Sommaire des motifs de décision portant sur Tabrecta

Tel que décrit ci‑dessus, l’examen de l’élément clinique de la Présentation de drogue nouvelle (PDN) de Tabrecta a été effectué par Santé Canada dans le cadre d’un partenariat international avec la Food and Drug Administration des États‑Unis, en tant que présentation de projet Orbis de type C. En outre, l’examen de l’élément clinique de la PDN de Tabrecta a été effectué selon les méthodes 2 et 3 décrite dans l’ébauche de la ligne directrice : L’utilisation d’examens étrangers par Santé Canada.

Pharmacologie clinique

Le capmatinib est un inhibiteur de la tyrosine kinase du récepteur de la transition mésenchymal‑épithéliale (MET). Le capmatinib bloque la phosphorylation de la MET (à la fois l’autophosphorylation et la phosphorylation déclenchée par le facteur de croissance de l’hépatocyte [FCH]), la phosphorylation médiée par la MET des protéines de signalisation en aval, ainsi que la prolifération et la survie des cellules cancéreuses dépendantes de la MET. Le traitement avec le capmatinib a donné lieu à la régression des modèles de xénogreffe de tumeur dérivés du cancer du poumon, y compris toutes les altérations causant l’omission de l’exon 14.

Le capmatinib a montré une augmentation proportionnelle à la dose de l’exposition systémique mesurée par la surface sous la courbe (SSC) de concentration en fonction du temps, du temps zéro à l’infini (SSC_inf) et la concentration maximale (C_max) dans l’intervalle de dose de 200 mg deux fois par jour à 400 mg deux fois par jour. On s’attend à ce que l’état stable soit atteint après 3 jours de dosage oral à 400 mg deux fois par jour, avec un rapport d’accumulation géométrique moyen de 1,39 (coefficient de variation de 42,9 %).

Les principaux aspects de l’absorption, de la distribution, du métabolisme et de l’élimination ont été caractérisés chez les patients et chez les sujets en santé. On estime que l’absorption de capmatinib après administration orale est supérieure à 70 %. Chez les patients atteints de cancer, la C_max a été atteinte 1 à 2 heures après une dose de 400 mg. Tabrecta peut être administrée avec ou sans nourriture, car la consommation d’aliments n’a pas d’incidence majeure sur la biodisponibilité du capmatinib dans une mesure cliniquement significative. Le capmatinib est lié à 96 % aux protéines plasmatiques humaines, quelle que soit la concentration. Le volume de distribution apparent moyen à l’état d’équilibre (V_éq/F) est de 164 L chez les patients atteints de cancer. Le capmatinib est métabolisé principalement par le cytochrome P450 (CYP) 3A4 et l’oxydase d’aldéhyde. Le métabolite le plus abondant en circulation, M16, n’est pas pharmacologiquement actif. La demi‑vie d’élimination efficace est de 6,54 heures et la capmatinib est éliminée principalement par voie fécale.

Des études ont été menées pour évaluer les effets de la déficience hépatique et rénale sur la pharmacocinétique du capmatinib. Une insuffisance hépatique légère, modérée ou grave et une insuffisance rénale légère ou modérée n’ont eu aucun effet cliniquement significatif sur l’exposition au capmatinib. Le capmatinib n’a pas été étudiée chez les patients atteints d’insuffisance rénale grave (clairance de la créatinine de 15 à 29 ml/min).

À la suite de la coadministration du capmatinib avec un inhibiteur fort du CYP3A, une augmentation de 42 % de l’exposition a été observée selon les mesures de la SSC, bien qu’aucun changement n’ait été observé dans la C_max. Les patients devraient faire l’objet d’une surveillance

étroite pendant la coadministration avec un inhibiteur puissant du CYP3A, car cela pourrait augmenter l’incidence et la gravité des effets indésirables des médicaments.

Une diminution de 67 % de la SSC et une diminution de 56 % de la C_max ont été observées lorsque le capmatinib a été coadministrée avec un inducteur puissant du CYP3A. Comme cela peut réduire l’activité antitumorale du capmatinib, il faut éviter la coadministration avec un inducteur puissant du CYP3A. De plus, la modélisation pharmacocinétique basée sur la physiologie prédit une diminution de 44 % de la SSC et une diminution de 34 % de la C_max pour la coadministration avec un inducteur CYP3A modéré. Il convient par conséquent d’éviter cette situation.

Après la coadministration du capmatinib avec un substrat de CYP1A2, une augmentation de 134 % a été observée dans la SSC du substrat. La coadministration de capmatinib avec un substrat de la glycoprotéine‑P (gp‑P) a augmenté la SSC du substrat de 47 % et le C_max de 74 %. La coadministration de capmatinib avec un substrat de protéine de résistance au cancer du sein (PRCS) a augmenté la SSC du substrat de 108 % et le C_max de 204 %. D’après les données in vitro, le capmatinib peut inhiber les transporteurs de protéines d’extrusion multimédicamenteuse et de toxine (MATE) 1 et de MATE2K à des concentrations cliniquement pertinentes, ce qui peut accroître l’exposition de leurs substrats. Si la coadministration de Tabrecta avec l’un de ces substrats (CYP1A2, gp‑P, PCRS, MATE1 ou MATE2K) est inévitable lorsque des changements minimes de concentration du substrat peuvent entraîner des réactions indésirables graves, la dose du substrat doit être réduite conformément à la monographie de produit approuvée pour le substrat.

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit de Tabrecta approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Efficacité clinique

L’efficacité clinique de Tabrecta a été évaluée chez 160 patients adultes prenant part à l’étude pivot multi‑cohorte de la phase II A2201 (GEOMETRY mono‑1), atteints d’un CPNPC localement avancé, inopérable (Stade IIIB) ou métastatique (Stade IV) et porteurs d’altérations causant l’omission de l’exon 14 du gène lié à la MET. Les patients ont reçu 400 mg de Tabrecta par voie orale deux fois par jour, jusqu’à la progression de la maladie ou jusqu’à un niveau de toxicité inacceptable.

Le paramètre principal d’efficacité est le taux de réponse global (TRG), établi par un comité d'examen indépendant en aveugle (blinded independent review committee; BIRC), en vertu de la version 1.1 des critères d’évaluation de la réponse des tumeurs solides (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors; RECIST). La durée de la réponse (DR) ‑ établi par le BIRC ‑ est le paramètre secondaire central. Parmi les 60 patients n’ayant pas reçu de traitement systémique pour un stade avancé de la maladie (patients n’ayant jamais reçu de traitements), le TRG était de 66,7 % (intervalle de confiance [IC] de 95 % : 53.3, 78.3) et la DR moyenne était de 12,6 mois (IC de 95 % : 8,4, non estimable). Chez les 100 patients ayant déjà reçu 1 ou 2 thérapies systémiques pour un stade avancé (patients ayant fait l’objet d’un traitement par le passé), le TRG était de 44 % (IC de 95 % : 34,1 et 54,3) et la DR moyenne était de 9,7 mois (IC de 95 % : 5,6 et 13,0). Ces résultats d’efficacité sont considérés comme une preuve prometteuse de l’avantage clinique, sous les conditions d’utilisation recommandées.

Indication

Santé Canada a approuvé l’indication suivante : 

• Tabrecta (comprimés de capmatinib) est indiqué pour le traitement des patients adultes atteints d’un cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) localement avancé, inopérable ou métastatique et porteurs d’altérations causant l’omission de l’exon 14 du gène lié à la transition mésenchymateuse‑épithéliale (mesenchymal‑epithelial transition ou MET).

L’efficacité de Tabrecta chez les patients atteints d’un CPNPC et porteurs d’altérations de MET causant l’omission de l’exon 14 (METex14) est fondée sur le taux de réponse globale et la durée de la réponse obtenus lors d’une étude à groupe unique. La présence d’une altération de METex14 doit être documentée par une épreuve validée avant l’instauration du traitement par Tabrecta.

L’indication proposée par le promoteur a été légèrement modifiée en fonction de la recommandation de Santé Canada de mieux s’aligner sur les caractéristiques des patients inscrits à l’étude pivot. Des renseignements supplémentaires ont été ajoutés à la suite de l’énoncé d’indication pour décrire la base de l’autorisation et souligner la sélection appropriée du patient.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Tabrecta source par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la base de données sur les produits pharmaceutiques.

Innocuité clinique

La population d’innocuité primaire dans laquelle l’innocuité clinique de Tabrecta a été évaluée était composée de 373 patients atteints d’un CPNPC avancé avec une dysfonction MET dans l’étude pivot, A2201. La durée médiane de l’exposition à Tabrecta était de 17,9 semaines (intervalle : 0,4 à 251,6 semaines).

Les effets indésirables les plus fréquents (constatés chez ≥20 % des patients [tous les niveaux]) étaient l’oedème périphérique, les nausées, la fatigue, les vomissements, l’augmentation de la créatinine dans le sang, la dyspnée, et la diminution de l’appétit. Les effets indésirables de niveau 3 ou 4 les plus fréquents (signalés chez ≥5 % des patients) étaient l’oedème périphérique, la fatigue, la dyspnée, l’augmentation de l’alanine aminotransférase (ALT) et l’augmentation de la lipase.

Soixante patients (16.2 %) ont arrêté d’utiliser Tabrecta de manière permanente, à la suite d’un effet indésirable. Les œdèmes périphériques (2,1 %), les pneumonites (1,6 %) et la fatigue (1,3 %) étaient les effets indésirables ayant le plus souvent mené à une interruption permanente de l’utilisation (≥1 %). Une interruption de la dose en raison d’un effet indésirable a été constatée chez 208 patients (55,8 %). Les effets indésirables ayant le plus souvent mené à une interruption de la dose (>5 %) sont l’oedème périphérique (10,7 %), l’augmentation de la créatinine dans le sang (8 %), les nausées (5,9 %), l’augmentation de la lipase (5,1 %) et les vomissements (5,1 %). Les réductions de la dose liées à un effet indésirable ont été signalées chez 97 patients (26.0 %). Les œdèmes périphériques (9,4 %) et l’augmentation de l’ALT (3.2 %) font partie des effets indésirables ayant le plus fréquemment mené à une réduction de la dose (>2 %).

Un encadré « Mises en garde et précautions importantes » fait partie de la monographie de produit de Tabrecta, dans le but de souligner les risques de pneumopathie interstitielle / pneumonite, de l’hépatotoxicité, et de la toxicité embryofoetale.

D’après les données examinées, Tabrecta présente un profil d’innocuité acceptable et gérable pour la population de patients visés. Le profil avantages-effets nocifs-incertitudes général de Tabrecta pour l’indication approuvée est favorable, en vertu de la Ligne directrice sur les Avis de conformité avec conditions (AC‑C). Des données cliniques supplémentaires sont nécessaires pour vérifier l’avantage clinique de Tabrecta.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Tabrecta source par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la base de données sur les produits pharmaceutiques.