Sommaire des motifs de décision portant sur Jemperli

 

Tel que décrit ci-dessus, l’examen de l’élément clinique de la Présentation de drogue nouvelle (PDN) de Jemperli a été effectué selon la méthode 3 décrite dans l’ébauche de la ligne directrice : L’utilisation d’examens étrangers par Santé Canada.

Pharmacologie clinique

Le dostarlimab, l’ingrédient médicinal dans Jemperli, est un anticorps monoclonal humanisé d’immunoglobuline G4 (IgG4). Il est dirigé contre le récepteur de mort cellulaire programmée-1 (PD-1), un récepteur qui se trouve sur la surface des lymphocytes T. L’activation du PD-1 dans certaines tumeurs entraîne une signalisation accrue par cette voie, ce qui peut inhiber l’immunosurveillance des tumeurs exercée par les lymphocytes T. Le dostarlimab se lie au PD-1 et inhibe son interaction avec les ligands de PD-1, le ligand de mort cellulaire programmée de type 1 (PD-L1) et le PD-L2, ce qui inhibe la prolifération des lymphocytes T et la production de cytokines.

L’examen des données sur la pharmacologie clinique comprenait un examen exhaustif du rapport pharmacocinétique de la population pivot, ainsi qu’un examen des rapports d’examen effectué à l’étranger. On a évalué le profil pharmacocinétique du dostarlimab à l’aide d’une analyse non compartimentée et d’une approche fondée sur la pharmacocinétique de la population (chez 546 participantes) pour le dostarlimab comme agent unique. Le dostarlimab a présenté une pharmacocinétique linéaire proportionnelle à la dose pour la gamme de doses allant de 1 à 10 mg/kg. À la suite de la perfusion intraveineuse, la moyenne des concentrations sériques maximales de dostarlimab a habituellement été atteinte peu après la fin de la perfusion. La pharmacocinétique du dostarlimab a été décrite par un modèle à deux compartiments, avec une élimination linéaire dépendante du temps à partir du compartiment central.

Au cours de l’étude pivot GARNET (décrite dans la section Efficacité clinique), on a examiné les schémas posologiques fondés sur le poids et les schémas posologiques fixes. Les résultats de la simulation pharmacocinétique ont indiqué qu’en ce qui concerne l’efficacité et l’innocuité, les différences relatives dans les concentrations plasmatiques minimale, maximale et moyenne entre les schémas posologiques fondés sur le poids et les schémas posologiques fixes se situaient dans une zone de similarité. La dose fixe a été choisie comme dose recommandée après la commercialisation.

L’incidence des anticorps anti-médicaments (AAM) apparus au cours du traitement était faible (2,1 %). Des anticorps neutralisants ont été détectés chez 1,0 % des patientes. L’incidence des AAM sur la pharmacocinétique, l’efficacité et l’innocuité du dostarlimab est inconnue en raison du nombre limité de patientes présentant des AAM.

Selon une analyse pharmacocinétique de la population, aucun ajustement de dose n’est nécessaire chez les patientes atteintes d’insuffisance hépatique légère ou chez celles atteintes d’insuffisance rénale légère ou modérée. Les données sont insuffisantes pour tirer des conclusions sur les ajustements de dose chez les patientes atteintes d’insuffisance hépatique modérée ou d’insuffisance rénale grave, et aucune donnée n’est disponible chez les patientes atteintes d’insuffisance hépatique grave.

Une étude de phase I à un seul groupe et ouverte, a été effectuée, dans laquelle la dose recommandée de Jemperli a été administrée à des patientes atteintes de plusieurs types de tumeurs. On n’a observé aucune augmentation moyenne importante dans l’intervalle QT corrigé (QTc) en fonction de la fréquence cardiaque par rapport au niveau de référence, lorsqu’il a été évalué 0,5 heure après l’administration.

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit de Jemperli approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Efficacité clinique

On a fourni principalement des données probantes sur l’efficacité de Jemperli au moyen de l’étude pivot GARNET (étude 4010-01-001). L’étude GARNET est une étude multinationale de phase I en cours, ouverte, non contrôlée, à cohortes parallèles multiples et à augmentation de la dose. Cette étude comprenait également des cohortes d’expansion chez les patientes présentant des tumeurs solides récurrentes ou avancées qui ont des options de traitement limitées.

Les principaux résultats de l’efficacité étaient fondés sur des données provenant de 129 patientes dans la cohorte A1 atteintes d’un cancer de l’endomètre associé à une déficience du système de réparation des mésappariements (SRM) ou à une instabilité microsatellitaire (IMS) élevée qui avaient progressé pendant l’administration d’un schéma posologique contenant du platine. On a utilisé des tests de diagnostic locaux (immunohistochimie, réaction en chaîne par polymérase ou séquençage de prochaine génération) pour confirmer l’état de la tumeur associé à une déficience du SRM ou à une IMS élevée.

Les patientes ont reçu 500 mg de Jemperli toutes les 3 semaines pendant 4 cycles, suivis d’une dose de 1 000 mg toutes les 6 semaines. Le traitement a continué jusqu’à ce que la toxicité inacceptable ou la progression rapide de la maladie qui était symptomatique nécessitait une intervention urgente ou se soit produite accompagnée d’un déclin de l’indice de performance. La durée médiane du traitement était de 26 semaines, pour un minimum de 3 semaines et un maximum de 139 semaines. Les principaux paramètres d’efficacité étaient le taux de réponse objectif (TRO) et la durée de la réponse (DR), tels qu’évalués par un examen central indépendant en aveugle (ECIA) selon la version 1.1 des critères RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, Critères d’évaluation de la réponse des tumeurs solides).

La population d’efficacité a été définie comme étant des patientes qui avaient une maladie mesurable au niveau de référence et qui avaient soit au moins 24 semaines de suivi, soit moins de 24 semaines de suivi et ont cessé le traitement en raison d’événements indésirables ou de la progression de la maladie. On a exclu 21 patientes de l’évaluation en raison d’un temps de suivi insuffisant ou de l’absence de maladie mesurable au niveau de référence. Par conséquent, 108 patientes (toutes âgées de 18 ans ou plus) ont été évaluées en fonction de l’efficacité au cours de l’étude GARNET.

D’après les résultats d’efficacité primaires, le TRO confirmé par l’ECIA était de 43,5 % (47 patientes sur 108; intervalle de confiance [IC] à 95 % [34,0, 53,4]). Il y a eu 10,2 % des patientes (11 patientes sur 108) qui ont obtenu une réponse complète (RC) et 33,3 % des patientes (36 patientes sur 108) ont obtenu une réponse partielle (RP).

Au moment de la date limite pour les données, la DR médiane n’avait pas été atteinte, 78,3 % des répondantes avaient une DR de six mois ou plus et 89,4 % des répondantes avaient une réponse continue. Le TRO était durable et d’une ampleur suffisante pour servir de paramètre plus tôt que la survie améliorée par rapport aux traitements disponibles. Ce paramètre est considéré comme raisonnablement susceptible de prédire l’avantage clinique et appuie donc l’approbation conditionnelle de Jemperli pour l’indication prévue.

Le traitement au moyen de Jemperli a été associé à un avantage clinique prometteur, d’après les données préliminaires sur l’efficacité fournies par la cohorte A1 de l’étude GARNET. Cependant, l’étude clinique était limitée par sa conception non contrôlée, la taille de l’échantillon et l’immaturité des données, ce qui doit être pris en compte au cours de l’évaluation de l’efficacité clinique. Pour cette raison, le promoteur doit présenter des données cliniques supplémentaires afin de confirmer l’avantage de Jemperli pour l’indication prévue. Compte tenu du contexte de la maladie, des options de traitement limitées disponibles, de la taille et de la durée de l’effet antitumoral observé, Jemperli est considéré comme fournissant un avantage cliniquement pertinent dans la population de patientes ciblées.

Indication

Santé Canada a approuvé l’indication suivante :

Jemperli (dostarlimab pour injection) est indiqué en monothérapie pour le traitement des patientes adultes atteintes d’un cancer de l’endomètre (CE) récidivant ou à un stade avancé associé à une déficience du système de réparation des mésappariements (SRM) ou à une instabilité microsatellitaire (IMS) élevée, qui a évolué pendant ou après une chimiothérapie antérieure à base de platine.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Jemperli approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Innocuité clinique

L’innocuité clinique de Jemperli a été évaluée principalement chez 129 patientes de la cohorte A1 de l’étude GARNET (décrite dans la section Efficacité clinique) atteintes d’un cancer de l’endomètre associé à une déficience du SRM ou à une IMS élevée. Des données supplémentaires sur l’innocuité ont été recueillies auprès de patientes présentant diverses tumeurs solides avancées qui ont reçu une monothérapie de Jemperli dans les autres cohortes de l’étude GARNET, pour un total de 515 patientes évaluées.

Chez les patientes atteintes de cancer de l’endomètre associé à une déficience du SRM ou à une IMS élevée (cohorte A1; 129 patientes), les évènements indésirables apparus au cours du traitement les plus communément et les plus fréquemment signalés (EIT; signalés chez ≥ 10 % des patientes) étaient des nausées (32,6 %), de la diarrhée (27,9 %), de l’anémie (27,1 %), de la fatigue (24,8 %), des vomissements (18,6 %), de la pyrexie (10,9 %), de l’arthralgie (15,5 %), du prurit (14,0 %), des douleurs de dos (14,7 %), des éruptions cutanées (10,1 %), de la myalgie (10,9 %), de la toux (16,3 %), l’oedème périphérique (10,1 %), la constipation (19,4 %), les douleurs abdominales (16,3 %), l’infection des voies urinaires (15,5 %), la diminution de l'appétit (12,4 %), et de l’asthénie (21,7 %). Les réactions indésirables de grade ≥ 3 qui se sont produites chez plus d’une patiente étaient l’anémie (14,7 %), la diarrhée (2,3 %), l’augmentation de la transaminase de l’alanine (2,3 %), l’augmentation des transaminases (1,6 %) et la colite (1,6 %). Le seul EIT de grade 4 signalé chez plus de 1 % des patientes atteintes d’un cancer de l’endomètre associé à une déficience du SMR/à IMS élevée était la septicémie (3 patientes; 2,3 %).

Il y a 44 patientes (34,1 %) atteintes de cancer de l’endomètre associé à une SRM ou à une IMS élevée qui ont signalé des événements indésirables graves (EIG). Les EIG les plus fréquemment signalés (par plus de 2 % des patientes) étaient des douleurs abdominales, des lésions rénales aiguës, une septicémie, une embolie pulmonaire, une pyrexie et une infection des voies urinaires. Chez 10 des 44 patientes, les EIG ont été considérés comme étant immunitaires.

Trente-six (36) patientes (27,9 %) atteintes d’un cancer de l’endomètre associé à une déficience du SMR/à IMS élevée sont décédées au cours de l’étude, la progression de la maladie étant la principale cause de décès ou la cause la plus souvent signalée (31 patientes; 24 %). Aucune des 129 patientes traitées au moyen de Jemperli n’a connu de réaction indésirable qui a entraîné la mort.

Les événements indésirables apparus au cours du traitement ont entraîné une interruption du traitement chez 24,0 % des patientes atteintes de cancer de l’endomètre associé à une déficience du SRM ou à une IMS élevée. L’anémie et la diarrhée étaient les EIT les plus fréquemment signalés qui entraînent une interruption du traitement et elles ont chacune été signalées chez plus de 2 % des patientes (3,1 % et 2,3 %, respectivement). Les événements indésirables apparus au cours du traitement ont entraîné une interruption permanente chez 15 patientes (11,6 %). L’augmentation de l’alanine aminotransférase et l’augmentation des transaminases ont chacune entraîné une interruption permanente chez 2 patientes (1,6 % chacune) et ont été les seuls EIT observés chez plus d’une patiente.

Le traitement au moyen de Jemperli est associé à des événements indésirables (EI) à médiation immunitaire. Les EI à médiation immunitaire ont été signalés chez 34,9 % des patientes. Les EI à médiation immunitaire les plus fréquemment observés et signalés chez plus de 5 % des patientes étaient la diarrhée (8,5 %) et l’hypothyroïdie (7,0 %). Six patientes ont interrompu leur traitement en raison de réactions indésirables immunitaires, dont la majorité étaient des événements hépatiques immunitaires. L’augmentation de l’alanine aminotransférase et l’augmentation des transaminases ont chacune entraîné une interruption permanente chez deux patientes (1,6 % chacune) et ont été les seuls EI immunitaires observés chez plus d’une patiente.

On a signalé des réactions indésirables immunitaires, y compris la pneumonite immunitaire, la colite, l’endocrinopathie, les réactions indésirables cutanées immunitaires et la néphrite, avec le traitement au moyen de Jemperli et elles sont considérées comme des risques importants. Les symptômes peuvent se manifester pendant le traitement ou après l’interruption du traitement, peuvent se produire dans n’importe quel organe ou tissu et peuvent toucher simultanément plus d’un système de l’organisme. On a énuméré d’importantes réactions indésirables immunitaires dans la section Mises en garde et précautions de la monographie de produit de Jemperli.

Les réactions liées à la perfusion sont également considérées comme étant un risque important. Même si aucune n’a été signalée chez les patientes atteintes d’un cancer de l’endomètre associé à une déficience du SRM ou à une IMS élevée, des réactions liées à la perfusion, y compris l’hypersensibilité, ont été observées chez sept patientes (1,4 %), dont des réactions de grade 2 (1,2 %) et de grade 3 (0,2 %) dans l’ensemble de données de la monothérapie. Toutes les patientes se sont remises des réactions liées à la perfusion.

Il n’existe aucune donnée disponible concernant l’administration de Jemperli chez les femmes enceintes. On sait que les immunoglobulines humaines traversent la barrière placentaire et en tant qu’immunoglobuline G4 (IgG4), le dostarlimab peut être transmis de la mère au fœtus en développement. Par conséquent, Jemperli n’est pas recommandé pour les femmes enceintes ou les femmes qui ont un potentiel de procréation qui n’utilisent pas de contraception. Les femmes qui ont un potentiel de procréation devraient utiliser une contraception efficace pendant le traitement au moyen de Jemperli et pour une période allant jusqu’à quatre mois après la dernière dose de Jemperli. On ne sait pas si le dostarlimab ou ses métabolites sont sécrétés dans le lait humain et, pour cette raison, un risque pour le nouveau-né ne peut pas être exclu. Jemperli ne devrait pas être utilisé pendant l’allaitement et on doit éviter d’allaiter pendant au moins quatre mois après l’administration de la dernière dose de Jemperli.

Dans l’ensemble, on a observé des profils d’innocuité semblables pour Jemperli chez les 129 patientes atteintes d’un cancer de l’endomètre associé à une déficience du SRM ou à une IMS élevée (cohorte A1 de l’étude GARNET) et les 386 patientes présentant diverses tumeurs solides avancées dans les autres cohortes de l’étude. On n’a déterminé aucun nouveau signal d’innocuité chez les patientes atteintes d’un cancer de l’endomètre associé à une déficience du SRM ou à une IMS élevée par rapport aux patientes présentant d’autres tumeurs solides avancées. Le profil d’innocuité de Jemperli est donc considéré comme acceptable, avec des toxicités habituellement gérables. Des mesures adéquates de minimisation des risques sont en place dans la monographie de produit approuvée pour gérer les risques associés à Jemperli, y compris le risque important de réactions indésirables immunitaires. Toutefois, certaines incertitudes demeurent en raison de la taille limitée de la base de données sur l’innocuité, du manque de contrôles directs et de la nécessité de disposer de données à long terme.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Jemperli approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.