Sommaire des motifs de décision portant sur Kimmtrak
Décisions d'examen
Le sommaire des motifs de décision explique les raisons pour lesquelles un produit a reçu une autorisation de vente au Canada. Le document comprend les considérations portant sur la réglementation, l’innocuité, l’efficacité et la qualité (sur le plan de la chimie et de la fabrication).
Type de produit:
- Ce document est une traduction française du document anglais approuvé.
Les sommaires des motifs de décision (SMD) présentent des renseignements sur l'autorisation initiale d'un produit. Le SMD portant sur Kimmtrak est accessible ci-dessous.
Activité récente relative à Kimmtrak
Les SMD relatifs aux médicaments autorisés après le 1er septembre 2012 seront mis à jour afin d'inclure des renseignements sous forme de tableau des activités postautorisation (TAPA). Le TAPA comprendra de brefs résumés d'activités telles que la présentation de demandes de nouvelles utilisations, ainsi que les décisions de Santé Canada (positives ou négatives). Les TAPA seront mis à jour régulièrement en ce qui a trait aux activités postautorisation tout au long du cycle de vie du produit.
Le tableau suivant décrit les activités postautorisation menées à l’égard de Kimmtrak, un produit dont l’ingrédient médicinal est le tébentafusp. Pour en savoir plus sur le type de renseignements présentés dans les TAPA, veuillez consulter la Foire aux questions : Phase II du projet de sommaires des motifs de décision (SMD) et à la liste des abréviations qui se trouvent dans les TAPA.
Pour de plus amples renseignements sur le processus de présentation de drogues, consultez le document intitulé Gestion des présentations et des demandes de drogues.
Mise à jour : 2023-06-30
Identification numérique de drogue (DIN) :
DIN 02527588 - tébentafusp 100 μg (mcg)/0,5 ml, solution, administration intraveineuse
Tableau des activités postautorisation (TAPA)
| Type et numéro d’activité ou de présentation | Date de présentation | Décision et date | Sommaire des activités |
|---|---|---|---|
| Avis de mise en marché d’un produit pharmaceutique (DIN 02527588) | Sans objet | Date de la première vente : 2022-08-23 | Le fabricant a informé Santé Canada de la date de la première vente conformément à la disposition C.01.014.3 du Règlement sur les aliments et drogues. |
| PDN Nº 258717 | 2021-11-19 | Délivrance d’un AC 2022-06-07 | Délivrance d’un AC relatif à une Présentation de drogue nouvelle. |
Sommaire des motifs de décision (SMD) portant sur Kimmtrak
SMD émis le : 2022-10-03
L'information suivante concerne la Présentation de drogue nouvelle pour Kimmtrak.
Tébentafusp
Identification(s) numérique(s) de drogue(s):
- DIN 02527588 - tébentafusp 100 µg (mcg)/0,5 ml, solution, administration intraveineuse
Immunocore Ireland Ltd.
Présentation de drogue nouvelle, numéro de contrôle : 258717
Le 7 juin 2022, Santé Canada a émis à l'intention de Immunocore Ireland Limited un Avis de conformité pour le produit médicamenteux Kimmtrak.
L'autorisation de mise en marché s'appuie sur l'information portant sur la qualité (chimie et fabrication), ainsi que les études non cliniques (pharmacologie et toxicologie) et cliniques (pharmacologie, innocuité et efficacité) présentées. D'après l'évaluation des données reçues effectuée par Santé Canada, le profil avantages-risques de Kimmtrak est considéré comme étant favorable pour le traitement des patients adultes dont l’antigène leucocytaire humain (HLA)-A*02:01 est positif et étant atteints de mélanome uvéal inopérable ou métastatique.
1 Sur quoi l'autorisation porte-t-elle?
Kimmtrak, un agent antinéoplasique, a été autorisé pour le traitement des patients adultes dont l’antigène leucocytaire humain (HLA)-A*02:01 est positif et étant atteints de mélanome uvéal inopérable ou métastatique.
Kimmtrak n’est pas autorisé à être utilisé chez les patients pédiatriques (c.-à-d. âgés de moins de 18 ans), car son innocuité et son efficacité n’ont pas été établies dans cette population.
Parmi les 410 patients atteints de mélanome uvéal métastatique traités avec Kimmtrak, 175 (43 %) étaient âgés de 65 ans et plus et 38 (9 %) avaient 75 ans et plus. Les études cliniques montrent que l’utilisation de Kimmtrak dans la population gériatrique (65 ans et plus) n’est associée à aucune différence globale d’innocuité ou d’efficacité par rapport à la population de moins de 65 ans.
Kimmtrak (tébentafusp 100 μg [mcg]/0,5 mL) est présenté comme une solution. En plus de l’ingrédient médicinal, la solution contient de l’acide citrique monohydraté, de l’hydrogène disodique phosphate, du mannitol, du polysorbate 20, du tréhalose et de l’eau pour injection.
L’utilisation de Kimmtrak est contre-indiquée chez les patients qui sont hypersensibles à ce médicament ou à tout ingrédient de la formulation, y compris tout ingrédient non médicinal, ou composant du contenant.
Le produit médicamenteux a été autorisé selon les conditions d’utilisation décrites dans sa monographie de produit, en tenant compte des risques potentiels associés à son administration. La monographie de produit de Kimmtrak est accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
Pour de plus amples renseignements sur la justification de la décision de Santé Canada, veuillez consulter les sections Motifs d’ordre clinique, non clinique et qualitatif (caractéristiques chimiques et de fabrication).
2 Pourquoi Kimmtrak a-t-il été autorisé?
Santé Canada estime que Kimmtrak a un profil avantages-risques favorable pour le traitement des patients adultes dont l’antigène leucocytaire humain (HLA)-A*02:01 est positif et étant atteints de mélanome uvéal inopérable ou métastatique.
Le mélanome uvéal est un sous-ensemble rare et très malin de mélanome. C’est la malignité intraoculaire la plus fréquente chez les adultes. Le Réseau mélanome Canada estime que 200 personnes reçoivent chaque année un diagnostic de mélanome au Canada, ce qui équivaut à une incidence annuelle de 5,3 par million d’individus, d’après une population canadienne de 38 millions d’habitants. Le mélanome uvéal provient exclusivement des mélanocytes de l’uvée, et il est biologiquement, cliniquement et génétiquement distinct du mélanome cutané. Il a un faible fardeau mutationnel de tumeur, qui limite l’immunité antitumorale naturelle et rend la maladie moins sensible aux inhibiteurs du point de contrôle immunitaire.
Le mélanome uvéal est une maladie mortelle sans traitement efficace disponible une fois qu’il se métastase. En dépit de la thérapie locale (radiations et chirurgie), jusqu’à 50 % des patients développent des métastases systémiques, principalement au foie (environ 90 % des patients) et moins communément dans les poumons et les os. Une fois que les patients développent un mélanome uvéal métastatique, le pronostic et les résultats sont sombres, avec une survie médiane de 12 mois ou moins. Il n’y a eu aucun traitement avec un avantage de survie pour les patients atteints de mélanome uvéal métastatique, depuis des décennies.
Le tébentafusp, l’ingrédient médicinal de Kimmtrak, est un activateur de cellules T (groupement de différenciation 3) CD3 dirigé par un peptide-HLA-A*02:01 glycoprotéine bispécifique 100 (gp100). La glycoprotéine 100 n’est exprimée que dans des mélanocytes et des tumeurs dérivés des mélanocytes. Le tébentafusp est composé d’un récepteur de cellules T (TCR) fusionné à un fragment d’anticorps avec spécificité pour le récepteur CD3 sur les cellules T polyclonales. Le TCR a une spécificité pour un fragment peptidique dérivé de gp100 (YLEPGPVTA) présenté par HLA-A*02:01 humain à la surface de la cellule. In vitro, il a été démontré que le tébentafusp se lie aux cellules de mélanome uvéal positives HLA-A*02:01 et active les cellules T polyclonales pour libérer des cytokines inflammatoires et des protéines cytolytiques, ce qui a entraîné la lyse directe des cellules tumorales du mélanome uvéal.
L’autorisation de mise sur le marché de Kimmtrak a été fondée sur des données d’efficacité et d’innocuité provenant de l’étude pivot, randomisée, ouverte, multicentrique IMCgp100-202, menée avec 378 patients adultes HLA-A*02:01 présentant un mélanome uvéal métastatique. Les patients ont été randomisés dans un ratio de 2:1 pour recevoir Kimmtrak (252 patients) ou le choix du traitement par l’investigateur avec un seul agent pembrolizumab, ipilimumab ou dacarbazine (126 patients). La randomisation a été stratifiée par le niveau de lactate déshydrogénase au début de l’étude. Kimmtrak a été administré par perfusion intraveineuse à une dose de 20 μg le 1er jour, 30 μg le 8e jour, 68 μg le 15e jour, et 68 μg par la suite, chaque semaine. La durée médiane de l’exposition au traitement était de 23 semaines dans le groupe Kimmtrak et de 9 semaines dans le groupe de choix de l’investigateur. Tous les patients ont été suivis pendant une période médiane de 14,1 mois. Dans l’ensemble des deux groupes de traitement, les patients ont cessé le traitement pour la progression de la maladie, à moins que le patient n’en ait tiré d’autres avantages ou pour une toxicité inacceptable. Le principal paramètre d’efficacité de l’étude était la survie globale.
L’étude a démontré une amélioration statistiquement significative de la survie globale chez les patients traités avec Kimmtrak, par rapport à ceux traités avec le choix du traitement par l’investigateur (rapport de risque de 0,51; intervalle de confiance de 95 % [IC] : 0,37, 0,71; p < 0,0001). Ces résultats indiquent que le risque relatif de décès a été réduit de 49 % (allant de 29 % à 63 %) dans le groupe Kimmtrak comparativement au groupe de choix de l’investigateur. Les estimations (temps médian en mois) pour la survie globale étaient de 21,7 mois (IC de 95 % : 18,6, 28,6) pour le groupe Kimmtrak et 16 mois (IC de 95 % : 9,7, 18,4) pour le groupe de choix de l’investigateur. Les résultats du paramètre d’efficacité primaire de la survie globale sont considérés comme cliniquement significatifs.
Parmi les patients traités par Kimmtrak, les effets indésirables les plus fréquemment signalés (chez au moins 30 % des patients) étaient un syndrome de libération de cytokine, une éruption cutanée, une pyrexie, un prurit, de la fatigue, des nausées, des frissons, une douleur abdominale, un œdème, de l’hypotension, une peau sèche, des maux de tête et des vomissements. Les anomalies de laboratoire les plus courantes (qui se produisent chez au moins 50 % des patients) ont été une diminution du nombre de lymphocytes, une augmentation de la créatinine, une augmentation du glucose, une augmentation de l’aspartate aminotransférase, une augmentation de l’alanine aminotransférase, une diminution de l’hémoglobine et une diminution de phosphate. Peu de patients ont quitté l’étude en raison d’événements indésirables liés aux médicaments (2,4 % des patients dans le groupe Kimmtrak et 2 % des patients dans le groupe de choix de l’investigateur). Aucun décès lié à la drogue n’est survenu.
La principale préoccupation en matière d’innocuité liée à Kimmtrak est le risque de syndrome de libération de cytokine, qui peut être grave ou potentiellement mortel. Des événements de 2e niveau ou plus du syndrome de libération de cytokine se sont produits chez 77 % des patients qui ont reçu Kimmtrak dans l’étude pivot. Par conséquent, une section Mises en garde et précautions importantes de la monographie de produit Kimmtrak souligne le risque de syndrome de libération de cytokine et précise la nécessité de surveiller les patients pendant au moins 16 heures après les trois premières infusions de Kimmtrak. En outre, la section Avertissements et précautions et la section Ajustement posologique traitent de la gestion du syndrome de libération de cytokine, des réactions cutanées aiguës et des enzymes hépatiques élevées, avec des instructions spécifiques pour la surveillance et les modifications de posologie, ainsi que des critères d’arrêt du traitement.
Immunocore Ireland Limited a présenté à Santé Canada un plan de gestion des risques (PGR) à Kimmtrak. Le PGR est destiné à décrire les problèmes d’innocuité connus ou possibles, à présenter le plan de surveillance prévu et, le cas échéant, à décrire les mesures qui seront mises en place pour réduire les risques liés au produit. Après examen, le PGR a été jugé acceptable.
Les étiquettes interne et externe, la notice d’accompagnement et la section des renseignements pour les patients sur les médicaments de la monographie de produit de Kimmtrak qui ont été présentées répondent aux exigences réglementaires relatives à l’étiquetage, à l’utilisation d’un langage clair et aux éléments de conception.
Le promoteur a soumis une évaluation de la marque nominative qui comprenait des évaluations des attributs nominatifs à présentation et à consonance semblables. Après examen, le nom proposé de Kimmtrak a été accepté.
Dans l’ensemble, l’avantage de survie démontré avec Kimmtrak chez des patients adultes dont l’antigène leucocytaire humain (HLA)-A*02:01 est positif et étant atteints de mélanome uvéal inopérable ou métastatique, est considéré comme dépassant les risques potentiels. Les problèmes d’innocuité relevés peuvent être gérés à l’aide de l’étiquetage et une surveillance adéquate. La monographie de produit de Kimmtrak comporte des mises en garde et des précautions appropriées pour répondre aux préoccupations d’innocuité identifiées.
Cette Présentation de drogue nouvelle répond aux exigences des articles C.08.002 et C.08.005.1; par conséquent, Santé Canada a émis l’Avis de conformité prévu à l’article C.08.004 du Règlement sur les aliments et drogues. Pour de plus amples renseignements, veuillez consulter les sections Motifs de décision d’ordre clinique, non clinique et qualitatif (caractéristiques chimiques et de fabrication).
3 Quelles sont les étapes qui ont mené à l'autorisation de Kimmtrak?
Le promoteur a demandé un statut d’examen prioritaire de la présentation de drogue nouvelle (PDN) pour Kimmtrak. À la suite de l’examen des renseignements contenus dans la trousse d’évaluation clinique présentée, Santé Canada a déterminé que la demande du promoteur satisfaisait aux critères énoncés dans la Politique sur l’évaluation prioritaire. Plus précisément, le promoteur a présenté des preuves substantielles de l’efficacité clinique pour démontrer que Kimmtrak fournit un traitement efficace aux patients HLA-A*02:01-positifs atteints de mélanome uvéal métastatique, une maladie grave, mortelle et gravement débilitante pour laquelle aucun médicament n’est actuellement commercialisé au Canada.
De plus, le promoteur a demandé la participation au projet Orbis, une initiative du Centre d’excellence en oncologie de la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis. Ce projet est un partenariat international d’agences de réglementation des médicaments conçu pour permettre aux patients atteints de cancer d’accéder plus rapidement à des traitements prometteurs. Il fournit un cadre pour la présentation et l’examen simultanés de produits d’oncologie parmi les partenaires internationaux. La présentation de Kimmtrak a été classée en tant que présentation de projet Orbis de type B (Orbis modifié). Ce type de présentation de Project Orbis fait référence aux demandes de commercialisation présentées aux partenaires du Project Orbis plus de 30 jours après leur dépôt auprès de la FDA et permet aux partenaires du Project Orbis de recevoir des rapports d’examen de la FDA, d’échanger ou de recevoir des demandes de clarification, d’observer et de participer à certaines réunions multi pays.
Au cours de l’examen, Santé Canada a collaboré avec la FDA, la Therapeutic Goods Administration (TGA) d’Australie et la United Kingdom’s Medicines and Healthcare product Regulatory Agency (MHRA) du Royaume-Uni. La décision réglementaire canadienne sur la présentation de Kimmtrak a été prise indépendamment des décisions des partenaires du projet Orbis et était fondée sur l’examen canadien.
Au cours de l’examen des données non cliniques et cliniques de Kimmtrak, Santé Canada a utilisé les examens étrangers effectués par les partenaires du projet Orbis comme références supplémentaires, conformément à la méthode 3 décrite dans l’ébauche de la ligne directrice : L’utilisation d’examens étrangers par Santé Canada. Pour l’examen de la composante qualité de la PDN, la méthode 2 a été appliquée, c’est-à-dire que l’examen étranger effectué par la FDA a été évalué de manière critique, tandis que la trousse de données présentées à Santé Canada a été désignée comme nécessaire.
Pour de plus amples renseignements sur le processus de présentation de drogue, consulter la Ligne directrice : gestion des présentations et des demandes de drogues.
Étapes importantes de la présentation: Kimmtrak
| Étape importante de la présentation | Date |
|---|---|
| Demande de traitement prioritaire déposée | 2021-09-16 |
| Demande de traitement prioritaire approuvée par le directeur, Centre d'évaluation des produits radiopharmaceutiques et biothérapeutiques | 2021-09-27 |
| Réunion préalable à la présentation | 2021-10-27 |
| Dépôt de la Présentation de drogue nouvelle | 2021-11-19 |
| Examen préliminaire | |
| Lettre d'acceptation à l'issue de l'examen préliminaire émise | 2021-12-13 |
| Examen | |
| Évaluation biostatistique terminée | 2022-02-25 |
| Évaluation non clinique terminée | 2022-05-01 |
| Évaluation clinique/médicale terminée | 2022-05-01 |
| Évaluation de la qualité terminée | 2022-05-18 |
| Évaluation du plan de gestion des risques terminée | 2022-05-25 |
| Examen de l'étiquetage terminé | 2022-05-26 |
| Délivrance de l'Avis de conformité par la directrice générale, Direction des médicaments biologiques et radiopharmaceutiques | 2022-06-07 |
4 Quelles mesures de suivi le promoteur prendra-t-il?
Les exigences en matière d’activités post-commercialisation sont décrites dans la Loi sur les aliments et drogues et le Règlement connexe.
6 Quels sont les autres renseignements disponibles à propos des médicaments?
Pour obtenir des renseignements à jour sur les produits médicamenteux, veuillez suivre les liens suivants :
- Consulter MedEffet Canada pour connaître les derniers avis, mises en garde et retraits concernant les produits commercialisés.
- Voir la Base de données des Avis de conformité (AC) pour accéder à la liste des dates d’autorisation de tous les médicaments ayant reçu un AC depuis 1994.
- Consulter la Base de données sur les produits pharmaceutiques (BDPP) pour obtenir la dernière monographie de produit. La BDPP contient des renseignements précis sur les médicaments dont l’utilisation a été approuvée au Canada.
- Voir l’Avis de conformité avec conditions (AC-C) et les documents connexes pour les produits ayant reçu un AC en vertu de la Ligne directrice sur les Avis de conformité avec conditions (AC-C), le cas échéant. En cliquant sur les liens correspondant au nom du produit (selon le cas), vous pouvez accéder à la fiche de renseignements, partie III – Renseignements pour les patients sur les médicaments, à l’avis d’admissibilité, et/ou à la « Lettre aux professionnels de santé ».
- Consulter le Registre des brevets pour obtenir la liste des brevets déposés relativement à des ingrédients médicinaux, le cas échéant.
- Consulter le Registre des drogues innovantes pour obtenir la liste des drogues admissibles à la protection des données en vertu de l’article C.08.004.1 du Règlement sur les aliments et drogues, le cas échéant.
7 Quelle est la justification scientifique sur laquelle s'est fondé Santé Canada?
7.1 Motifs cliniques de la décision
Pharmacologie clinique
Le tébentafusp, l’ingrédient médicinal de Kimmtrak, est une protéine de fusion bispécifique composée d’un récepteur soluble de cellules T (TCR) fusionné à un fragment variable à chaîne unique (scFv) d’un anticorps anti-groupe de différenciation 3 (anti-CD3). Le domaine TCR du tébentafusp cible un fragment peptidique de glycoprotéine 100 (gp100), un antigène spécifique à la lignée des mélanocytes exprimé dans les mélanocytes normaux et surexprimé sur les tumeurs mélanocytaires, lorsqu’il est présenté par l’antigène des leucocytes humains (HLA)-A*02:01 sur la surface cellulaire. Lorsque le domaine TCR se lie au peptide gp100 présenté par le HLA-A*02:01 sur la surface des cellules mélanome et que l’anti-CD3 scFv se lie au CD3 sur la surface des cellules T locales, une synapse immunitaire se forme, entraînant la redirection, la prolifération et l’activation des cellules T polyclonales, quelle que soit la spécificité de leur TCR native. Ces cellules T polyclonales activées produisent des cytokines inflammatoires et des protéines cytolytiques, qui tuent directement les cellules tumorales cibles et augmentent la réponse immunitaire locale dirigée vers la tumeur.
Le délai de la relation exposition-réponse et de temps de réponse pharmacodynamique pour l’innocuité et l’efficacité du tébentafusp n’ont pas été entièrement caractérisés.
Après une administration à dose unique, la pharmacocinétique du tébentafusp apparaît linéaire et proportionnelle à la dose sur une plage de dose de 20 μg à 68 μg. La clairance géométrique moyenne du tébentafusp est de 16,4 L/jour (coefficient de variation [CV] : 24,5 %) et la demi-vie terminale médiane est de 7,5 heures (plage : de 6,8 à 7,5 heures).
La voie métabolique du tébentafusp n’a pas été caractérisée. En tant que protéine, on s’attend à ce que le tébentafusp soit catabolisé en petits peptides et acides aminés.
Aucune différence cliniquement significative dans la pharmacocinétique du tébentafusp n’a été identifiée en fonction du poids (43 à 163 kg), du sexe (48 % femelle), de l’âge (23 à 91 ans), d’une déficience rénale légère ou modérée basée sur une clairance de la créatinine estimée par la formule Cockcroft-Gault (30 à 89 ml/min), ou d’une déficience hépatique légère. Le tébentafusp n’a pas été étudié chez les patients atteints d’insuffisance rénale grave ou chez les patients atteints d’insuffisance hépatique modérée ou grave.
Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit de Kimmtrak approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
Efficacité clinique
L’efficacité de Kimmtrak chez des patients adultes dont l’antigène leucocytaire humain (HLA)-A*02:01 est positif et étant atteints de mélanome uvéal métastatique a été évaluée dans le cadre de l’étude multicentrique randomisée et ouverte, IMCgp100-202. Les patients ont été exclus s’ils avaient reçu une thérapie systémique antérieure pour le mélanome uvéal métastatique ou avancé ou une thérapie hépatique localisée. La résection chirurgicale préalable de la maladie oligométastatique a été autorisée. Les patients qui souffraient d’une maladie cardiaque ou d’une insuffisance cardiaque cliniquement importante et ceux qui présentaient des métastases cérébrales symptomatiques ou non traitées ont été exclus.
378 patients ont été répartis au hasard dans un ratio de 2:1 pour recevoir Kimmtrak (252 patients) ou le choix de traitement de l’investigateur avec un seul agent pembrolizumab, ipilimumab ou dacarbazine (126 patients). La randomisation a été stratifiée par le taux de lactate déshydrogénase (LDH) au début de l’étude (niveau de LDH supérieur à la limite supérieure de la plage normale [LSN] ou niveau de LDH inférieur ou égal à la LSN). Kimmtrak a été administré par perfusion intraveineuse à une dose de 20 μg le 1er jour, 30 μg le 8e jour, 68 μg le 15e jour, et 68 μg chaque semaine, par la suite. La durée médiane de l’exposition au traitement était de 23 semaines dans le groupe Kimmtrak et de 9 semaines dans groupe de choix de l’investigateur. Tous les patients ont été suivis pendant une période médiane de 14,1 mois. Dans l’ensemble des deux groupes de traitement, les patients ont cessé d’être traités à cause de la progression de la maladie, à moins que le patient n’en tirât d’autres avantages, ou pour une toxicité inacceptable.
Le principal paramètre d’efficacité de l’étude était la survie globale. La survie sans progression par critères d’évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST) 1.1 était l’un des paramètres secondaires.
La population étudiée était considérée comme représentative de la population de patients canadiens. L’âge médian était de 64 ans (de 23 à 92 ans). Cinquante pour cent des patients étaient des femmes et 87 % étaient des Caucasiens. Le résultat de référence du groupe Eastern Cooperative Oncology Group était de 0 sur 73 %, de 1 sur 21 % ou de 2 sur 0,3 % des patients. Trente-six pour cent des patients avaient des niveaux élevés de LDH et 94 % avaient des métastases hépatiques.
L’étude a démontré une amélioration statistiquement significative de la survie globale chez les patients traités avec Kimmtrak par rapport à ceux traités avec le choix du traitement par l’investigateur (rapport de risque de 0,51; intervalle de confiance à 95 % [IC] : 0,37, 0,71; p < 0,0001). Ces résultats indiquent que le risque relatif de décès a été réduit de 49 % (allant de 29 % à 63 %) dans le groupe Kimmtrak comparativement au groupe de choix de l’investigateur. Les estimations (temps médian en mois) pour la survie globale étaient de 21,7 mois (IC à 95 % : 18,6, 28,6) pour le groupe Kimmtrak et 16 mois (IC à 95 % : 9,7, 18,4) pour le groupe de choix de l’investigateur. Les résultats du paramètre d’efficacité primaire de la survie globale sont considérés comme cliniquement significatifs. Le ratio de risque (RR) pour le paramètre secondaire de survie sans progression était de 0,73 (IC à 95 %) : 0,58, 0,94; p = 0,00139). Les résultats de la survie sans progression ont sous-estimé l’ampleur de l’avantage global de survie observé dans le groupe Kimmtrak, mais ils sont considérés comme appuyant les résultats pour le paramètre d’efficacité primaire.
Indication
La Présentation de drogue nouvelle relative à Kimmtrak a été initialement déposée par le promoteur pour l’indication suivante :
- Kimmtrak est une protéine de fusion des récepteurs de cellules T bispécifiques ciblant le gp100 indiquée pour le traitement des patients adultes, dont l’antigène leucocytaire humain (HLA)-A*02:01 est positif, et atteints de mélanome uvéal non opérable ou métastatique.
À la suite d’une révision mineure, Santé Canada a l’indication suivante :
- Kimmtrak (tébentafusp) est indiqué pour le traitement des patients adultes, dont l’antigène leucocytaire humain (HLA)-A*02:01 est positif, et atteints de mélanome uvéal non opérable ou métastatique.
Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Kimmtrak approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
Innocuité clinique
La sécurité de Kimmtrak a été évaluée dans l’étude IMCgp100-202 (décrite dans la section Efficacité clinique). La durée médiane de l’exposition était de 23 semaines chez les patients traités avec Kimmtrak et de 9 semaines chez les patients qui ont reçu le choix du traitement par l’investigateur (pembrolizumab, ipilimumab ou dacarbazine).
Parmi les patients traités par Kimmtrak, les réactions indésirables les plus fréquemment signalées (chez au moins 30 % des patients) étaient un syndrome de libération de cytokine, une éruption cutanée, une pyrexie, du prurit, de la fatigue, des nausées, des frissons, une douleur abdominale, un œdème, de l’hypotension, une peau sèche, des maux de tête et des vomissements.
Des réactions indésirables graves se sont produites chez 28 % des patients ayant reçu Kimmtrak. Les réactions indésirables graves observées chez au moins 2 % des patients étaient un syndrome de libération de cytokine (10 %), une éruption cutanée (4,5 %), une pyrexie (2,4 %) et de l’hypotension (2 %). Un patient (0,4 %) a subi une réaction indésirable fatale (embolie pulmonaire).
Peu de patients ont quitté l’étude en raison d’événements indésirables liés aux médicaments (2,4 % des patients dans le groupe Kimmtrak et 2 % des patients dans le groupe de choix de l’investigateur). Aucun décès lié à la drogue n’est survenu.
Les anomalies de laboratoire les plus courantes (qui se produisent chez au moins 50 % des patients) ont été une diminution du nombre de lymphocytes, une augmentation de la créatinine, une augmentation du glucose, une augmentation de l’aspartate aminotransférase, une augmentation de l’alanine aminotransférase, une diminution de l’hémoglobine et une diminution du phosphate.
La principale préoccupation en matière d’innocuité associée à Kimmtrak est le risque de syndrome de libération de cytokine, qui peut être grave ou mortelle. Des cas de syndrome de libération de cytokine de grade 2 ou plus ont été signalés chez 77 % des patients qui ont reçu Kimmtrak dans l’étude IMCgp100-202. Par conséquent, une section Mises en garde et précautions importantes de la monographie de produit Kimmtrak souligne le risque de syndrome de libération de cytokine et précise la nécessité de surveiller les patients pendant au moins 16 heures après les trois premières perfusions de Kimmtrak. En outre, la section Mises en garde et précautions et la section d’Ajustement posologique traitent de la gestion du syndrome de libération de cytokine, des réactions cutanées aiguës et des enzymes hépatiques élevées, avec des instructions spécifiques pour la surveillance et les modifications de dose, ainsi que des critères d’arrêt du traitement.
Un traitement avec n’importe quelle protéine thérapeutique est accompagné du risque d’immunogénicité (le développement d’anticorps anti-médicaments [AAM], qui peuvent avoir le potentiel de neutraliser l’activité biologique du médicament). Des anticorps anti-tébentafusp émergeants ont été détectés chez 29 % des patients recevant Kimmtrak à toutes les doses de l’étude IMCgp100-202. Le temps médian de début de la formation d’AAM était de 6 à 9 semaines après la première dose de Kimmtrak. La capacité de ces AAM de liaison à neutraliser le tébentafusp est inconnue. Chez les patients atteints dont les AAM sont positifs, le titrage médian des AAM sur les 67 cycles de traitement était de 8,192. Chez les patients dont les titrages d’AAM sont supérieurs à 8 192, l’exposition au tébentafusp (mesurée par l’aire sous la courbe concentration-temps du jour zéro au jour 7 [ASC0-7 jours]) a diminué de 97 %, la clairance du tébentafusp a augmenté et la demi-vie terminale a diminué à 10-14 minutes. Des analyses exploratoires avec des données limitées suggèrent que la formation d’anticorps anti-tébentafusp ne semble pas avoir d’effet cliniquement significatif ni sur la fréquence ou la gravité des réactions indésirables liées à l’hypersensibilité, ni sur l’efficacité du médicament.
Le profil d’innocuité de Kimmtrak est jugé acceptable pour la population de patients visés.
Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Kimmtrak approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
7.2 Motifs non cliniques de la décision
Le tébentafusp, l’ingrédient médicinal de Kimmtrak, est une protéine de fusion bispécifique qui se compose d’un récepteur soluble à cellules T (TCR) à affinité accrue, fusionné à un groupe de fragments variables à chaîne unique anti-différenciation 3 (anti-CD3).
Le domaine TCR lie un peptide glycoprotéine 100 (gp100) (fragment peptidique dérivé de l’antigène gp100 associé au mélanome, position 280-288, YLEPGPVTA)-antigène leucocytaire humain (HLA)-A*02:01 complexe. La glycoprotéine 100 est une glycoprotéine transmembranaire de type 1 qui est enrichie en mélanosomes (les organelles productrices de mélanine dans les mélanocytes).
Il a été démontré in vitro que le tébentafusp se lie aux cellules de mélanome uvéal positives HLA-A*02:01 et active les cellules T polyclonales pour libérer des cytokines inflammatoires et des protéines cytolytiques, ce qui a entraîné la lyse directe des cellules tumorales du mélanome uvéal.
Le tébentafusp est une protéine spécifique à l’homme et il n’existe aucune espèce animale pertinente dans laquelle la toxicologie non clinique du tébentafusp pourrait être évaluée. Aucune étude de cancérogénicité à long terme, de génotoxicité ou de toxicité pour la reproduction et le développement n’a été menée avec le tébentafusp.
À la lumière de l’utilisation prévue de Kimmtrak, la présentation n’indique aucun problème pharmacologique ou toxicologique qui empêcherait l’autorisation du produit.
Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Kimmtrak approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
7.3 Motifs d'ordre qualitatif
Caractérisation de la substance médicamenteuse
L’ingrédient médicinal de Kimmtrak, le tébentafusp, est activateur de cellules T de peptide glycoprotéine bispécifique 100 (gp100)-HLA-A*02:01-dirigé (groupement de différenciation 3) CD3. Il est composé d’un récepteur soluble à cellules T (TCR) à affinité accrue, fusionné à un fragment variable à chaîne unique (scFv) d’un anticorps anti-CD3.
Le tébentafusp se compose d’une sous-unité de chaîne alpha et d’une sous-unité de chaîne bêta, qui sont reliées par une liaison disulfure interchaîne. La sous-unité bêta du TCR est fusionnée à scFv via un raccourci (dans ce cas, le composant bêta-scFv est appelé la chaîne bêta du tébentafusp). Le tébentafusp a une masse moléculaire prédite de 76 145 Da.
Des études de caractérisation détaillées ont été effectuées pour fournir l’assurance que le tébentafusp présente systématiquement la structure caractéristique et l’activité biologique souhaitées. Les impuretés liées au produit et au procédé ont également été caractérisées et se sont révélées conformes aux limites établies.
Procédé de fabrication de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux et contrôles du processus
Le tébentafusp est une protéine hétérodimère fabriquée par le repliage de polypeptides d’une chaîne alpha et bêta, qui sont produits dans des lignées d’Escherichia coli génétiquement modifiées distinctes en tant que corps d’inclusion intracellulaire et insoluble. À la suite des étapes qui conduisent à la libération de chaînes alpha et de polypeptides bêta libres et au repliage des chaînes dans la structure protéique correcte, la protéine correctement pliée est purifiée, formulée et stockée à -60 °C ou en dessous. Il n’y a pas de retraitement de la substance médicamenteuse.
Dans sa composition de formulation, le produit pharmaceutique est essentiellement le même que la substance médicamenteuse tébentafusp. Par conséquent, le processus de fabrication des produits pharmaceutiques consiste en la mise en commun et l’homogénéisation, la filtration stérile et le remplissage en flacons de verre.
La stratégie de contrôle du procédé de fabrication comprend le contrôle des matériaux, le contrôle en cours de fabrication des attributs de qualité du produit, le contrôle des paramètres du procédé, les spécifications de libération et de stabilité, et le contrôle des installations et de l’équipement. Des paramètres de processus appropriés ont été mis en œuvre et des paramètres de processus critiques ont été identifiés. Cette stratégie de contrôle à plusieurs niveaux, qui s’inscrit dans le système global de contrôle de la performance des procédés et de la qualité des produits, assure une fabrication uniforme de produits acceptables et atténue le risque de défaillances dans la performance des procédés.
Les données de validation des procédés fournies à partir de lots consécutifs de substances médicamenteuses et de produits pharmaceutiques fabriqués à l’échelle commerciale ont révélé des caractéristiques de rendement du procédé et des profils de qualité du produit uniformes pour tous les lots de validation des procédés. Toutes les limites prédéfinies et tous les critères d’acceptation des paramètres et des contrôles du procédé ont été respectés, et tous les résultats des essais de libération et de stabilité étaient conformes aux spécifications. Les données appuient la conclusion que le processus de fabrication est bien contrôlé et capable de produire de façon constante une substance médicamenteuse et un produit pharmaceutique de qualité acceptable.
Contrôle de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux
Les spécifications relatives à la libération et à la stabilité de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux comprennent des essais d’identité, de quantité, d’activité biologique, de pureté, d’impuretés et d’innocuité, ainsi que des exigences réglementaires. Tous les critères d’acceptation de la libération et de la stabilité ont été respectés pour les lots de substances médicamenteuses et de produits pharmaceutiques fabriqués jusqu’à présent, et les données étaient uniformes pour tous les lots. Les méthodes d’analyse internes ont été validées de manière appropriée conformément aux lignes directrices pertinentes de l’International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use (ICH). Les méthodes sont considérées comme adaptées à leur utilisation prévue. De plus, les données sur le processus, la dissémination et la stabilité appuient les spécifications de libération et de stabilité pour les attributs de qualité critique de la substance médicamenteuse et du produit pharmaceutique. Il convient de noter que, en réponse à une demande de Santé Canada, les spécifications de la substance médicamenteuse et du produit pharmaceutique étaient alignées sur celles approuvées par la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis.
Un système de référence à deux niveaux a été élaboré pour le contrôle de la substance médicamenteuse conformément aux lignes directrices de l’ICH. Les normes de référence ont été bien définies et un programme approprié est en place pour qualifier les documents de référence primaires et de référence de travail futurs.
Une évaluation des risques a été effectuée pour la présence d’impuretés de nitrosamines. L’évaluation du risque de nitrosamines a montré que le risque de formation ou d’introduction d’impuretés de nitrosamines dans les procédés de fabrication actuels de la substance médicamenteuse et du produit pharmaceutique est négligeable.
Kimmtrak est une drogue visée à l’annexe D (produits biologiques) et est donc assujettie au Programme d’autorisation de mise en circulation des lots de Santé Canada avant d’être vendue conformément à la Ligne directrice à l’intention des promoteurs : Programme d’Autorisation de Mise en Circulation des Lots de Drogues Visées à l’Annexe D (Produits Biologiques).
Stabilité de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux
Sur la base des données sur la stabilité présentées, la durée de conservation et les conditions d’entreposage proposées pour la substance médicamenteuse et le produit médicamenteux ont été adéquatement étayées et jugées satisfaisantes.
La durée de conservation proposée de 36 mois pour Kimmtrak, lorsqu’il est entreposé entre 2 °C et 8 °C et à l’abri de la lumière, est considérée comme acceptable. Kimmtrak ne doit pas être congelé ni secoué.
Le temps de stockage utilisé pour le sac de perfusion Kimmtrak préparé est jusqu’à 4 heures à température ambiante (15 °C à 30 °C) à partir du moment de la préparation, y compris la durée de la perfusion. S’il n’est pas utilisé immédiatement, le sac de perfusion Kimmtrak doit être entreposé dans un réfrigérateur à 2 °C à 8 °C et utilisé dans les 24 heures suivant la préparation, ce qui comprend le temps de stockage dans le réfrigérateur, le temps d’équilibrage du sac de perfusion à la température ambiante, et la durée de la perfusion.
La compatibilité du produit médicamenteux avec le système récipient-fermeture a été établie au moyen de tests officinaux et d’études de stabilité. Le système récipient-fermeture satisfait à tous les critères d’acceptation des tests de validation. Les composantes proposées pour l’emballage sont considérées comme acceptables.
Installations et équipement
Bien qu’il soit recommandé selon une cote d’évaluation des risques déterminée par Santé Canada, une évaluation sur place de l’installation de fabrication de substances médicamenteuses n’a pas pu être effectuée en raison des restrictions de déplacement liées à la pandémie de coronavirus (COVID-19). Par conséquent, la pertinence de l’installation de fabrication de substances médicamenteuses a été évaluée en examinant la documentation d’inspection avant homologation fournie par la FDA. Cette documentation a été jugée suffisante pour appuyer la recommandation finale d’examen de la qualité.
Sur la base d’un score d’évaluation des risques déterminés par Santé Canada, une évaluation sur place de l’installation de fabrication du produit médicamenteux n’a pas été jugée nécessaire.
Les installations participant à la production sont conformes aux bonnes pratiques de fabrication.
Évaluation de l’innocuité des agents adventifs
Le procédé de fabrication de Kimmtrak fait appel à des mesures de contrôle adéquates afin de prévenir les contaminations et de maintenir un contrôle microbien.
La contamination provenant de charges microbiennes et d’endotoxines est contrôlée par la conception du procédé de fabrication et des essais en cours de fabrication appropriés. De plus, les concentrations de charge microbienne, d’endotoxines, et de stérilité sont évaluées dans le cadre des tests de libération courants.
L’utilisation de systèmes d’expression procaryotique présente des risques négligeables de propagation et de transmission de virus aux patients à partir du produit final; par conséquent, aucune étape d’inactivation ni d’élimination virale n’est incluse dans le processus de fabrication du tébentafusp. Toutefois, la contamination par bactériophage (un type de virus qui infecte spécifiquement les bactéries) présente un risque pour le processus de fabrication et, indirectement, un risque pour les patients, car elle pourrait entraîner des problèmes d’approvisionnement en produits. Au cours de l’examen, il a été noté que, bien que les banques de cellules maîtresses, les banques de cellules de travail, les banques de cellules de fin de production et les cellules à la limite de l’âge cellulaire in vitro utilisées pour la production aient été testées pour détecter la contamination bactériophage et qu’il ait été démontré qu’elles étaient microbiologiquement pures et exemptes de bactériophages, il n’y avait pas de stratégie de contrôle pour surveiller la contamination par bactériophages dans les cultures courantes. Par conséquent, le promoteur doit surveiller les bactériophages libres et lysogéniques dans les trois lots commerciaux suivants de cultures à chaîne alpha et bêta du tébentafusp, et s’engager à soumettre à Santé Canada le rapport final des résultats de la surveillance, ainsi que toute mise à jour de la stratégie de contrôle pour la surveillance des bactériophages.
Aucune matière première d’origine humaine ou animale n’est utilisée dans la fabrication du tébentafusp. Des déclarations pertinentes ont été fournies pour établir que les matériaux de contact ne présentent pas de risque de contamination par l’encéphalopathie spongiforme bovine ou les agents d’encéphalopathie spongiforme transmissible. Les excipients utilisés dans la formulation du produit médicamenteux ne sont pas d’origine animale ni humaine.
Produits pharmaceutiques connexes
| Nom du produit | DIN | Entreprise | Ingrédient(s) actif(s) & concentration |
|---|---|---|---|
| KIMMTRAK | 02527588 | IMMUNOCORE IRELAND LIMITED | Tébentafusp 100 MCG / 0.5 ML |