Sommaire des motifs de décision portant sur Rholistiq

Tel que décrit ci-dessus, l’examen de l’élément clinique de la Présentation de drogue nouvelle (PDN) de Rholistiq a été effectué par Santé Canada dans le cadre d’un partenariat international avec la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis, en tant que présentation de projet Orbis de type A. En outre, l’examen de l’élément clinique de la PDN de Rholistiq a été effectué selon la méthode 3 décrite dans l’ébauche de la ligne directrice : L’utilisation d’examens étrangers par Santé Canada.

Pharmacologie clinique

Le bélumosudil, l’ingrédient médicinal dans Rholistiq, est un inhibiteur de la protéine kinase-2 en spirale enroulée associée à Rho (ROCK2) et de ROCK1. Au cours d’une réponse immunitaire, la signalisation de ROCK est essentielle à la coordination et à l’équilibrage des réponses immunitaires médiées par les lymphocytes T, y compris le mouvement cellulaire, la signalisation du récepteur des lymphocytes T (RLT) et l’acquisition du programme approprié d’effecteur des lymphocytes T.

Le bélumosudil inhibe ROCK2 et ROCK1 au moyen de concentrations d’inhibiteurs semi-maximales (CI₅₀) d’environ 100 nM et 3 μΜ, respectivement. Dans les lymphocytes T humains ex vivo ou in vitro, le bélumosudil a réduit les réponses proinflammatoires par la modulation de l’activité des lymphocytes T CD4+ et la phosphorylation des facteurs de transcription des signaux des transducteurs et activateur de transcription (STAT) 3 et STAT5. Le bélumosudil inhibe également la signalisation profibrotique in vitro. In vivo, Rholistiq a démontré une activité dans les modèles animaux de la forme chronique de la réaction du greffon contre l’hôte (GVHD).

La pharmacocinétique du bélumosudil a été caractérisée chez des participants en bonne santé et chez des patients atteints de la forme chronique de la GVHD. L’état de la maladie était la covariable la plus influente, car le taux de clairance était de 53 % inférieur chez les patients atteints de la forme chronique de la GVHD par rapport aux participants en bonne santé. Chez les patients atteints de la forme chronique de la GVHD, la clairance orale apparente (le pourcentage de coefficient de variation [CV]) moyenne était de 9,8 L/h (46 %) et la demi-vie éliminatoire était de 19 heures (39 %).

On n’a pas étudié la pharmacocinétique du bélumosudil dans la population pédiatrique. Les résultats d’une analyse pharmacocinétique de la population chez des patients adultes ont indiqué qu’un poids corporel allant de 38,6 kg à 143,0 kg n’a pas d’effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique du bélumosudil. En fonction de l’échelle allométrique, l’exposition mesurée par la surface sous la courbe de concentration en fonction du temps (SSC) devrait être environ 30 % plus élevée chez les patients adolescents que chez les patients adultes. Cette différence d’exposition n’est pas considérée comme cliniquement significative, car l’innocuité et l’efficacité du bélumosudil étaient semblables selon un intervalle de doses quotidiennes totales allant de 200 mg à 400 mg dans les analyses de l’exposition et de la réponse. L’utilisation de la même dose fixe de 200 mg une fois par jour chez les adultes et les adolescents âgés de 12 à 17 ans est appuyée par la biologie de la maladie similaire pour les deux populations, la relation linéaire entre l’exposition et la réponse et les résultats de l’analyse pharmacocinétique de la population.

Rholistiq devrait être pris avec de la nourriture, car il a un effet important sur le taux et l’étendue de l’absorption du bélumosudil. La coadministration de Rholistiq avec des inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) ou des inducteurs puissants des enzymes 3A du cytochrome P450 (CYP) réduit l’exposition au bélumosudil. La coadministration de Rholistiq et de puissants inducteurs du CYP3A devrait être évitée et si cela est impossible, la dose de Rholistiq devrait être augmentée à 200 mg deux fois par jour. Un ajustement de la dose à 200 mg deux fois par jour est également recommandé si Rholistiq est coadministré avec des IPP.

On ne s’attend pas à ce que la pharmacocinétique du bélumosudil soit affectée par une insuffisance rénale ou hépatique légère à modérée. On n’a pas étudié le bélumosudil chez des participants atteints d’insuffisance rénale ou hépatique grave. Les risques et les avantages potentiels doivent être pris en compte avant de commencer le traitement au moyen de Rholistiq chez ces participants.

On n’a réalisé aucune étude consacrée à l’évaluation des effets de Rholistiq sur l’intervalle QT.

Dans l’ensemble, on n’a relevé aucun problème au cours de l’examen des études pharmacologiques cliniques qui empêcherait l’approbation de Rholistiq pour la population de patients visée. Les principales constatations de pharmacologie clinique, les risques et les incertitudes pertinents sont adéquatement abordés dans la monographie de produit.

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit de Rholistiq approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Efficacité clinique

Les résultats de l’étude pivot de phase II, l’étude KD025-213, ont fourni les principales données probantes de l’efficacité clinique de Rholistiq. Cette étude a été effectuée auprès de 132 patients atteints de la forme chronique de la réaction du greffon contre l’hôte (GVHD) qui avaient connu des échecs suite à deux à cinq lignes de traitement systémique antérieures. Les patients ont été répartis aléatoirement selon un rapport de 1:1 pour recevoir une dose de 200 mg de bélumosudil soit une fois par jour, soit deux fois par jour, avec 65 patients atteints de la forme chronique de la GVHD active traités au moyen d’une dose de 200 mg de bélumosudil dans le groupe traité une fois par jour. Les patients ont été traités selon des cycles de 28 jours jusqu’à l’occurrence d’une progression cliniquement importante de la forme chronique de la GVHD nécessitant un nouveau traitement systémique, la récurrence de la tumeur maligne ou l’occurrence d’une toxicité inacceptable. La durée médiane du traitement était de 9,2 mois.

Le paramètre principal d’efficacité était le taux de réponse global (TRG), y compris la réponse complète (RC) ou la réponse partielle (RP), selon les critères de consensus des National Institutes of Health (NIH) de 2014. Les données recueillies jusqu’au premier jour du septième cycle ont été incluses dans le calcul du TRG. Parmi les patients du groupe de traitement une fois par jour, le TRG était de 75 % (intervalle de confiance [IC] à 95 % : 63, 85), avec un taux de RP de 69 % et un taux de RC de 6 %. On a observé les réponses au traitement dans tous les organes et elles étaient cohérentes dans tous les sous-groupes, y compris chez les patients qui ont connu des échecs au traitement au moyen de l’ibrutinib ou du ruxolitinib. On a observé la majorité des réponses dans les six mois suivant le début du traitement, avec un temps médian pour la première réponse de 7,71 semaines (intervalle : de 3,7 à 24,1). La durée médiane du suivi était de 8,0 mois (intervalle : de 0,6 à 15,4).

Un Avis d’insuffisance a été émis au cours de l’examen initial de la présentation principalement en raison de préoccupations concernant la définition et la mesure de la durée de la réponse (DR). On a demandé au promoteur de recalculer la DR en fonction des critères des NIH (c’est-à-dire la perte de réponse par rapport à la meilleure réponse plutôt que la réponse au niveau de référence provenant de la réponse organique individuelle). Étant donné que la valeur recalculée pour la DR médiane était considérablement inférieure, on ne savait pas si la réponse était suffisamment durable. Santé Canada a émis un Avis d’insuffisance demandant les nouvelles données analysées concernant la DR primaire recalculée, car il était nécessaire d’établir un profil avantages-effets nocifs-incertitudes complet pour Rholistiq. Par ailleurs, on a demandé au promoteur de fournir une justification adéquate pour l’utilisation d’une définition différente de la DR pour appuyer le paramètre d’efficacité primaire du TRG dans l’étude pivot.

Pour répondre aux préoccupations, la DR a été mesurée de deux façons différentes, car chacune fournit des renseignements pertinents sur le plan clinique. Les deux mesures ont été incluses dans la monographie de produit afin de tenir compte plus précisément des avantages cliniques obtenus par les patients traités au moyen de Rholistiq. En raison de la nature croissante et décroissante de la forme chronique de la GVHD, la mesure de la DR en fonction de la progression de la réponse de chaque organe jusqu’au nadir peut sous-estimer la réponse au traitement. Toutefois, la mesure de la DR fondée sur une perte de réponse par rapport au niveau de référence ne tient pas compte des cas où l’état d’un patient s’aggrave après avoir obtenu une réponse. Lorsqu’on calcule à partir du moment de la première réponse jusqu’au moment de la progression dans un organe, d’un nouveau traitement systémique pour la forme chronique de la GVHD ou du décès, la DR médiane était de 1,9 mois (IC à 95 % : 1,2, 2,9). Lorsqu’on calcule à partir du moment de la première réponse jusqu’au moment de la détérioration à partir de la meilleure réponse globale, du décès ou d’un nouveau traitement systémique pour la forme chronique de la GVHD, la DR médiane était de 3,7 mois (IC à 95 % : 1,9, 8,3). Chez les patients qui ont obtenu une réponse, il n’y a pas eu de décès ou de nouveau début du traitement systémique chez 62 % des patients (IC à 95 % : 46, 74) pendant au moins 12 mois après la réponse.

Les résultats du TRG obtenus dans le cadre de l’étude pivot ont été appuyés par des analyses exploratoires d’une étude de phase IIA sur les symptômes signalés par les patients avec le score validé de l’échelle des symptômes de Lee (ESL). Dans le groupe traité une fois par jour, 34 patients (52 %) ont signalé une diminution des symptômes de sept points par rapport au niveau de référence, sept patients (11 %) ont été en mesure d’interrompre le traitement à l’aide de corticostéroïdes et 37 patients (57 %) ont été en mesure de réduire leur dose de corticostéroïdes. Vingt-quatre patients du groupe traité une fois par jour prenaient des inhibiteurs de la calcineurine (ICN) au niveau de référence, parmi lesquels sept patients (29,2 %) ont été en mesure de réduire leur dose et deux patients (8,3 %) ont été en mesure d’interrompre leur dose. Les résultats de l’étude pivot ont également été appuyés par l’étude KD025-208, une étude d’augmentation de la dose de phase IIA effectuée chez des patients atteints de la forme chronique de la GVHD dépendante des stéroïdes qui avaient connu un échec suite à une à trois lignes de traitements précédentes. Dix-sept patients ont reçu 200 mg de bélumosudil une fois par jour. Dans les 6 mois, le TRG était de 58,8 % (IC à 95 % : 32,9, 81,6).

Il y a des limites reconnues de la conception des études cliniques pour les maladies hétérogènes, croissantes et décroissantes, comme la forme chronique de la GVHD. L’importance du TRG était substantielle et reproductible dans les deux études cliniques et chez les patients qui avaient précédemment connu des échecs à plusieurs autres traitements, ce qui a fourni un soutien important pour l’efficacité clinique. Même si les données étaient immatures au moment de l’examen, on a observé des périodes prolongées sans nouveau traitement chez de nombreux patients, même chez ceux qui n’avaient obtenu que des RP. De plus, une proportion importante de patients avait obtenu une amélioration cliniquement significative du score de l’ESL. Jusqu’au premier jour du septième cycle, on n’a observé aucune RC au cours de l’étude de soutien (KD025-208) et on a observé un taux de RC de 6 % au cours de l’étude pivot (KD025-213). Cela a été en partie attribuable à la maladie avancée observée dans les populations de patients des deux études. Cependant, on a observé des RC dans tous les organes et on a constaté une amélioration au cours de graves manifestations de la forme chronique de la GVHD. Ces résultats, combinés à l’amélioration des scores de l’ESL et à des réductions de l’utilisation de corticostéroïdes, suggèrent que les patients qui ont obtenu une RP ont connu des avantages cliniques.

Malgré les limites, les données probantes collectives appuient l’efficacité de Rholistiq pour l’utilisation chez les patients atteints de la forme chronique de la GVHD. Cependant, les données probantes de l’efficacité chez les patients qui n’avaient reçu au préalable qu’une seule ligne de traitement systémique n’étaient pas suffisantes. Rholistiq est donc indiqué pour les patients atteints de la forme chronique de la GVHD qui ont connu des échecs à au moins deux lignes de traitement systémique antérieures.

L’approbation de Rholistiq pour les patients pédiatriques âgés de 12 ans et plus est fondée sur les résultats d’efficacité clinique chez les patients adultes, ainsi que des analyses pharmacocinétiques de la population démontrant que l’âge et le poids corporel n’ont pas eu d’effets cliniquement significatifs sur la pharmacocinétique de Rholistiq.

Collectivement, les résultats des études cliniques ont fourni des données probantes substantielles de l’efficacité de Rholistiq chez les patients de 12 ans et plus atteints de la forme chronique de la GVHD, après l’échec d’au moins deux lignes de traitement systémique antérieures. Même si la DR est relativement brève, peu importe la mesure de la DR utilisée, un nombre important de patients n’ont pas besoin d’un nouveau traitement après 12 mois. Dans le cas d’une maladie ayant des traitements disponibles limités, Rholistiq offre une option efficace qui peut offrir plus de temps pour contrôler la maladie jusqu’à ce qu’un traitement systémique ne soit plus nécessaire.

Indication

Le nombre de patients dans les études cliniques qui n’avaient reçu au préalable qu’une seule ligne de traitement systémique n’était pas suffisant pour évaluer l’efficacité dans cette population. L’indication a donc été modifiée afin de préciser que Rholistiq est approuvé pour les patients atteints de la forme chronique de la GVHD après l’échec d’au moins deux lignes de traitement systémique antérieures. Un énoncé supplémentaire a été ajouté pour clarifier que l’efficacité clinique a été évaluée en fonction du TRG et de la DR au cours d’une étude à groupe unique.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Rholistiq approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Innocuité clinique

L’analyse d’innocuité primaire était fondée sur les données de 83 patients participant à l’étude pivot KD025-213 et à l’étude de soutien KD025-208. Ces deux études sont décrites dans la section Efficacité clinique. Tous les patients de l’analyse d’innocuité primaire ont reçu la dose recommandée de 200 mg de Rholistiq une fois par jour. Le nombre médian d’organes affectés par la forme chronique de la GVHD était de 4,0 dans l’étude pivot et de 3,5 dans l’étude de soutien. Plus de 50 % des patients des deux études avaient au moins quatre organes touchés par la GVHD. Les données sur l’innocuité comprenaient des données provenant de 186 patients atteints de la forme chronique de la GVHD (132 patients dans l’étude pivot et 54 patients dans l’étude de soutien) qui ont reçu Rholistiq par l’entremise de n’importe quel schéma posologique analysé ont été compilées dans une base de données sur l’innocuité, y compris celles provenant des 83 patients qui ont reçu une dose de 200 mg une fois par jour, ainsi que 82 patients qui ont reçu une dose de 200 mg deux fois par jour et 21 patients qui ont reçu une dose de 400 mg une fois par jour. Tous les patients atteints de la forme chronique de la GVHD prenaient un corticostéroïde systémique concomitant au début de l’étude. La durée médiane du traitement était de 9,2 mois (intervalle : de 0,5 à 44,7 mois).

On a observé des événements indésirables apparus en cours de traitements (EIT) chez 99 % des patients, y compris des EIT de grade 3 à 5 chez 55 % des patients. Les événements indésirables apparus en cours de traitement ont entraîné une interruption de traitement chez 29 % des patients et un arrêt du traitement chez 25,3 % des patients. Les réductions de dose attribuables aux EIT étaient rares, touchant 2,4 % des patients recevant une dose quotidienne de 200 mg de Rholistiq. On a observé des événements indésirables graves chez 37,3 % des patients qui ont reçu une dose de 200 mg une fois par jour. Dans l’ensemble, les événements indésirables graves les plus souvent signalés pour les patients de l’analyse d’innocuité primaire et pour tous les patients, respectivement, étaient la pneumonie (8,4 %, 5,4 %), la dyspnée (1,2 %, 3,8 %), l’infection pulmonaire (1,2 %, 3,2 %), la cellulite (1,2 %, 1,6 %), la néphropathie aiguë (2,4 %, 1,6 %) et la septicémie (2,4 %, 1,6 %). Au total, sept patients (3,8 %) atteints de la forme chronique de la GVHD ont connu des événements indésirables graves qui étaient considérés comme étant liés au traitement.

Les réactions indésirables les plus courantes, signalées par au moins 10 % des patients, comprenaient les infections, l’asthénie, les nausées, la diarrhée, la dyspnée, la toux, l’œdème, l’hémorragie, la douleur abdominale, les douleurs musculosquelettiques, les maux de tête, la diminution du phosphate, l’augmentation du gamma glutamyl transférase, l’augmentation de la phosphatase alcaline, la diminution des lymphocytes, l’hypertension, l’éruption cutanée et le prurit. On a signalé une réaction indésirable mortelle liée au bélumosudil chez un patient présentant des nausées graves, des vomissements, de la diarrhée et une défaillance de plusieurs organes.

Selon le mécanisme d’action du bélumosudil, les effets indésirables prévus comprenaient la guérison des plaies retardée, l’infection et l’hyperbilirubinémie. Au total, 116 patients (62,4 %) ont déclaré au moins un EIT associé à des infections. Les infections respiratoires étaient les plus fréquemment signalées, y compris l’infection des voies respiratoires supérieures (56 patients; 30,1 %), la pneumonie (17 patients; 9,1 %) et la grippe (11 patients; 5,9 %).

On a constaté des niveaux élevés du gamma glutamyl transférase (GGT), de l’alanine aminotransférase (ALT) et de l’aspartate aminotransférase (AST) chez les patients du groupe de l’analyse de l’innocuité primaire (recevant 200 mg une fois par jour). La majorité des cas étaient de gravité légère (grade 1) et résolus avec peu d’arrêts du médicament, d’interruptions du médicament ou de réductions de dose. Aucun de ces événements ne s’est révélé grave.

Aucun des 186 patients inclus dans la base de données globale sur l’innocuité ne respectait les critères de la loi de Hy, définis comme étant un taux d’ALT ou d’AST ≥ 3 × la limite supérieure de la normale (LSN) et d’un taux de la bilirubine totale > 2 × LSN. La surveillance de la fonction hépatique est une pratique clinique courante chez les receveurs de greffes de cellules souches hématopoïétiques (GSCH) et il est également recommandé que des tests mensuels de la fonction hépatique soient effectués pour la durée de l’administration de Rholistiq. Les résultats hépatiques peuvent être affectés par la pathophysiologie de la forme chronique de la GVHD et les médicaments concomitants utilisés.

Les EIT gastro-intestinaux les plus couramment signalés comprenaient les nausées (53 patients sur 186; 28,5 %), la diarrhée (75 patients sur 186; 30,6 %), et les vomissements (33 patients sur 186; 17,7 %). Les événements signalés avaient principalement une gravité de grade 1 ou 2. Les épisodes de diarrhée et de vomissements ont chacun entraîné une interruption du traitement chez quatre patients (2,2 %) avec des nausées ayant entraîné l'interruption du traitement chez 3 patients (1,6 %). Ces résultats ont probablement été affectés par la forme chronique de la GVHD sous-jacente des patients et les médicaments concomitants.

On a couramment signalé des événements indésirables hématologiques, y compris l’anémie, la neutropénie, la leucopénie et la thrombocytopénie, chez les patients atteints de la forme chronique de la GVHD traités au moyen de Rholistiq. Les incidences des EIT hématologiques étaient de 14,5 % chez les 83 patients du groupe de l’analyse de l’innocuité primaire et de 16,7 % chez les 186 patients de la base de données sur l’innocuité. L’événement le plus souvent signalé était l’anémie (12 % dans le groupe de l’analyse de l’innocuité primaire et 11,3 % pour les 186 patients).

On a signalé des cas de prolongation de l’intervalle QT corrigé (prolongation de l’intervalle QTc) dans le groupe de l’analyse d’innocuité primaire. Cependant, il n’y a pas eu d’événements signalés de torsades de pointes, de mort soudaine, de tachycardie ventriculaire, de fibrillation ventriculaire, de flutter ventriculaire ou de convulsions. On n’a effectué aucune étude spécialisée afin d’évaluer les effets de Rholistiq sur l’intervalle QTc.

Dans l’ensemble, les données d’innocuité examinées indiquent que Rholistiq a une tolérabilité acceptable chez les patients atteints de la forme chronique de la GVHD, une maladie grave et mortelle. Les événements indésirables liés au traitement et les événements indésirables apparus au cours du traitement ont été fréquents, ce qui est prévu dans une population complexe dont le fardeau de la maladie et de l’immunosuppression à long terme est important. La plupart des événements indésirables liés au traitement étaient légers et réversibles. Les signaux d’innocuité importants pour le bélumosudil comprennent l’infection, la toxicité gastro-intestinale, l’hépatotoxicité et la cytopénie.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Rholistiq approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.