Padcev avec du cétoconazole peut augmenter les concentrations de MMAE après le clivage protéolytique du conjugué anticorps‑médicament. Ces niveaux accrus de la MMAE peuvent être associés à des taux accrus et des événements indésirables après l’administration de Padcev. Par conséquent, une surveillance étroite des patients peut être nécessaire pour atténuer les événements indésirables graves lorsque Padcev est administré en même temps que tout agent inhibiteur du CYP3A4.

Toute thérapie par anticorps peut provoquer une réaction immunogène. Les données fournies ont montré la formation d’anticorps anti‑médicaments (AAM) chez un faible pourcentage (2 %) de patients exposés.

Le promoteur a également évalué l’effet de la perfusion d’enfortumab védotine sur la durée de la repolarisation ventriculaire cardiaque. L’administration de l’enfortumab védotine (jusqu’à 1,25 mg/kg) n’a pas entraîné une prolongation cliniquement significative (c’est‑à‑dire de plus de 20 ms) de l’intervalle QT corrigé pour la fréquence cardiaque selon la formule Fridericia (QTcF).

De plus, la réponse clinique à l’enfortumab védotine chez les patients atteints d’un cancer urothélial localement avancé ou métastatique a été évaluée en fonction du niveau d’expression de la nectine‑4 dans les échantillons de tumeur. Notamment, on a observé des réponses cliniques à l’enfortumab védotine chez les patients indépendamment de la présence de niveaux élevés ou faibles d’expression de la nectine‑4. Ces résultats suggèrent que la sélection des patients pour le traitement au moyen de l’enfortumab védotine en fonction des niveaux d’expression de la nectine‑4 n’est pas justifiée.

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit de Padcev approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Efficacité clinique

L’efficacité clinique de Padcev a été évaluée au cours de l’essai EV‑301, un essai multicentrique randomisé de phase III sur Padcev par rapport à la chimiothérapie chez des patients adultes atteints d’un cancer urothélial localement avancé et inopérable ou métastatique ayant auparavant reçu une chimiothérapie à base de platine et une immunothérapie (un inhibiteur du récepteur de mort cellulaire programmée 1 [PD‑1] ou du ligand de mort cellulaire programmée 1 [PD‑L1]). L’agent de chimiothérapie utilisé dans le groupe de comparaison était le docétaxel, le paclitaxel ou la vinflunine (qui n’est actuellement pas autorisée au Canada).

La répartition aléatoire (1:1) a été stratifiée selon l’indice de performance ECOG (Eastern Oncology Cooperative Group) (0 par rapport 1), les régions (Europe occidentale par rapport aux États‑Unis ou le reste du monde) et les métastases hépatiques (oui par rapport à non).

Les patients ont reçu des perfusions intraveineuses soit de Padcev (1,25 mg/kg au cours des premier, huitième et quinzième jours de chaque cycle de 28 jours) (nombre de patients [n] = 301), soit d’une chimiothérapie (docétaxel, paclitaxel ou vinflunine, le premier jour de chaque cycle de 21 jours) (n = 307). Dans le groupe de comparaison, les chimiothérapies ont été administrées comme suit :

1. le docétaxel à 75 mg/m² le premier jour de chaque cycle de 21 jours;
2. le paclitaxel à 175 mg/m² le premier jour de chaque cycle de 21 jours;
3. la vinflunine à 320 mg/m² le premier jour de chaque cycle de 21 jours.

Les participants à l’étude (n = 608) ont été traités jusqu’à leur décès, à la progression de la maladie, à l’interruption en raison d’événements indésirables ou au retrait du consentement. Tous les patients ont été évalués au moyen de la tomographie par ordinateur, de l’imagerie par résonance magnétique (IRM) et de la scintillation osseuse pour la réponse (à l’aide des critères d’évaluation de la réponse dans les tumeurs solides, version 1.1 [RECIST v1.1]) à partir du niveau de référence et tous les 56 jours. La conduite et l’innocuité de l’étude ont été supervisées par un comité indépendant de surveillance des données.

Les groupes d’étude ont été équilibrés en termes de région, de répartition par âge, de race, de type d’histologie de la maladie, de métastase et de traitements antérieurs. La population étudiée était principalement de sexe masculin (77,3 %) avec un âge médian de 68,0 ans, ce qui est représentatif de la population de patients atteints d’un cancer urothélial avancé. Une zone d’incertitude potentielle concerne la race, puisque la majorité des patients étaient blancs (52 %) ou asiatiques (33 %) et seulement 0,7 % étaient noirs.

Le principal paramètre d’efficacité de l’essai EV‑301 était la survie globale. Les paramètres secondaires comprenaient la survie sans progression, le taux de réponse global, la durée de la réponse et le taux de contrôle de la maladie, tous évalués par l’enquêteur conformément aux critères RECIST v1.1. À l’occasion d’une analyse provisoire préplanifiée, la limite d’efficacité préspécifiée pour la survie globale a été franchie avec un suivi médian de 11,1 mois. Sur recommandation du comité indépendant de surveillance des données, l’essai EV‑301 a été arrêté en raison de l’avantage sur la survie globale observé en faveur de Padcev.

Les résultats ont démontré que la survie globale du groupe traité au moyen de Padcev a été améliorée statistiquement de manière importante par rapport au groupe traité à l’aide d’une chimiothérapie, avec un ratio de risque (RR) de 0,70 (intervalle de confiance à 95 % [IC] : 0,56, 0,89; p unilatéral = 0,0014) et un avantage en matière de survie globale médiane de 3,9 mois (12,9 mois [IC à 95 % : 10,6, 15,2] par rapport à 9,0 mois [IC à 95 % : 8,1, 10,7]). La survie sans progression a également été améliorée de manière importante par rapport au groupe traité à l’aide de la chimiothérapie (RR = 0,62; IC à 95 % : 0,51, 0,75; p < 0,0001) avec l’avantage de survie sans progression médiane de 1,9 mois (5,6 mois [IC à 95 % : 5,3, 5,8] comparativement à 3,7 mois [IC à 95 % : 3,5, 3,9]). Fait à noter, dans le groupe traité au moyen de Padcev, le taux de réponse global était de 40,6 % (IC à 95 % : 34,9, 46,5) comparativement à 17,9 % [IC à 95 % : 13,7, 22,8) dans le groupe traité à l’aide de la chimiothérapie (p < 0,001). Les résultats d’efficacité étaient uniformes dans tous les sous‑groupes stratifiés de patients. Dans l’ensemble, ces résultats sont cliniquement importants dans cette population cible.

Indication

La Présentation de drogue nouvelle relative à Padcev a été déposée par le promoteur avec l’indication suivante :

• Padcev (enfortumab védotine) est indiqué pour le traitement des patients adultes atteints d’un cancer urothélial localement avancé et inopérable ou métastatique ayant auparavant reçu une chimiothérapie à base de platine et une thérapie à base de l’inhibiteur du récepteur de mort cellulaire programmée 1 (PD‑1) ou du ligand de mort cellulaire programmée 1 (PD‑L1) et qui :
  • ont reçu une chimiothérapie contenant du platine dans un contexte néoadjuvant ou adjuvant, localement avancé ou métastatique;
  • ne sont pas admissibles à la chimiothérapie contenant du cisplatine.

Après examen des renseignements présentés, Santé Canada a approuvé l’indication suivante :

• Padcev (enfortumab védotine for injection) est indiqué pour le traitement des patients adultes atteints d’un cancer urothélial localement avancé et inopérables ou métastatique ayant auparavant reçu une chimiothérapie à base de platine et une thérapie à base de l’inhibiteur du récepteur de mort cellulaire programmée 1 (PD‑1) ou du ligand de mort cellulaire programmée 1 (PD‑L1).

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Padcev approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Innocuité clinique

La caractérisation du profil d’innocuité de Padcev était principalement fondée sur des données tirées de l’essai clinique pivot EV‑301 (décrit dans la section Efficacité clinique). Au cours de l’essai, 296 patients ont reçu au moins une dose de Padcev. La durée médiane de l’exposition au Padcev était de cinq mois (intervalle : de 0,5 à 19,4 mois) et la durée médiane de l’exposition à la chimiothérapie était de 3,5 mois (intervalle : de 0,2 à 15 mois).

Les événements indésirables apparus au cours du traitement les plus souvent signalés (chez plus de 10 % des patients traités au moyen de Padcev) comprenaient l’alopécie, la diminution de l’appétit, la fatigue, la diarrhée, la neuropathie sensorielle périphérique, le prurit, les nausées, la constipation, la dysgueusie, la pyréxie, l’anémie, la peau sèche, les éruptions cutanées maculopapuleuses, la perte de poids, l’asthénie, les douleurs musculosquelettiques, les douleurs abdominales, les vomissements, l’augmentation de l’aspartate aminotransférase, l’hématurie, l’infection des voies urinaires, la diminution du nombre de neutrophiles, l’hyperglycémie, l’insomnie, le sécheresse oculaire et le larmoiement accrue .

Des événements indésirables graves, sans égard à la causalité, se sont produits chez 47 % des patients (139 patients sur 296) traités au moyen de Padcev. Des événements indésirables qui ont entraîné la mort, sans égard à la causalité, se sont produits chez 7 % des patients (21 patients sur 296) et comprenaient la progression du néoplasme malin (3 %), le syndrome de dysfonction de multiples organes (1 %), la pneumonie (0,7 %), la dysfonction hépatique, le choc septique, l’hyperglycémie, la pneumonite et les abcès pelviens (0,3 % chacun). On a signalé des événements indésirables menant à l’interruption chez 17 % des patients, tandis que l’on a observé des événements indésirables entraînant l’interruption de la dose et la réduction de la dose chez 61 % et 34 % des patients, respectivement.

Les risques d’hyperglycémie, de neuropathie périphérique, de pneumonite, de troubles oculaires et de réactions cutanées à la suite de l’extravasation au site de perfusion ont été inclus dans la section « Mises en garde et précautions » de la monographie de produit de Padcev. On a notamment signalé des réactions indésirables cutanées graves, y compris des décès, au cours de l’utilisation de Padcev après l’approbation aux États‑Unis. Par conséquent, un encadré « Mises en garde et précautions importantes » met en évidence les cas signalés de réactions indésirables cutanées graves, y compris le syndrome de Stevens‑Johnson et la nécrolyse épidermique toxique, avec des conséquences fatales. Cet encadré contient également une mise en garde concernant les cas d’hyperglycémie et d’acidocétose diabétique, y compris des événements mortels, chez des patients présentant ou non un diabète sucré préexistant.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Padcev approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.