Sommaire des motifs de décision portant sur Sohonos

Pharmacologie clinique

La fibrodysplasie ossifiante progressive (FOP) est une maladie génétique causée par une mutation avec gain de fonction du gène qui encode le récepteur d’activine de type 1A ou le récepteur kinase 2 de type activine (gène ACVR1/ALK2), un récepteur de type I de la protéine morphogénétique osseuse (PMO). Cette mutation avec gain de fonction du gène ALK2 active de manière aberrante la voie de signalisation BMP-Smad 1/5/8, délaissant les mécanismes normaux de réparation des lésions des tissus mous (muscles, tendons et ligaments) par la régénération tissulaire pour favoriser la chondrogenèse et la formation osseuse hétérotopique.

Le palovarotène, l’ingrédient médicinal dans Sohonos, est un agoniste sélectif du récepteur gamma de l’acide rétinoïque (RARγ), biodisponible par voie orale. Le récepteur gamma de l’acide rétinoïque est exprimé dans les cellules chondrogènes et les chondrocytes et agit comme un répresseur transcriptionnel sans ligand. Grâce à sa liaison au RARγ, le palovarotène réduit la signalisation des BMP et inhibe la signalisation des Smad 1/5/8, qui contribuent fortement à la pathogénie de la myosite ossifiante et donc de la FOP. En interférant avec ces voies, le palovarotène prévient la chondrogenèse et donc l’ossification hétérotopique en favorisant la réparation ou la régénération normale du tissu musculaire, réduisant ainsi les dommages au tissu musculaire.

In vitro, le palovarotène inhibe la signalisation des Smad1/5 médiée par la BMP dans une lignée cellulaire de fibroblastes d’humains atteints de FOP portant la mutation R206H du récepteur ALK2 avec gain de fonction. Dans des modèles animaux de FOP et d’ossification hétérotopique traumatique, le palovarotène a réduit les nouvelles ossifications hétérotopiques et a préservé la mobilité articulaire en diminuant l’infiltration des mastocytes et la réponse fibroproliférative au site de la lésion.

La pharmacocinétique du palovarotène a été bien caractérisée à partir d’études à dose unique et à doses multiples chez des participants sains et chez des patients atteints de FOP. On a effectué une étude au cours de laquelle des participants adultes en bonne santé ont reçu 20 mg de palovarotène une fois par jour pendant 14 jours après la consommation d’un déjeuner normal. La demi-vie moyenne d’élimination du palovarotène était de 8,7 heures, la durée médiane à la concentration maximale (T_max) était de 4,6 heures, la concentration maximale moyenne (C_max) était de 140 ng/ml et l’exposition moyenne mesurée par la surface sous la courbe de concentration en fonction du temps (SSC[_0-τ]) était de 942 ng*h/ml. On a détecté peu ou pas d’accumulation après l’administration d’une dose quotidienne. La concentration plasmatique moyenne à l’état stationnaire était de 3,5 ng/ml. La présence du palovarotène était limité au plasma, avec une liaison moyenne aux protéines de 99,0 % observée in vitro. Le volume apparent moyen de distribution à l’état d’équilibre (V_ss/F) est de 319 L. Le palovarotène a été éliminé principalement dans les selles, avec une excrétion minimale dans l’urine.

Les résultats d’une étude ascendante à dose unique ont démontré que la pharmacocinétique du palovarotène était linéaire et proportionnelle à la dose dans l’intervalle allant de 0,1 mg à 50 mg chez les participants nourris et non-fumeurs. L’absorption orale de palovarotène augmente lorsqu’il est administré avec de la nourriture chez des participants en santé. Par conséquent, le palovarotène a été administré avec des aliments dans toutes les études effectuées chez des patients atteints de FOP et la monographie de produit indique que Sohonos devrait être pris avec de la nourriture. Les valeurs de la SSC et de la C_max plasmatiques étaient comparables lorsque le palovarotène était consommé soit en avalant la capsule entière, soit en saupoudrant le contenu de la capsule sur de la compote de pommes avant la consommation. On a évalué les deux méthodes d’administration à la suite d’un déjeuner riche en gras et en calories.

Le palovarotène est métabolisé abondamment par le cytochrome P450 (CYP) 3A4 et, dans une moindre mesure, par le CYP2C8 et le CYP2C19. On a observé cinq métabolites du palovarotène : M1 (6,7-dihydroxy), M2 (6-hydroxy), M3 (7-hydroxy), M4a (6-oxo) et M4b (7-oxo). Ces métabolites ont atteint l’état stationnaire au quatrième jour, avec une variabilité élevée des niveaux plasmatiques. On a constaté que le palovarotène et ses quatre principaux métabolites connus (M2, M3, M4a et M4b) représentaient collectivement 40 % de l’exposition totale dans le plasma, d’après les données recueillies après l’administration du palovarotène radiomarqué au ¹⁴C. Les résultats d’un essai de transactivation du RARγ in vitro indiquent que les métabolites M3 et M4b ont 1,7 % et 4,2 % de l’activité pharmacologique du médicament parent, le palovarotène.

Les résultats des études sur l’interaction médicamenteuse non clinique ont révélé que le palovarotène avait un faible potentiel d’induire ou d’inhiber les principaux enzymes et transporteurs du CYP. Cependant, les résultats d’une étude spécialisée sur l’interaction entre les médicaments ont démontré que la coadministration du palovarotène avec un inhibiteur du CYP3A4 (le kétoconazole) augmentait de manière importante l’exposition au palovarotène, et la coadministration avec un inducteur du CYP3A4 (la rifampicine) diminuait de manière importante l’exposition au palovarotène. À la lumière de ces résultats, la monographie de produit indique qu’il faut éviter la coadministration du palovarotène avec de puissants inhibiteurs et inducteurs du CYP3A4. Le palovarotène n’a pas eu d’effet cliniquement important sur l’exposition au midazolam (un substrat du CYP3A4) et n’était pas un agresseur ou un médicament victime lorsqu’il a été coadministré avec de la prednisone, un glucocorticoïde utilisé dans la gestion clinique du FOP.

Une étude d'évaluation d’électrocardiogramme (ECG) croisée à quatre permutations, randomisée, contre placebo et témoin positif, en double aveugle, a été menée chez 31 sujets adultes sains qui ont reçu des doses uniques de 20 mg (thérapeutique) et de 50 mg (suprathérapeutique) de palovarotène. On n’a observé aucun effet pharmacodynamique sur l’intervalle QT corrigé (QTc), sur la durée QRS, sur l’intervalle PR ou sur la fréquence cardiaque.

Les résultats d’une analyse pharmacocinétique de la population n’ont présenté aucune donnée probante que l’âge, le sexe, la race, le tabagisme ou l’état de santé avaient une incidence sur la pharmacocinétique du palovarotène. Le poids corporel a eu un effet important sur la pharmacocinétique du palovarotène, car on a observé une exposition accrue avec un poids décroissant à la même dose. À la lumière de ces résultats, on a utilisé des doses ajustées en fonction du poids pour les enfants au squelette immature dans les études cliniques afin de fournir des niveaux d’exposition semblables à ceux des adolescents et des adultes recevant des doses allant de 5 mg à 20 mg. Par conséquent, des doses ajustées en fonction du poids ont également été recommandées pour les enfants de moins de 14 ans dans la monographie de produit.

Aucune étude spécialisée n’a été effectuée chez des participants atteints d’insuffisance rénale ou hépatique. Une analyse pharmacocinétique de la population n’a démontré aucune différence cliniquement importante chez les participants atteints d’insuffisance hépatique légère et chez les participants atteints d’insuffisance rénale légère ou modérée. On n’a pas évalué les effets d’une insuffisance hépatique modérée à grave et d’une insuffisance rénale grave sur la pharmacocinétique du palovarotène. Par conséquent, des recommandations ont été incluses dans la monographie de produit afin d’utiliser la prudence chez les patients atteints d’insuffisance hépatique modérée et d’éviter l’utilisation de palovarotène chez les patients atteints d’insuffisance hépatique ou rénale grave.

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit de Sohonos approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Efficacité clinique

L’efficacité clinique de Sohonos a été établie à partir des résultats des études de phase II 201 et 202, et de l’étude pivot de phase III, intitulée MOVE (étude 301). Les trois études ont été effectuées chez des patients atteints de FOP.

Au cours de ces études, plusieurs schémas posologiques ont été évalués :

• Le traitement 5/2,5 mg (traitement des poussées uniquement) : Les patients ont reçu 5 mg de Sohonos une fois par jour pendant deux semaines, suivis de 2,5 mg une fois par jour pendant quatre semaines.
• Le traitement 10/5 mg (traitement des poussées uniquement) : Les patients ont reçu 10 mg de Sohonos une fois par jour pendant deux semaines, suivis de 5 mg une fois par jour pendant quatre semaines.
• Le traitement 20/10 mg (traitement des poussées uniquement) : Les patients ont reçu 20 mg de Sohonos une fois par jour pendant quatre semaines, suivis de 10 mg une fois par jour pendant huit semaines, pour un total de 12 semaines, même si les symptômes ont été résolus plus tôt.
• Le traitement c/20/10 mg (traitement de longue durée ou des poussées) : Les patients ont reçu 5 mg de Sohonos une fois par jour pendant une période allant jusqu’à 24 mois. En cas de poussée ou un événement traumatique substantiel à haut risque susceptible d'entraîner une poussée, la dose a été portée à 20 mg une fois par jour pendant quatre semaines, puis à 10 mg une fois par jour pendant huit semaines. Au besoin, un traitement supplémentaire de la poussée a été administré à une dose de 10 mg une fois par jour et prolongé par tranches de quatre semaines. Les patients sont revenus à une dose de 5 mg une fois par jour après la résolution de la poussée.

Des données provenant d’une étude sur l’histoire naturelle (NHS) non interventionnelle ont également été présentées, qui incluaient 114 patients non traités atteints de FOP âgés de 4 à 56 ans.

Programme de la phase II : études 201 et 202

Étude 201

L’étude 201 comportait 40 patients atteints de FOP, qui ont été répartis aléatoirement selon un rapport de 3:3:2 pour recevoir soit le traitement 10/5 mg, soit le traitement 5/2,5 mg, soit un placebo pendant six semaines. Cette étude a évalué la capacité de différentes doses de Sohonos à prévenir l'ossification hétérotopique au niveau du site de la poussée chez les patients atteints de FOP. La période de traitement de six semaines a été suivie d’une période d’observation de six semaines. Le principal paramètre était la proportion de répondants, qui a été définie comme étant des patients qui n’avaient pas ou peu de nouvelles ossifications hétérotopiques au site de la poussée à la sixième semaine. On a observé une diminution de 62 % de l’incidence de nouvelles ossifications hétérotopiques chez les patients traités au moyen du traitement 10/5 mg. On n’a observé aucune réduction au niveau du volume d’ossification hétérotopique, de l’incidence ou de l’amplitude du mouvement articulaire chez les patients traités au moyen du traitement 5/2,5 mg. Même si les résultats n’étaient pas statistiquement importants pour aucun de ces traitements, on a observé une tendance chez les patients traités au moyen du traitement 10/5 mg vers une réduction du volume, de l’incidence d’ossification hétérotopique et de l’amplitude du mouvement articulaire.

Étude 202

L'étude 202 était une étude ouverte qui a évalué l’innocuité et l'efficacité à long terme de différents schémas posologiques du traitement Sohonos chez des patients adultes et pédiatriques atteints de FOP.

La partie A a évalué l’efficacité du traitement 10/5 mg de six semaines chez les patients pédiatriques et adultes atteints de FOP. Quarante patients ont participé, y compris 20 patients présentant 28 poussées traitées et 20 participants non traités. Les doses ont été ajustées en fonction du poids. Les paramètres principaux et les paramètres secondaires clés étaient l’importance de la réduction pour chacun des éléments suivants : le volume d’ossification hétérotopique, la fréquence des poussées, et la persistance à long terme de l’effet après exposition. Les patients ont été surveillés au moyen de mesures du volume et de l’incidence d’ossification hétérotopique ainsi que d’autres paramètres cliniques, et au moyen d’évaluations des symptômes physiques, des réponses aux questionnaires des patients, des idées suicidaires et de la santé mentale. Pour les poussées avec de nouvelles ossifications hétérotopiques, on a observé une légère amélioration du volume d’ossification hétérotopique avec le traitement 10/5 mg de six semaines, qui a été neutralisée par une augmentation allant de 5 204 mm³ à 7 506 mm³ dans les six semaines qui ont suivi l’arrêt de la prise de Sohonos. Ces résultats indiquent qu’une dose plus élevée et un traitement des poussées plus long pourraient être plus efficaces.

La partie B concernait 54 patients présentant 79 poussées traitées, y compris des patients pédiatriques et adultes. Les patients adultes et les patients pédiatriques ayant une maturité squelettique d’au moins 90 % ont été traités selon le traitement de longue durée ou des poussées. Les patients pédiatriques ayant une maturité squelettique inférieure à 90 % ont été traités au moyen du traitement 20/10 mg (traités pour les poussées sans administration de dose chronique) et ont reçu des ajustements de dose fondés sur le poids.

La partie C était en cours au moment de l’autorisation et comprenait 48 patients adultes et pédiatriques recevant un traitement selon le traitement de longue durée ou des poussées, avec des ajustements de dose fondés sur le poids. Les données de la partie C ont été intégrées aux données de la partie B. Le paramètre principal était la variation annualisée du volume des nouvelles ossifications hétérotopiques. L’incidence des poussées avec de nouvelles ossifications hétérotopiques était de 41,2 % chez les patients traités au moyen du traitement 20/10 mg, comparativement à 20,6 % chez les poussées traitées au moyen du traitement de longue durée ou des poussées (c/20/10). Cela a démontré l’efficacité de la dose chronique. De plus, on a constaté que le traitement c/20/10 mg était plus efficace que le traitement 10/5 mg pour réduire l’incidence d’ossification hétérotopique, avec des incidences de 20,6 % et de 35,7 % observées chez les patients traités au moyen de chacun de ces traitements, respectivement. Le volume d’ossification hétérotopique était plus élevé chez les patients traités au moyen du traitement 20/10 mg que chez les patients traités à l’aide du traitement 10/5 mg, bien que les résultats n’aient pas été statistiquement importants. Cependant, l’œdème avant le traitement des poussées, connu pour prédire des épisodes plus graves d’ossification hétérotopique, était plus répandu chez les patients qui ont reçu le traitement 20/10 mg, ce qui aurait pu fausser les résultats.

Les résultats obtenus dans le cadre des études de phase II ont démontré une persistance de la formation d’ossification hétérotopique après l’achèvement d’un schéma de traitement de six semaines. Cela suggère que le traitement 10/5 mg de six semaines n’était pas optimal pour toutes les poussées. L’efficacité accrue des schémas posologiques plus puissants comparativement aux schémas posologiques plus faibles, ainsi que l’efficacité du schéma de traitement de longue durée ou des poussées pour le traitement de la FOP ont été démontrées dans les parties B et C de l’étude 202.

Étude pivot : MOVE (Étude 301)

L’efficacité clinique de Sohonos a été évaluée dans le cadre de l’étude pivot de phase III à un seul groupe, MOVE (Étude 301), qui a permis d’inscrire 107 patients atteints de FOP âgés de quatre ans et plus. Les patients de cette étude ont été traités selon le traitement de longue durée ou des poussées, avec des ajustements de dose fondés sur le poids. L’efficacité de ce schéma pour prévenir la nouvelle formation d’ossification hétérotopique a été évaluée par l’imagerie par tomographie par ordinateur (TO) de l’ensemble du corps (à l’exclusion de la tête) à faible dose et comparée aux données provenant de patients non traités de la NHS. Le paramètre principal était la variation annualisée du volume des nouvelles ossifications hétérotopiques.

La durée du traitement était de 24 mois (partie A), suivie d’une prolongation de 24 mois (partie B). Toutes les images de TO de l’ensemble du corps provenant des patients traités participant à l’étude MOVE et des patients non traités faisant partie de la NHS ont été examinées à l’aveugle. La mutation R206H a été détectée chez 99 des 107 patients de l’étude MOVE et huit patients avaient d’autres mutations de la FOP. Quatre-vingt-dix-sept des 99 patients atteints de la mutation R206H avaient au moins une mesure du volume d’ossification hétérotopique suivant le niveau de référence et ont été inclus dans l’analyse de la population globale.

L’analyse de l’efficacité était fondée sur des données provenant de patients dans la population globale (qui comprenait tous les patients inscrits ayant subi une mesure de volume d’ossification hétérotopique de base et au moins une mesure de volume d’ossification hétérotopique post-base) et de la population cible (qui comprenaient des patientes âgées de huit ans et plus et des patients âgés de 10 ans et plus). Soixante-dix-sept patients de cette population cible ont été traités au moyen de Sohonos et avaient un âge médian de 14 ans (intervalle : de 8 à 61 ans) et 76 patients provenaient de la NHS (non traités) et avaient un âge médian de 18 ans (intervalle : de 9 à 56 ans).

On a effectué des analyses prédéterminées du volume moyen annualisé de nouvelles ossifications hétérotopiques à l’aide de la méthode bayésienne de Poisson composée avec une transformation racine carrée. Les résultats de ces analyses ont démontré que la limite de futilité avait été franchie. Des analyses post hoc ont ensuite été effectuées et les résultats montrent que l’utilisation d’une transformation racine carrée des données dans le modèle bayésien a transformé la conclusion statistique d’un bénéfice thérapeutique significatif de Sohonos en une démonstration de futilité. D’autres analyses utilisant les modèles bayésien et linéaire à effets mixtes pondérés (wLME) de volume annualisé de nouvelles ossifications hétérotopiques sans transformation racine carrée (incluant toutes les données brutes) ont démontré l’efficacité de Sohonos. Les données d'efficacité issues du modèle wLME, qui tient compte du poids ajusté des différentes durées de suivi des patients observés dans l'analyse des nouvelles ossifications hétérotopiques, ont démontré une réduction de 56 % (p nominal = 0,0292) dans la population globale. La moyenne annualisée des nouvelles ossifications hétérotopiques était de 62 % inférieure chez les patients traités au moyen de Sohonos comparativement aux patients non traités dans la population globale (test de Wilcoxon généralisé p = 0,0006).

Lorsque les données provenant des patients âgés de huit ans (filles) ou de 10 ans (garçons) à 14 ans (défini comme le groupe d’âge de ≥ 8/10-14 ans dans la monographie de produit) sont combinées avec les données des patients du groupe d’âge supérieur à 14 ans (défini comme le groupe d’âge ≥ 8/10 ans), l’importance et le pouvoir statistiques sont perdus. Dans le groupe d’âge ≥ 8/10 ans, la réduction moyenne du volume est de 11 045 mm³, ce qui représente une réduction de 57 % de la moyenne (p nominal = 0,0953). En comparaison, il y a eu une réduction de 61 % du nombre de nouvelles ossifications hétérotopiques dans le groupe d’âge de > 14 ans, avec une réduction de 47 % (p nominal < 0,05) en utilisant une analyse de la wLME qui normalise pour le poids. La perte de pouvoir statistique est due à la variabilité extrême des valeurs d’ossification hétérotopique dans cette très petite cohorte de patients.

L’incidence de l’ossification hétérotopique catastrophique était globalement plus faible chez les patients traités au moyen de Sohonos, bien qu’un cas dans ce groupe ait été grave, avec un volume d’ossification hétérotopique supérieur à 230 000 mm³. La personne touchée faisait partie du groupe d’âge de ≥ 8/10-14 ans et a influé sur le pouvoir statistique des données dans l’analyse par sous-groupe fondée sur l’âge.

Il n’y a pas de différences statistiquement ou cliniquement importantes relevées entre les groupes de traitement en ce qui concerne les résultats fonctionnels ou déclarés par les patients entre les groupes, y compris les enquêtes (le questionnaire sur la fonction physique de la FOP [QFP-FOP], l’outil Patient-Reported Outcomes Measurement Information System [PROMIS] Global Health Scale, les cotes de l’Échelle de participation conjointe analogique [CAJIS], les cotes de risque de suicide), l’amplitude du mouvement au lieu de la poussée, les valeurs de laboratoire et les examens cliniques.

Collectivement, les résultats démontrent l’efficacité clinique de Sohonos dans la réduction de la formation d’ossifications hétérotopiques chez les adultes, chez les filles âgées de huit ans et plus et chez les garçons âgés de 10 ans et plus atteints de FOP.

Indication

Santé Canada a approuvé l’indication suivante :

Sohonos (capsules de palovarotène) est indiqué pour diminuer la formation d’os hétérotopique chez les adultes et les enfants (âgés de 8 ans et plus pour les filles et de 10 ans et plus pour les garçons) atteints de fibrodysplasie ossifiante progressive (FOP), ou myosite.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Sohonos approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Innocuité clinique

Les réactions indésirables les plus fréquemment signalées (signalés à des fréquences supérieures à 10 %) chez les participants atteints de FOP de huit ans et plus (filles) et de 10 ans et plus (garçons) étaient la sécheresse de la peau (78 %), le prurit (55 %), l’alopécie (41 %), l’éruption cutanée (39 %), l’érythème (32 %), l’exfoliation cutanée (31 %), la réaction cutanée (24 %), l’éruption d’origine médicamenteuse (17 %), l’irritation de la peau (12 %), la sécheresse des lèvres (55 %), les gerçures labiales (17 %), la sécheresse buccale (13 %), la chéilite (11 %), les nausées (11 %), le périonyxis (14 %), l’arthralgie (14 %), la sécheresse oculaire (26 %), l’abrasion cutanée (21 %), l’épistaxis (12 %) et les maux de tête (17 %). La majorité des réactions indésirables signalées dans l’ensemble des essais cliniques étaient légères ou modérées.

Les événements indésirables apparus en cours de traitement (EIT) étaient habituellement semblables pour les traitements chroniques et les traitements des poussées. L’incidence de la réduction de la dose était plus élevée pendant les traitements des poussées (40 %) que pendant les traitements chroniques (11,1 %), ce qui a été attribué à des incidences plus élevées d’EIT mucocutanés.

La cécité nocturne (héméralopie) est un effet potentiellement dangereux qui a été associé aux rétinoïdes à action générale, la classe de médicaments à laquelle appartient Sohonos. Le risque peut dépendre de la dose, ce qui rend la conduite d’un véhicule la nuit potentiellement dangereuse pendant le traitement. La cécité nocturne est généralement réversible après l’arrêt du traitement, mais elle peut aussi persister dans certains cas. Un seul cas de cécité nocturne de gravité légère a été signalé pendant le programme d’élaboration de Sohonos qui a été résolu au bout de 134 jours, sans arrêt du traitement ni réduction de la dose.

Un encadré Mises en garde et précautions importantes dans la monographie de produit de Sohonos met en évidence le risque de fermeture précoce du cartilage de conjugaison (FPCC) chez les enfants en croissance atteints de FOP, ainsi que le potentiel tératogène de Sohonos.

Il a été démontré que la FPCC est un risque important associé au traitement par Sohonos chez les enfants. Au départ, les patients inscrits aux études étaient âgés de quatre ans et plus. Une suspension clinique partielle a été mise en œuvre pour les patients âgés de moins de 14 ans après la détection d’un taux élevé de FPCC, qui a ensuite été modifiée pour une suspension permanente pour les patientes de moins de huit ans et pour les patients de moins de 10 ans. On a signalé la FPCC chez 24 patients (24 %) âgés de moins de 18 ans qui ont été traités au moyen de Sohonos, ce qui comprend 10 des 39 patients âgés de huit ans (filles) ou de 10 ans (garçons) à moins de 14 ans (26 %) et 14 des 25 patients âgés de moins de huit ans (filles) ou de 10 ans (garçons) (56 %). Dans l’ensemble, huit patients présentaient une FPCC grave, y compris cinq patients âgés de sept ans ou moins. Par conséquent, Sohonos n’est pas indiqué chez les filles de moins de huit ans ou chez les garçons de moins de 10 ans. De plus, une surveillance étroite, y compris la surveillance radiologique, est recommandée tous les trois mois.

Sohonos est commencé à des âges différents chez les filles (8 ans) et les garçons (10 ans) en raison des différences physiologiques entre les sexes en matière de puberté et de croissance osseuse rapide. Les enfants de sexe féminin entrent dans la puberté à un âge plus jeune que les enfants de sexe masculin. Des analyses de sous-groupes basées sur les tranches d'âge suivantes ont été évaluées : enfants de sexe masculin âgés de moins de 10 ans et enfants de sexe féminin âgés de moins de 8 ans (pré-pubertaires), enfants de sexe masculin âgés de 10 à 14 ans et enfants de sexe féminin âgés de 8 à 14 ans (enfants au début de la puberté à un âge qui permettrait d'estimer une maturité squelettique de 90 %), enfants/adolescents âgés de 14 à 18 ans et sujets âgés de plus de 18 ans.

Des signaux d'innocuité dans la population pédiatrique ont entraîné une suspension clinique temporaire de tous les sujets âgés de moins de 14 ans en raison de rapports de FPCC. L'analyse du Data Safety Monitoring Board a révélé un taux de FPCC inacceptable dans le sous-groupe des < 8/10 ans (56%) malgré les résultats d'efficacité (93% sur la base de l'analyse wLME normalisant le volume d'ossification hétérotopique par rapport au poids du sujet). Le profil avantages-risques de ce groupe d'âge n'était pas favorable à Sohonos. Le sous-groupe d'âge 8/10-14 ans présentait un taux de FPCC plus faible (23%) et un taux d'efficacité élevé (62% sur la base de l'analyse wLME normalisant le volume d'ossification hétérotopique par rapport au poids du sujet), tandis que les groupes > 14 et > 18 ans présentaient tous deux des taux de FPCC faibles (<1%) avec une bonne efficacité (61% et 19%, respectivement).

La classe de médicaments des rétinoïdes, à laquelle appartient Sohonos, est associée à des malformations congénitales chez les humains (tératogénicité). Il n’y a eu aucun signalement de grossesse ou d’exposition utérine à Sohonos au cours des études cliniques. Sohonos ne doit pas être utilisé par les patientes qui sont enceintes ou qui ont l’intention de le devenir en raison du risque de tératogénicité. Afin de réduire au minimum le risque d’exposition fœtale, Sohonos ne doit être administré que si toutes les conditions de prévention de la grossesse sont respectées.

Santé Canada a déterminé que les mesures de gestion des risques appropriées sont en place pour répondre aux préoccupations en matière d’innocuité soulevées pour Sohonos et pour appuyer son utilisation sécuritaire et efficace. Dans l’ensemble, le profil avantages-nocivités-incertitudes de Sohonos est favorable pour l’indication approuvée. Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Sohonos approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.