Sommaire des motifs de décision portant sur Ontruzant
Décisions d'examen
Le sommaire des motifs de décision explique les raisons pour lesquelles un produit a reçu une autorisation de vente au Canada. Le document comprend les considérations portant sur la réglementation, l’innocuité, l’efficacité et la qualité (sur le plan de la chimie et de la fabrication).
Type de produit:
- Ce document est une traduction française du document anglais approuvé.
Les sommaires des motifs de décision (SMD) présentent des renseignements sur l'autorisation initiale d'un produit. Le SMD portant sur Ontruzant est accessible ci-dessous.
Activité récente relative à Ontruzant
Les SMD relatifs aux médicaments autorisés après le 1er septembre 2012 seront mis à jour afin d'inclure des renseignements sous forme de tableau des activités postautorisation (TAPA). Le TAPA comprendra de brefs résumés d'activités telles que la présentation de demandes de nouvelles utilisations, ainsi que les décisions de Santé Canada (positives ou négatives). Les TAPA seront mis à jour régulièrement en ce qui a trait aux activités postautorisation tout au long du cycle de vie du produit.
Sommaire des motifs de décision (SMD) portant sur Ontruzant
SMD émis le : 2022-06-23
L'information suivante concerne la présentation de drogue nouvelle pour Ontruzant.
Trastuzumab
Identification(s) numérique(s) de drogue(s):
- DIN 02524317 - 150 mg trastuzumab/fiole, poudre lyophilisée, perfusion intraveineuse
- DIN 02524325 - 440 mg trastuzumab/fiole, poudre lyophilisée, perfusion intraveineuse
Samsung Bioepis Co., Ltd.
Présentation de drogue nouvelle, numéro de contrôle : 235995
Le 28 janvier 2022, Santé Canada a émis à l’intention de Samsung Bioepis Co., Ltd. un Avis de conformité (AC) pour Ontruzant, un médicament biosimilaire à Herceptin (le médicament biologique de référence). Les termes « Médicament biologique biosimilaire » et « médicament biosimilaire » sont utilisés par Santé Canada pour décrire les versions ultérieures d’un produit biologique innovateur dont la similarité à un médicament biologique de référence a été démontrée. Au Canada, les médicaments biologiques biosimilaires étaient précédemment dénommés « produits biologiques ultérieurs ». Ontruzant contient l’ingrédient médicinal trastuzumab, qui s’est avéré très similaire au trastuzumab contenu dans Herceptin, le médicament biologique de référence.
Lorsqu’une autorisation de mise en marché est délivrée pour un médicament biosimilaire, cela signifie que le produit est fortement similaire au médicament biologique de référence sur le plan de la qualité et qu’il n’existe aucune différence cliniquement significative entre les deux produits sur les plans de l’efficacité et de l’innocuité. Le poids de la preuve en matière de similarité biologique repose sur les résultats d’études structurelles et fonctionnelles; les programmes d’évaluation cliniques et non cliniques sont conçus pour couvrir les zones potentielles d’incertitude résiduelles. La détermination finale de la similarité est fondée sur l’ensemble de la présentation, notamment sur les données issues d’études comparatives structurelles, fonctionnelles, non cliniques, pharmacocinétiques, pharmacodynamiques et cliniques.
La démonstration de la similarité entre le médicament biosimilaire et le médicament biologique de référence permet au promoteur d’appuyer la présentation du médicament biosimilaire sur les données d’innocuité et d’efficacité du médicament biologique de référence relativement aux indications proposées.
Pour de plus amples renseignements sur l’autorisation des produits biologiques similaires, veuillez consulter le site Web de Santé Canada consacré aux Médicaments biologiques similaires.
Dans cette présentation de drogue, Herceptin est le médicament biologique de référence. La similarité entre Ontruzant et Herceptin a été établie conformément à la ligne directrice intitulée Exigences en matière de renseignements et de présentation relatives aux médicaments biologiques biosimilaires. Dans le cadre de cette présentation de drogue, le promoteur a soumis pour Ontruzant une demande d’autorisation pour toutes des indications qui sont actuellement autorisées pour Herceptin au Canada.
L’autorisation de mise en marché s’est appuyée sur les données soumises sur la qualité (chimie et fabrication) et sur la similarité démontrée entre le médicament biosimilaire et le médicament biologique de référence. La similarité a été établie à la lumière de données issues d’études comparatives structurelles, fonctionnelles, non cliniques et cliniques. Après avoir examiné les données reçues, Santé Canada estime que le profil avantages-risques d’Ontruzant est jugé similaire au profil avantages-risques du médicament biologique de référence et est donc vu comme favorable pour les indications suivantes :
Cancer du sein au stade précoce
Ontruzant (trastuzumab) est indiqué dans le traitement du cancer du sein au stade précoce, en présence d’une surexpression de récepteur 2 du facteur de croissance épidermique humain (HER2) et d’un indice ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0 à 1 :
- à la suite d’une chirurgie ou d’une chimiothérapie;
- à la suite d’une chimiothérapie adjuvante composée de doxorubicine et de cyclophosphamide, en association avec le paclitaxel ou le docétaxel;
- en association avec une chimiothérapie adjuvante composée de docétaxel et de carboplatine.
Pour plus de renseignements sur les critères d’inclusion aux études cliniques sur le trastuzumab dans le traitement du cancer du sein au stade précoce, d’après le système de classification TNM (tumeur, atteinte ganglionnaire, métastases), veuillez consulter la monographie de produit d’Ontruzant.
D’après l’analyse des données de l’essai HERA, le bienfait du traitement adjuvant par le trastuzumab chez les patients à faible risque n’ayant pas reçu de chimiothérapie adjuvante n’a pas été établi.
Aucune étude comparative sur l’efficacité et l’innocuité n’a été menée entre les divers schémas chimiothérapeutiques (administration concomitante versus séquentielle, avec anthracycline versus sans anthracycline).
Cancer du sein métastatique (CSM)
Ontruzant est indiqué dans le traitement du cancer du sein métastatique, en présence d’une surexpression de HER2.
On ignore les bienfaits du traitement par Ontruzant chez les patients dont le degré de surexpression de HER2 est nul (degré de surexpression de HER2 de 0 déterminé par un test d’immunohistochimie [IHC] validé) ou faible (degré de surexpression de 1+ déterminé par un test d’IHC validé, et le sous-groupe de patients ayant un degré de surexpression de HER2 de 2+ déterminé par un test d’IHC validé, qui correspond à un score de 1+ dans la méthode expérimentale utilisée dans les essais cliniques).
Ontruzant peut être administré en association avec Perjeta (pertuzumab) et le docétaxel pour le traitement de patients atteints d’un cancer du sein métastatique HER2-positif n’ayant jamais reçu de traitement anti-HER2 ou de chimiothérapie contre le cancer métastatique. Pour plus de renseignements sur l’emploi d’Ontruzant en association avec Perjeta et le docétaxel, veuillez consulter la monographie de Perjeta.
Cancer gastrique métastatique
Ontruzant, en association avec la capécitabine ou le 5-fluorouracile par voie intraveineuse et le cisplatine, est indiqué dans le traitement des patients atteints d’un adénocarcinome gastrique ou de la jonction œso-gastrique métastatique, HER2-positif, n’ayant pas reçu de traitement anticancéreux préalable pour leur maladie métastatique.
Ontruzant ne doit être administré qu’aux patients atteints d’un cancer gastrique métastatique en présence d’une surexpression de HER2 définie par un score IHC 2+ confirmé par hybridation in situ en fluorescence (FISH+), ou un score IHC 3+ déterminé par une méthode précise et validée.
1 Sur quoi l'autorisation porte-t-elle?
Ontruzant, un agent antinéoplasique, a été autorisé pour les indications suivantes :
Cancer du sein au stade précoce
Ontruzant (trastuzumab) est indiqué dans le traitement du cancer du sein au stade précoce, en présence d’une surexpression de récepteur 2 du facteur de croissance épidermique humain (HER2) et d’un indice ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0 à 1 :
- à la suite d’une chirurgie ou d’une chimiothérapie;
- à la suite d’une chimiothérapie adjuvante composée de doxorubicine et de cyclophosphamide, en association avec le paclitaxel ou le docétaxel;
- en association avec une chimiothérapie adjuvante composée de docétaxel et de carboplatine.
Pour plus de renseignements sur les critères d’inclusion aux études cliniques sur le trastuzumab dans le traitement du cancer du sein au stade précoce, d’après le système de classification TNM (tumeur, atteinte ganglionnaire, métastases), veuillez consulter la monographie de produit d’Ontruzant.
D’après l’analyse des données de l’essai HERA, le bienfait du traitement adjuvant par le trastuzumab chez les patients à faible risque n’ayant pas reçu de chimiothérapie adjuvante n’a pas été établi.
Aucune étude comparative sur l’efficacité et l’innocuité n’a été menée entre les divers schémas chimiothérapeutiques (administration concomitante versus séquentielle, avec anthracycline versus sans anthracycline).
Cancer du sein métastatique (CSM)
Ontruzant est indiqué dans le traitement du cancer du sein métastatique, en présence d’une surexpression de HER2.
On ignore les bienfaits du traitement par Ontruzant chez les patients dont le degré de surexpression de HER2 est nul (degré de surexpression de HER2 de 0 déterminé par un test d’immunohistochimie [IHC] validé) ou faible (degré de surexpression de 1+ déterminé par un test d’IHC validé, et le sous-groupe de patients ayant un degré de surexpression de HER2 de 2+ déterminé par un test d’IHC validé, qui correspond à un score de 1+ dans la méthode expérimentale utilisée dans les essais cliniques).
Ontruzant peut être administré en association avec Perjeta (pertuzumab) et le docétaxel pour le traitement de patients atteints d’un cancer du sein métastatique HER2-positif n’ayant jamais reçu de traitement anti-HER2 ou de chimiothérapie contre le cancer métastatique. Pour plus de renseignements sur l’emploi d’Ontruzant en association avec Perjeta et le docétaxel, veuillez consulter la monographie de Perjeta.
Cancer gastrique métastatique
Ontruzant, en association avec la capécitabine ou le 5-fluorouracile par voie intraveineuse et le cisplatine, est indiqué dans le traitement des patients atteints d’un adénocarcinome gastrique ou de la jonction œso-gastrique métastatique, HER2-positif, n’ayant pas reçu de traitement anticancéreux préalable pour leur maladie métastatique.
Ontruzant ne doit être administré qu’aux patients atteints d’un cancer gastrique métastatique en présence d’une surexpression de HER2 définie par un score IHC 2+ confirmé par hybridation in situ en fluorescence (FISH+), ou un score IHC 3+ déterminé par une méthode précise et validée.
L’utilisation d’Ontruzant n’a pas été autorisée chez les enfants (âge < 18 ans), puisque Santé Canada n’a accès à aucune donnée clinique sur l’innocuité ou l’efficacité pour cette population.
Les données cliniques signalées chez les patients âgés (≥ 65 ans) ne sont pas adéquates pour déterminer s’ils répondent au traitement par l’Ontruzant différemment des patients plus jeunes.
Ontruzant est un biosimilaire de Herceptin. Les deux médicaments contiennent l’ingrédient médicinal trastuzumab. Le trastuzumab est un anticorps monoclonal humanisé dérivé de l’acide désoxyribonucléique (ADN) recombinant (immunoglobuline G1 [IgG1] kappa) qui se lie à HER2. La liaison avec le trastuzumab inhibe la signalisation de HER2 indépendante du ligand, ce qui entraîne l’inhibition de la prolifération des cellules tumorales humaines surexprimant HER2. De plus, le trastuzumab est un puissant médiateur de la cytotoxicité à médiation cellulaire dépendante des anticorps.
La similarité entre Ontruzant et le médicament de référence Herceptin a été établie à partir d’études comparatives structurelles, fonctionnelles, non cliniques et cliniques menées auprès de patients conformément à la ligne directrice intitulée Exigences en matière de renseignements et de présentation relatives aux médicaments biologiques biosimilaires.
Ontruzant (440 mg trastuzumab/fiole et 150 mg trastuzumab/fiole) se présente sous forme de poudre lyophilisée Pour perfusion intraveineuse. Le promoteur a fourni des données sur la chimie et la fabrication à l'appui des deux présentations, bien que la présentation de 150 mg/fiole n'est pas disponible pour Herceptin. En plus de l’ingrédient médicinal, la poudre lyophilisée contient de la L-histidine, du chlorhydrate de L-histidine monohydraté, du polysorbate 20 et de l’α,α tréhalose dihydrate.
L’utilisation d’Ontruzant est contre-indiqué en présence d’une hypersensibilité connue au trastuzumab, aux protéines des cellules ovariennes de hamsters chinois ou à l’un des ingrédients de la formulation du médicament, y compris les ingrédients non médicinaux, ou à l’un des composants du contenant. Avant d’administrer Ontruzant en association avec Perjeta (pertuzumab) et le docétaxel, veuillez consulter les monographies respectives de ces agents pour plus de renseignements à leur sujet.
Ontruzant a été autorisé selon les conditions d’utilisation décrites dans sa monographie de produit, en tenant compte des risques potentiels associés à son administration. La monographie de produit d’Ontruzant est accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
Pour de plus amples renseignements sur la justification de la décision de Santé Canada, veuillez consulter les sections Motifs d’ordre qualitatif (caractéristiques chimiques et de fabrication), non clinique, et clinique.
2 Pourquoi Ontruzant a-t-il été autorisé?
Après avoir examiné les données reçues, Santé Canada estime que le profil avantages-risques d’Ontruzant est jugé similaire à celui du médicament biologique de référence et est donc vu comme favorable pour le traitement du cancer du sein métastatique HER2-positif, le cancer du sein métastatique HER2-positif et le cancer gastrique métastatique HER2-positif. La similarité entre Ontruzant et Herceptin a été établie conformément à la ligne directrice intitulée Exigences en matière de renseignements et de présentation relatives aux médicaments biologiques biosimilaires.
La Présentation de drogue nouvelle (PDN) déposée pour Ontruzant demandait l’autorisation pour toutes des indications et des utilisations cliniques qui sont actuellement autorisées pour Herceptin. Les indications ont été autorisées sur la base de la similarité démontrée entre Ontruzant et le médicament biologique de référence. De plus, le promoteur a fourni des données sur la chimie et la fabrication à l’appui d’une présentation de 150 mg/fiole, qui n’est pas disponible pour Herceptin.
On a déterminé que le médicament biosimilaire et le médicament biologique de référence sont très similaires en ce qui a trait aux attributs qualitatifs (d’après les études comparatives structurelles et fonctionnelles).
On n’a signalé aucun problème important provenant des études comparatives non cliniques et de l’étude pharmacocinétique comparative chez des participants de sexe masculin sains. Dans l’étude comparative sur l’efficacité et l’innocuité cliniques (étude SB3-G31-BC) chez les femmes atteintes d’un cancer du sein au stade précoce HER2-positif ou d’un cancer du sein localement avancé, on n’a pas démontré l’équivalence dans la réponse complète pathologique du sein (RCpb) fondée sur la différence de risque entre Ontruzant et Herceptin, qui est le produit de référence (provenant de l’Union européenne [Herceptin-UE]). Un Avis d’insuffisance (ADI) a été émis par Santé Canada.
En réponse à l’ADI, le promoteur a fourni des renseignements de suivi sur la cardiotoxicité et la survie provenant d’une étude de prolongation (étude SB3-G31-BC-E). Les résultats indiquent que la différence dans les taux de RCpb observée entre Ontruzant et le médicament biologique de référence ne s’est pas traduite par une différence cliniquement significative dans la survie après cinq ans de suivi de cette dernière. De plus, une analyse plus poussée du rapport des taux de RCpb entre les deux groupes de traitement de l’étude SB3-G31-BC a révélé que l’intervalle de confiance (IC) à 95 % était entièrement contenu dans les marges d’équivalence prédéterminées. Enfin, les renseignements sur la cardiotoxicité recueillis au cours du suivi dans une cohorte de patients qui avaient effectué l’étude SB3-G31-BC n’ont pas démontré de différence cliniquement significative entre les groupes de traitement. Combinée à toutes les discussions et aux données de soutien fournies, la différence observée dans les taux de RCpb ne devrait pas avoir d’incidence clinique significative sur l’efficacité et l’innocuité à long terme.
D’après l’ensemble des données probantes tirées des données comparatives structurelles, fonctionnelles, non cliniques et cliniques, on a démontré la similitude entre Ontruzant et Herceptin. De plus, conformément aux lignes directrices sur les médicaments biosimilaires de Santé Canada, une justification scientifique écrite a été fournie pour appuyer l’autorisation d’Ontruzant pour les indications proposées détenues pour le produit de référence Herceptin, qui a été jugée satisfaisante dans le contexte de la démonstration de biosimilarité d’un point de vue qualitatif et clinique. Ensemble, le profil avantages-risques d’Ontruzant est considéré comme favorable pour le traitement des patients atteints d’un cancer du sein au stade précoce, d’un cancer du sein métastatique et d’un cancer gastrique métastatique.
Ontruzant a démontré un profil d’innocuité comparable à son médicament biologique de référence, Herceptin. Par conséquent, la section Effets indésirables de la monographie de produit du produit biosimilaire est fondée sur l’expérience clinique avec le médicament biologique de référence. Comme pour Herceptin, les principales préoccupations en matière d’innocuité cernées comprennent le risque d’erreur de médicament (confusion possible avec le trastuzumab emtansine), la cardiotoxicité, les réactions liées à la perfusion, la toxicité pulmonaire et la toxicité embryofœtale. Ces enjeux ont été traités dans un encadré Mises en garde et précautions importantes inclus dans la monographie de produit d’Ontruzant, comme on le retrouve dans la monographie de produit de Herceptin.
Samsung Bioepis Co., Ltd a présenté à Santé Canada un plan de gestion des risques (PGR) relativement à Ontruzant. Après examen, ce PGR a été jugé acceptable. Le PGR est destiné à décrire les problèmes d’innocuité connus ou possibles, à présenter le plan de surveillance prévu et, le cas échéant, à décrire les mesures qui seront mises en place pour réduire les risques liés au produit.
Les étiquettes interne et externe, la notice d’accompagnement et la section des renseignements pour les patients sur les médicaments de la monographie de produit d’Ontruzant qui ont été présentées répondent aux exigences réglementaires relatives à l’étiquetage, à l’utilisation d’un langage clair et aux éléments de conception. Le promoteur a soumis une évaluation de la marque nominative qui comprenait des évaluations des attributs nominatifs à présentation et à consonance semblables. Après examen, le nom proposé d’Ontruzant a été accepté.
Dans l’ensemble, on s’attend à ce que les avantages du traitement par Ontruzant soient similaires aux avantages connus du médicament biologique de référence, Herceptin, et on considère qu’ils sont supérieurs aux risques potentiels.
Cette Présentation de drogue nouvelle répond aux exigences des articles C.08.002 et C.08.005.1; par conséquent, Santé Canada a émis l’Avis de conformité prévu à l’article C.08.004 du Règlement sur les aliments et drogues. Pour de plus amples renseignements, veuillez consulter les sections Motifs d’ordre qualitatif (caractéristiques chimiques et de fabrication), non clinique, et examiné.
3 Quelles sont les étapes qui ont mené à l'autorisation de Ontruzant?
En se fondant sur une évaluation des données présentées dans le cadre de la Présentation de drogue nouvelle (PDN) pour Ontruzant, Santé Canada a émis un Avis d’insuffisance (ADI) en raison de lacunes liées à l’étude comparative sur l’efficacité et l’innocuité cliniques. En réponse à l’ADI, le promoteur a fourni des renseignements de suivi sur la cardiotoxicité et la survie provenant d’une étude de prolongation. Après examen, un Avis de conformité a été recommandé.
L’examen de la qualité et des composants cliniques de la Présentation de drogue nouvelle (PDN) pour Ontruzant était fondé sur une évaluation critique du dossier de données présenté à Santé Canada. Les examens effectués par l’Agence européenne des médicaments (EMA) ont été utilisés comme références ajoutées, conformément à la méthode 3 décrite dans l’ébauche de la ligne directrice : L’utilisation d’examens étrangers par Santé Canada. La décision réglementaire canadienne sur la PDN d’Ontruzant a été prise de manière indépendante sur la base de l’examen canadien.
Pour de plus amples renseignements sur le processus de présentation de drogue, consulter la Ligne directrice : gestion des présentations et des demandes de drogues.
Étapes importantes de la présentation: Ontruzant
| Étape importante de la présentation | Date |
|---|---|
| Réunion préalable à la présentation | 2019-10-22 |
| Dépôt de la Présentation de drogue nouvelle | 2020-02-27 |
| Examen préliminaire 1 | |
| Lettre d'acceptation à l'issue de l'examen préliminaire émise | 2020-04-17 |
| Examen 1 | |
| Évaluation du plan de gestion des risques terminée | 2021-01-04 |
| Évaluation de la qualité terminée | 2021-02-04 |
| Évaluation non clinique terminée | 2021-02-05 |
| Évaluation clinique/médicale terminée | 2021-02-09 |
| Avis d'insuffisance émis par la directrice générale, Direction des médicaments biologiques et radiopharmaceutiques (problèmes d'innocuité et d'efficacité) | 2021-02-09 |
| Réponse d'Avis d'insuffisance déposée | 2021-03-19 |
| Examen préliminaire 1 | |
| Lettre d'acceptation à l'issue de l'examen préliminaire émise | 2021-04-01 |
| Examen 1 | |
| Évaluation du plan de gestion des risques terminée | 2021-11-28 |
| Évaluation de la qualité terminée | 2022-01-05 |
| Évaluation clinique/médicale terminée | 2022-01-14 |
| Examen de l'étiquetage terminé | 2022-01-17 |
| Octroi du statut en suspens pour des motifs relatifs à la propriété intellectuelle | 2022-01-21 |
| Délivrance de l'Avis de conformité par la directrice générale, Direction des médicaments biologiques et radiopharmaceutiques | 2022-01-28 |
4 Quelles mesures de suivi le promoteur prendra-t-il?
Les exigences en matière d’activités post-commercialisation sont décrites dans la Loi sur les aliments et drogues et le Règlement connexe.
Il incombe au promoteur d’Ontruzant de surveiller le profil d’innocuité de ce médicament biosimilaire après sa mise en marché. Il devra également surveiller la monographie de produit du médicament biologique de référence à la recherche de signaux d’alarme en matière d’innocuité qui pourraient entraîner des répercussions sur le médicament biosimilaire ainsi que mettre à jour la monographie de produit d’Ontruzant afin de tenir compte de ces alarmes, le cas échéant. Les nouveaux problèmes d’innocuité initialement détectés avec le médicament biosimilaire, le médicament biologique de référence ou d’autres agents biologiques contenant le même ingrédient médicinal ne concerneront pas nécessairement à la fois le médicament biosimilaire et le médicament de référence. Pour de plus amples renseignements à ce sujet, veuillez consulter la Fiche de renseignements : Médicaments biosimilaires.
6 Quels sont les autres renseignements disponibles à propos des médicaments?
Pour obtenir des renseignements à jour sur les produits médicamenteux, veuillez suivre les liens suivants :
- Consulter MedEffet Canada pour connaître les derniers avis, mises en garde et retraits concernant les produits commercialisés.
- Voir la Base de données des Avis de conformité (AC) pour accéder à la liste des dates d’autorisation de tous les médicaments ayant reçu un AC depuis 1994.
- Consulter la Base de données sur les produits pharmaceutiques (BDPP) pour obtenir la dernière monographie de produit. La BDPP contient des renseignements précis sur les médicaments dont l’utilisation a été approuvée au Canada.
- Voir l’Avis de conformité avec conditions (AC-C) et les documents connexes pour les produits ayant reçu un AC en vertu de la Ligne directrice sur les Avis de conformité avec conditions (AC-C), le cas échéant. En cliquant sur les liens correspondant au nom du produit (selon le cas), vous pouvez accéder à la fiche de renseignements, partie III – Renseignements pour les patients sur les médicaments, à l’avis d’admissibilité, et/ou à la « Lettre aux professionnels de santé ».
- Consulter le Registre des brevets pour obtenir la liste des brevets déposés relativement à des ingrédients médicinaux, le cas échéant.
- Consulter le Registre des drogues innovantes pour obtenir la liste des drogues admissibles à la protection des données en vertu de l’article C.08.004.1 du Règlement sur les aliments et drogues, le cas échéant.
7 Quelle est la justification scientifique sur laquelle s'est fondé Santé Canada?
7.1 Motifs d'ordre qualitatif
Tel que décrit ci-dessus, l’examen de l’élément qualité de la Présentation de drogue nouvelle d’Ontruzant a été effectué selon la méthode 3 décrite dans l’ébauche de la ligne directrice : L’utilisation d’examens étrangers par Santé Canada.
Ontruzant a été développé comme médicament biosimilaire au médicament biologique de référence, Herceptin. Pour les médicaments biosimilaires, le poids des preuves est fourni par des études structurelles et fonctionnelles. Les médicaments biosimilaires sont fabriqués selon les mêmes normes réglementaires que les autres médicaments biologiques. En plus d’un ensemble typique de données sur la chimie et la fabrication soumis pour un nouveau médicament biologique normalisé, les présentations de médicaments biosimilaires comprennent des données complètes démontrant les similarités avec le médicament biologique de référence.
L’activité biologique d’Ontruzant est considérée comme représentative du mécanisme d’action et de l’effet pharmaceutique de Herceptin.
Études comparatives structurelles et fonctionnelles
Afin d’établir la similitude entre Ontruzant et le médicament biologique de référence, Ontruzant a été comparé au médicament biologique de référence Herceptin provenant de l’Union européenne (Herceptin-UE; 150 mg/fiole) et des États-Unis (Herceptin-É.-U.; 420 mg/fiole), Herceptin-UE étant utilisé comme principal médicament biologique de référence. On a effectué une combinaison d’études approfondies de caractérisation de la structure et de la fonction ainsi que d’études de dégradation forcée afin de comparer Ontruzant à Herceptin. Ces études ont établi un niveau élevé de similarités dans la structure primaire, secondaire et tertiaire, ainsi qu’au niveau de la pureté, de l’activité biologique, des profils de stabilité et de dégradation forcée d’Ontruzant et de Herceptin. Même si on a relevé certaines différences mineures, il est peu probable qu’elles entraînent des différences cliniquement significatives. Ensemble, ces études suggèrent un haut taux de comparabilité entre Ontruzant et Herceptin.
Caractérisation de la substance médicamenteuse
Des études de caractérisation détaillées ont été effectuées sur le développement précoce, les lots cliniques et les lots de validation du processus afin de fournir l’assurance que la substance médicamenteuse, le trastuzumab, présente systématiquement la structure caractéristique et l’activité biologique désirées. Les études de caractérisation ont évalué la structure (primaire, secondaire et supérieure), la glycosylation, les variantes de charge, la pureté et les impuretés, et les activités biologiques.
Procédé de fabrication de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux et contrôles du processus
La substance médicamenteuse, le trastuzumab, est fabriquée dans les cellules ovariennes de hamsters chinois (cellules CHO) à l’aide de la technologie de l’acide désoxyribonucléique (ADN) recombinant. La culture des cellules CHO est élargie jusqu’à ce qu’elle atteigne la production à l’échelle commerciale. La récolte clarifiée est traitée au moyen d’une série d’étapes de chromatographie, d’inactivation virale et de filtration. Le trastuzumab est préparé pour atteindre la concentration cible et la substance médicamenteuse en vrac de trastuzumab qui en résulte est filtrée dans des sacs stériles et congelée.
Le promoteur a démontré que l’installation de fabrication proposée de la substance médicamenteuse est en mesure de fabriquer de façon uniforme la taille du lot commercial proposé de la substance médicamenteuse de trastuzumab à une qualité acceptable. On a fourni des renseignements supplémentaires sur les lots et la comparabilité qui appuient un changement après la validation de la qualité officinale du chlorure ferrique pour assurer la cohérence de la glycosylation.
Le procédé de fabrication du produit pharmaceutique, Ontruzant (disponible sous forme de fiole à dose unique contenant 150 mg de trastuzumab et sous forme de fiole à doses multiples contenant 440 mg de trastuzumab), comprend la décongélation et la mise en commun de la substance médicamenteuse, la filtration stérile, le remplissage et le bouchage partiel, la lyophilisation et l’emballage final. La présentation de 440 mg est fournie avec 20 ml d’eau bactériostatique pour injection aux fins de reconstitution. La présentation de 150 mg est reconstituée avec de l’eau stérile pour injection qui n’est pas fournie avec le produit pharmaceutique.
Les études de validation du processus ont démontré que les installations de fabrication du produit pharmaceutique proposé étaient en mesure de fabriquer le produit pharmaceutique Ontruzant de qualité uniforme à l’intérieur des intervalles de lots proposés.
Les résultats des études de validation du processus indiquent que les étapes de traitement contrôlent adéquatement les niveaux de produits et les impuretés liées au processus. Les impuretés qui ont été signalées et caractérisées se trouvaient dans les limites établies et acceptables.
Aucun des ingrédients non médicinaux (excipients, décrits précédemment) présents dans le produit médicamenteux n’est interdit par le Règlement sur les aliments et drogues. La compatibilité du trastuzumab avec les excipients st confirmée par les données de stabilité fournies.
Contrôle de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux
Le contrôle des étapes essentielles des processus de fabrication de la substance médicamenteuse et du produit pharmaceutique a été définis de façon appropriée tout au long de l’élaboration, en fonction des évaluations des risques et de la compréhension actuelle des processus. Toutes les méthodes d’analyse internes ont été validées de façon appropriée, et les méthodes compendiales étaient conformes à la pharmacopée appropriée. Les spécifications proposées en matière de rejet et de stabilité sont fondées sur les lignes directrices de l’International Council for Harmonisation, sur l’historique du processus de fabrication, sur les données de rejet par lots et les données de stabilité à l’échelle commerciale, et les études de développement pertinentes.
On a indiqué un potentiel d’impuretés de N-nitrosamine provenant des bouchons de caoutchouc. Toutefois, en raison du faible risque de lessivage des N-nitrosamines dans le produit final et des indications oncologiques proposées, les avantages du produit pharmaceutique l’emportent sur le risque potentiel d’exposition aux N-nitrosamines.
Ontruzant est une drogue visée à l’annexe D (produits biologiques) et est donc assujettie au Programme d’autorisation de mise en circulation des lots de Santé Canada avant d’être vendue conformément à la Ligne directrice à l’intention des promoteurs : Programme d’Autorisation de Mise en Circulation des Lots de Drogues Visées à l’Annexe D (Produits Biologiques).
Stabilité de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux
Sur la base des données sur la stabilité présentées, la durée de conservation et les conditions d’entreposage proposées pour la substance médicamenteuse et le produit médicamenteux ont été adéquatement étayées et jugées satisfaisantes. La durée de conservation proposée pour Ontruzant de 48 mois à des températures allant de 2 °C à 8 °C est jugée acceptable. L’eau bactériostatique pour injection est utilisée comme diluant pour la présentation multidose de 440 mg du trastuzumab d’Ontruzant. La durée de conservation proposée de 36 mois pour l’eau bactériostatique aux fins d’injection est jugée acceptable lorsqu’elle est entreposée à une température allant de 2 °C à 8 °C. Lorsque Ontruzant est coemballé avec de l’eau bactériostatique pour injection, les dates d’expiration les plus courtes seront utilisées sur l’étiquette.
Les essais d’intégrité de la fermeture du contenant ont été effectués dans le cadre du programme de stabilité. Les résultats des essais appuient l’intégrité pendant la durée de conservation proposée de 48 mois d’Ontruzant. L’évaluation complète de l’innocuité fournie appuie le caractère adéquat des systèmes de fermeture des contenants aux fins prévues.
Installations et équipement
L’aménagement, le fonctionnement et les mécanismes de contrôle des installations et de l’équipement servant à la production sont jugés acceptables pour les activités et les produits fabriqués.
Sur la base d’un score d’évaluation des risques déterminé par Santé Canada, une évaluation sur place de l’installation de fabrication du produit médicamenteux n’a pas été jugée nécessaire. De plus, ces installations ont récemment été évaluées et ont obtenu des cotes satisfaisantes de Santé Canada.
Toutes les installations participant à la production sont conformes aux bonnes pratiques de fabrication.
Évaluation de l’innocuité des agents adventifs
Le processus de fabrication de la substance médicamenteuse comprend des mesures de contrôle adéquates pour éviter la contamination et maintenir le contrôle microbien. L’approvisionnement et l’analyse des matières premières, la validation du processus de clairance virale et les contrôles des installations sont en place pour s’assurer que la substance médicamenteuse et le produit pharmaceutique qui en résulte sont exempts d’agents adventifs.
Aucune matière d’origine humaine ou animale n’est utilisée dans la production de la substance médicamenteuse, du produit pharmaceutique ou de l’eau bactériostatique pour injection. Il n’y a aucun risque d’encéphalopathie spongiforme transmissible ou d’encéphalopathie spongiforme bovine associée à ce produit, conformément aux déclarations et aux certificats fournis par le promoteur.
7.2 Motifs non cliniques de la décision
En ce qui concerne les médicaments biosimilaires, le degré de similarité sur le plan de la qualité détermine la portée et l’étendue des données non cliniques requises. Les études non cliniques permettent de compléter les données des études structurelles et fonctionnelles et de clarifier les zones potentielles d’incertitude résiduelles.
La base de données non cliniques soumise pour Ontruzant satisfait aux exigences relatives aux études non cliniques sur les médicaments biosimilaires qui sont énoncées dans la ligne directrice intitulée Exigences en matière de renseignements et de présentation relatives aux médicaments biologiques biosimilaires.
Une évaluation pharmacologique in vivo utilisant une xénogreffe de tumeur mammaire humaine dans le modèle murin suggère que l’inhibition de la croissance tumorale est comparable entre Ontruzant et Herceptin provenant de l’Union européenne (Herceptin-UE) et l’Herceptin provenant des États-Unis (Herceptin-É.-U.)
Le profil toxicologique d’Ontruzant a été considéré comme étant comparable à celui de Herceptin-UE et de Herceptin-É.-U. au cours d’une étude de toxicologie à dose répétée de quatre semaines effectuée chez des macaque de Buffon. On n’a constaté aucune nouvelle toxicité ou toxicité inattendue et les profils toxicocinétiques étaient semblables. On n’a détecté aucun anticorps anti-médicaments chez les animaux.
La monographie de produit d’Ontruzant présente les résultats des études non cliniques comparatives ainsi que les risques potentiels pour l’être humain. À la lumière de l’utilisation prévue d’Ontruzant, la présentation n’indique aucun problème pharmacologique ou toxicologique qui empêcherait l’autorisation du produit.
Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit d’Ontruzant approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
7.3 Motifs cliniques de la décision
Tel que décrit ci-dessus, l’examen de l’élément clinique de la Présentation de drogue nouvelle d’Ontruzant a été effectué selon la méthode 3 décrite dans l’ébauche de la ligne directrice : L’utilisation d’examens étrangers par Santé Canada.
L’objectif du programme clinique d’un médicament biosimilaire est de démontrer qu’il n’existe aucune différence cliniquement significative entre le médicament biosimilaire et le médicament biologique de référence. La complexité structurelle du médicament biologique et la disponibilité d’un paramètre pharmacodynamique pertinent et sensible déterminent la portée et l’étendue des données cliniques requises. Le programme d’études cliniques vise à compléter les données des études structurelles et fonctionnelles et à clarifier les zones potentielles d’incertitude résiduelles.
Études pharmacocinétiques et pharmacodynamiques comparatives
On a effectué une analyse de bioéquivalence entre le produit biosimilaire, Ontruzant, et les produits de référence Herceptin provenant de l’Union européenne (Herceptin-UE) et des États-Unis (Herceptin-É.-U.) Tous les participants ont reçu une dose commune de 6 mg/kg, administrée par perfusion intraveineuse. Les rapports requis et les intervalles de confiance (IC) ont été estimés au moyen d’une conception parallèle à trois voies et ont démontré la conformité aux normes de bioéquivalence, dans la mesure où l’administration du médicament par perfusion intraveineuse assurerait probablement la biodisponibilité absolue de toutes les formulations, quelles que soient les propriétés inhérentes du médicament lui-même. Dans ce contexte, les résultats suggèrent que les quantités nettes de médicaments livrées au destinataire au moyen de l’une des deux formulations seraient dans les limites associées au concept de bioéquivalence.
Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter également la monographie de produit d’Ontruzant approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
Études cliniques comparatives d’évaluation de l’efficacité et de l’innocuité
L’efficacité et l’innocuité cliniques comparatives d’Ontruzant et de son médicament biologique de référence, Herceptin-UE, ont été évaluées au cours de l’étude SB3-G31-BC, une étude randomisée, à double insu, à groupes parallèles et multicentrique effectuée chez des femmes atteintes d’un cancer du sein au stade précoce positif pour le récepteur 2 du facteur de croissance épidermique humain (HER2) ou d’un cancer du sein localement avancé. Les patientes ont été réparties aléatoirement selon un ratio de 1:1 pour recevoir soit une dose de 8 mg/kg par perfusion intraveineuse d’Ontruzant (nombre de patientes [n] = 437), soit une dose identique de Herceptin-UE (n = 438), suivie d’une dose d’entretien de 6 mg/kg toutes les trois semaines pendant huit cycles en même temps que huit cycles de chimiothérapie dans un contexte néoadjuvant. La chimiothérapie consistait en une dose de 75 mg/m2 docétaxel administrée toutes les trois semaines pendant quatre cycles, suivi de quatre cycles de FEC (500 mg/m2 de 5-fluorouracil, 75 mg/m2 d’épirubicine et 500 mg/m2 de cyclophosphamide) administrés toutes les trois semaines. La répartition aléatoire a été stratifiée selon le stade de la maladie et l’état du récepteur hormonal.
Les patientes ont ensuite subi une chirurgie et ont par la suite reçu 10 cycles supplémentaires au moyen d’Ontruzant par voie intraveineuse ou de Herceptin-UE, en fonction de la randomisation, pour effectuer un an de traitement. Après l’achèvement du traitement adjuvant, les patientes ont été suivies pendant 30 jours après l’administration de la dernière dose d’Ontruzant ou de Herceptin-UE jusqu’à la fin de la visite d’étude.
L’objectif principal de l’étude SB3-G31-BC était d’appuyer la comparabilité clinique d’Ontruzant et de Herceptin-UE dans le taux de réponse complète aux pathologies mammaires (RCpb) au moyen d’un essai d’équivalence. L’équivalence des taux de RCpb pourrait être déclarée si l’IC à 90 % du ratio des taux de RCpb entre les deux groupes de traitement était entièrement contenu dans les marges d’équivalence spécifiées allant de 0,785 à 1,546, ou si l’IC à 95 % de la différence des taux RCpb entre les deux groupes de traitement était entièrement contenu dans les marges d’équivalence spécifiées allant de -13 % à 13 %.
La limite supérieure de l’IC bilatéral à 95 % de la différence de risque entre les groupes de traitement d’Ontruzant et de Herceptin-UE était de 15,91 %. Cela dépassait la marge supérieure préspécifiée de 13 % en fonction de la population de l’ensemble d’analyses intégral de l’imputation pour le traitement de la non-réponse (EAI-INR), qui est en harmonie avec la population en intention de traiter (ITT). Par conséquent, l’équivalence des taux de RCpb n’a pas été atteinte. Les données à l’appui fondées sur d’autres paramètres, comme la survie sans événement et la survie globale, ne pouvaient pas répondre suffisamment aux incertitudes. Selon l’évaluation des données présentées, Santé Canada a émis un Avis d’insuffisance (ADI).
En réponse à l’ADI, le promoteur a fourni l’étude SB3-G31-BC-E, une étude de suivi à long terme pour l’étude SB3-G31-BC. L’objectif principal de l’étude SB3-G31-BC-E était d’observer l’incidence de l’insuffisance cardiaque congestive symptomatique (insuffisance cardiaque de classe II, III ou IV selon la New York Heart Association) et de la diminution significative de la fraction d’éjection ventriculaire gauche asymptomatique chez les participantes de l’étude SB3-G31-BC qui ont été traitées au moyen d’Ontruzant (n = 186) ou à l’aide de Herceptin-UE (n = 181) comme traitement néoadjuvant et adjuvant. Un autre 171 patientes de l’étude SB3-G31-BC ont également participé pour un total de 538 patientes (267 patientes dans le groupe traité au moyen d’Ontruzant et 271 patientes dans le groupe traité à l’aide de Herceptin-UE) à partir desquels des renseignements sur les résultats d’efficacité à long terme ont été analysés. Même s’il y a diverses limites associées à l’étude de suivi, les résultats suggèrent qu’en général, il n’y a pas de différences cliniquement significatives dans les taux de survie globaux au cours de la période de suivi de cinq ans entre les deux groupes de traitement.
Une analyse plus poussée du rapport des taux de RCpb entre les deux groupes de traitement de l’étude SB3-G31-BC a révélé que l’IC à 95 % du rapport des taux de RCbp de 1,070 à 1,444 était entièrement contenu dans les marges d’équivalence spécifiées en fonction de la population de l’EAI-INR. Compte tenu de considérations supplémentaires, l’analyse fondée sur le ratio des taux de RCpb entre les deux groupes de traitement a été jugée plus appropriée pour ce paramètre, étant donné l’hétérogénéité des taux de RCpb qui a été démontrée historiquement dans la documentation.
Les profils d’innocuité d’Ontruzant et de Herceptin-UE ont été caractérisés à l’aide des patientes qui ont reçu au moins une dose d’Ontruzant ou de Herceptin-UE au cours de l’étude SB3-G31-BC. Les profils d’innocuité observés dans les deux groupes de traitement étaient comparables. On n’a observé aucune différence cliniquement significative apparente dans les événements indésirables apparus au cours du traitement ou les événements indésirables apparus au cours du traitement présentant un intérêt particulier dans la phase néoadjuvante ou la phase adjuvante.
Les résultats de l’étude SB3-G31-BC-E, qui portait sur l’innocuité cardiaque, indiquent qu’on n’a signalé aucune différence cliniquement significative dans l’innocuité cardiaque entre les groupes de traitement après un suivi de cinq ans.
Comme c’est le cas avec Herceptin, les principales préoccupations soulevées en matière d’innocuité comprennent le risque d’erreur de médication (confusion possible avec le trastuzumab emtansine), la cardiotoxicité, les réactions à la perfusion, la toxicité pulmonaire et la toxicité embryo-fœtale. Ces questions ont été abordées dans l’encadré « Mises en garde et précautions importantes » de la monographie de produit d’Ontruzant, comme on peut le voir dans la monographie de produit de Herceptin.
Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter également la monographie de produit d’Ontruzant approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
Immunogénicité comparative
Les profils d’immunogénicité d’Ontruzant et de Herceptin-UE ont été caractérisés à l’aide des patientes qui ont reçu au moins une dose d’Ontruzant ou de Herceptin-UE au cours de l’étude SB3-G31-BC.
Le nombre de patientes qui ont présenté des anticorps anti-médicaments était faible et équilibré, avec trois patientes (0,7 %) dans chaque groupe de traitement. Aucune des patientes qui a présenté des anticorps anti-médicaments n’a eu de réaction liée à la perfusion. Des anticorps neutralisants ont été signalés chez seulement deux patientes de chaque groupe de traitement.
Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter également la monographie de produit d’Ontruzant approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
Conclusion
Dans l’ensemble, on n’a constaté aucune différence apparente en fonction des profils cliniques d’efficacité, d’innocuité et d’immunogénicité d’Ontruzant et de Herceptin-UE, le médicament biologique de référence.
Indications
Ontruzant est considéré comme étant un agent biologique similaire à Herceptin, le médicament biologique de référence. Herceptin est autorisé et commercialisé au Canada pour plusieurs indications et utilisations cliniques. Les maladies spécifiques pour lesquelles Herceptin est autorisé sont le cancer du sein métastatique HER2-positif, le cancer du sein métastatique HER2-positif et le cancer gastrique métastatique HER2-positif.
Dans le cadre de la présente présentation de drogue, le promoteur a demandé l’autorisation d’Ontruzant pour toutes les indications qui sont actuellement autorisées pour Herceptin.
La similarité entre Ontruzant et Herceptin a été établie conformément à la ligne directrice intitulée Exigences en matière de renseignements et de présentation relatives aux médicaments biologiques biosimilaires. La démonstration de similarité entre le médicament biosimilaire et le médicament biologique de référence permet au promoteur d’appliquer au médicament biosimilaire les renseignements relatifs à l’innocuité et à l’efficacité du médicament biologique de référence, ce qui fait en sorte qu’il n’est pas nécessaire de recourir à des essais cliniques pour valider chacune des indications.
Les indications ont été autorisées sur la base de la démonstration de la similarité entre Ontruzant et le médicament biologique de référence, en si qui concerne les études structurelles, fonctionnelles, non-cliniques et cliniques. Conformément aux lignes directrices sur les médicaments biosimilaires de Santé Canada, une justification scientifique écrite a été fournie pour appuyer l’autorisation d’Ontruzant dans toutes les indications détenues pour Herceptin, qui a été jugée satisfaisante dans le contexte de la démonstration de la biosimilarité d’un point de vue qualitatif et clinique.
Produits pharmaceutiques connexes
| Nom du produit | DIN | Entreprise | Ingrédient(s) actif(s) & concentration |
|---|---|---|---|
| ONTRUZANT | 02524317 | SAMSUNG BIOEPIS CO., LTD | Trastuzumab 150 MG / Fiole |
| ONTRUZANT | 02524325 | SAMSUNG BIOEPIS CO., LTD | Trastuzumab 440 MG / Fiole |